干燥综合征诊疗规范2023版.docx

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1、干燥综合征诊疗规范2023版干燥综合征(Sjogren syndrome, SS)是累及多种外分泌腺体 为主的慢性炎症性自身免疫 性疾病。1933年瑞典眼科医师Sjogren首先报道。临床上常侵犯涎腺和泪腺，表现为口、眼 干 燥症，呼吸道、肺间质、消化道、胰腺、肾小管、皮肤、阴道等外分泌腺功能亦常受损， 还可出现腺体外的病变。SS分为原发性和继发性，前者指单纯性SS；后者指SS合并其他 自身免疫性疾 病。尽管该病在各个年龄阶段(包括儿童期)均可发病，但干燥 综合征主要发 生于中年女性(女男比例为9： l)o原发性SS的患病率为0. 5%1%,而30%以上的自身免 疫性疾病，特别是 类风湿关节炎

2、、混合性结缔组织病和系统性红斑狼疮容易罹患 继发性 SSo【病因与发病机制】SS发病机制至今未明。近年研究，SS患者主要组织相容性复合体基因频率增高， HLA-B8. OR3和QR42基因阳性率显著高于正常人群，SS患者的亲属患该病的危险性高 于正常人 群。原发性和继发性SS患者的HLA抗原显示出不同频率，国内原发性SS患者 多为mADR3遗传素质，继发性患者与“L4-DR4密切相关。此外，EB病毒、逆转录病毒 和丙型肝炎病毒可 能诱发SS。由于SS多发于女性，故雌激素水平高可能参与了 SS的发 生和病情进展。SS的主要病理损伤是淋巴细胞浸润。唇腺、泪腺、唾液 腺、胰腺、肾间质、肺间质、 消化

3、道黏膜、肝内胆管等均可出现淋 巴细胞浸润，进而导致器官功能受损，其中以唇腺和 泪腺最常 受累。SS病理主要包括特征性淋巴细胞浸润、冷球蛋白血症、高球蛋白血症及 免疫复合物沉积引起的众多并发症。【临床表现】起病多呈隐匿和慢性进行性，可累及全身多个系统。临床表现多样、症状轻重不一。 长期疲劳乏力是SS患者的主诉 之-0(-)外分泌腺病变1 .浅表外分泌腺1 1) 口腔：口干燥症轻者仅为唾液黏稠感，易被忽视。较重时唾液减少、自觉口干频 频饮水。所谓“饼干”试验阳性，即指当吃一片咸饼干时，若不同时喝水便觉咀嚼和咽下 困难。舌红、唇裂，口角干燥皴裂，口腔疼痛并影响味觉和嗅觉。由于缺 乏唾液的冲洗, 牙齿

4、逐渐变黑，继而呈粉末状或小片破碎脱落，最终只留残根，称为“猖獗蜩”。常并发 口腔念珠菌感染。约半 数患者反复发生双侧腮腺肿痛，应警惕淋巴瘤可能。 眼：常诉眼干涩、痒痛、灼热或砂粒摩擦感，尤以傍晚 时重，甚至伤心无泪。因 泪液减少而引致畏光、眼红、结膜充血、角膜混浊、糜烂或溃疡、视物模糊等，称干燥性 角结膜炎。 其他：皮肤汗腺萎缩，表皮干燥无华，疹痒，甚至萎缩；鼻黏膜腺体受累引起鼻 腔干燥和嗅觉下降；咽鼓管干燥和脱屑 可导致浆液性中耳炎；声带腺体分泌减少可出现声 音嘶哑；SS主要见于4060岁绝经期前后的女性，外阴和阴道干燥，萎缩，有时伴烧灼感， 可有外阴溃疡，易继发阴道念珠菌病。2 .内脏外分

5、泌腺(1)呼吸系统：可能并发支气管炎、气管炎。肺部X线异 常见于20%-30%患者，CT片 示肺间质纤维化或肺部浸润阴影，典型肺部病变为间质性肺疾病。肺功能可有弥散功能障 碍、限制性或阻塞性通气功能障碍。另有小部分患者出现肺动 脉高压。(2)肾脏：见于30%-50%的SS患者，主要累及远端肾小管。病理改变多为慢性间质性 肾炎。表现为I型肾小管酸中毒而引起的低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石 及肾性软骨病。亦可表现为多饮、多尿、肾性尿崩症。 消化系统：消化道黏膜层外分泌腺体病变而出现胃酸 减少、萎缩性胃炎、消化不 良和吞咽困难等非特异症状。有食 管功能障碍和胃食管反流等。肝大(25%28

6、%),约半数 原发 性胆汁性肝硬化患者有干燥症状，晚期尤为多见，其中10%的患者合并有典型SSo 15%的SS患者可伴有胰腺外分泌功能低 下，20%的患者有小肠吸收功能低下。3 .淋巴瘤是本病的特点之一。因多为外分泌腺器官的 淋巴细胞病，所以归入外分泌病 变表现。5%-10%的SS患者 有淋巴结肿大，其中至少50%在病程中内脏大量淋巴细胞浸 润。 SS患者在出现淋巴瘤前可有巨球蛋白血症和单克隆高丙 种球蛋白血症，当出现腮腺、脾脏、 淋巴结的持续肿大，并有咳嗽、呼吸困难、单侧的肺部肿块及持续性的雷诺现象时，须警 惕淋巴瘤。(二)外分泌腺体外病变1 .皮肤血管炎与混合性冷球蛋白血症相关。紫瘢样皮疹

7、最为常见，可见于至少1/3患 者。紫瘢大小不等，一般直径在14mm，散在性分布或融合成片，消退后有色素沉着。紫 瘢主要分布于下肢，重者可见于臀部、腹部及上肢。少数患者有结节红斑、反复发作的尊 麻疹和皮肤溃疡。2 .关节肌肉病变70%的SS患者有关节痛，但有关节炎者仅占10%,破坏性关节炎更 少见。SS患者可出现肌无力，伴 肌炎者少于10%。原发性SS患者可以出现纤维肌痛。多 关节痛和短暂的关节炎并不排除患有SS的可能。3 .神经系统病变见于10%的SS患者，周围神经病变主要累及感觉神经纤维，表现 为对称性周围神经病和多发性单神 经炎，常有下肢麻痹、疼痛。对称性周围神经病变常与 高球蛋白血症相关

8、。中枢神经的各个水平都可出现病变，并且可同时累及多个部位，因此 临床表现多样，如单发或多发脑神经炎、偏 瘫、偏盲、癫痫、精神意识障碍、多发性硬化 样病变、严重的认知 障碍和老年痴呆样病变等。4 .自身免疫性甲状腺炎甲状腺功能减退见于10%15%的SS患者。偶见甲状腺炎。约 20%患者的抗甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体抗原水平增高，说明亚临床的甲状腺功能受损 较为普遍。5 .血细胞减少症白细胞或血小板减少常在体格检查中发现，临床症状轻微，约1/4的 SS患者有轻度的正细胞正色素 性贫血。30%患者的白细胞低于正常值，25%患者的嗜酸性 粒 细胞或淋巴细胞增多，14%患者的血小板低于70x 10VL。

9、【实验室检查】纳入标准:这些标准适用于任何具有至少一种眼或口腔干燥症状的患者（定义为对以下问题至少有一个回答肯定： 您是否有日常、持续、麻烦的干眼症，症状3个月以上？眼睛是否经常出现沙子或砾石的感觉？您每天使用泪 液替代品超过3次吗？您是否每天有口干的感觉并超过3个月？您是否经常喝汤水以帮助吞咽干粮？）；或 ESSDAI调查问卷疑似SS的患者（至少一个阳性项目）o排除标准：由于临床特征重叠或对标准测试的干扰，对以下任何一种疾病确诊之前，应予以排除SS诊断及参与 SS研究或治疗性试验，即头颈面部放疗史、活动性丙型肝炎（PCR阳性）、艾滋病、结节病、淀粉样变、移植物抗宿 主病、IgG4相关性疾病。

10、本标准的原发性SS敏感度为96%,特异度为95%,疑难病 例和非病例亚组的敏感度为83%,特异度为1（）（）%。鉴别诊断：本病易被误诊或漏诊，临床常需与其他自身免疫性疾病鉴别，例如，原发性胆汁性肝硬化大部分也有 SS的口干、角结膜干燥症及血清学特征，但抗体滴度均较低，临床症状主要是皮肤瘙痒、黄疸、肝脾大及其他肝病表 现。抗线粒体抗体阳性，下唇腺活检不具有典型的灶性淋巴细胞浸润，肝脏组织学有特异性可兹鉴别。【治疗】目前尚无根治方法，主要目标是缓解症状，控制和延缓因免疫反应引起的组织器官损害和防治继发感染。（一）局部治疗1- 口干燥症减轻口干较为困难，人工涎液的效果不理 想。目前较为实用的是补充水

11、分，使用含氟的漱口液，保持 口腔清洁，减少齿和口腔继发感染的可能。2- 干燥性角结膜炎（I）人工泪液：人工泪液可以治疗眼干燥症，一种是0.9%的生理盐水和其他电解质，代替泪液中的水分；另一种是具有固水作用的竣甲基纤维素或葡聚糖以增加人工泪液的黏性，可在眼球表层形成一层薄膜，延长人工泪液的保 湿时间，从而减少人工泪液的使用次数，含有透明质酸钠的人工泪液可以改善眼干燥症，加速眼球表面的损伤修复。 如果角膜出现溃疡，推（-）自身抗体即使在无关节症状者，类风湿因子阳性 率也可达75%以上，多见于继 发性SS伴高丙种球蛋白血症者。ANA阳性占50%-80%,常见核型为均质型和斑点型，偶 见核 仁型；抗S

12、SA和SSB抗体分别见于约80%和50%患者。由于抗SSA抗体可出现于其 他疾病，抗SSB抗体对诊断更具意义。当二者均为阳性时，应首先考虑SS的可能。免疫 球蛋白以IgG最明显，亦可有IgA和IgM增高。大部分患者血沉显著增快。抗胃壁细胞抗 体30%阳性；抗人球蛋白试验（Coombs试验）10%阳性。多数患者血清循环免疫复合物增 高，当发生淋巴瘤 时，高球蛋白血症可转为正常或减低，多克隆性可转为单克 隆性。（一）泪腺功能检测1 . Schirmer试验 以5mmx35mm滤纸在5mm处折弯成直角，高温消毒后放入结膜囊内 观察泪液湿润滤纸的长度，W 5mm/5min为阳性。2 .泪膜破碎时间（B

13、UT试验）V10秒为不正常。3 .角膜染色指数用2%荧光素或1%孟加拉红做角膜活体染色，可使无泪膜形成的角 膜区着色,在裂隙灯下检查染色 斑点的强度及形态，若24为阳性（vanBijsterveld计分法）。（三）涎腺功能检测1 .唾液流率测定用中空导管相连的小吸盘以负压吸附于单侧腮腺导管开口处，收集唾 液分泌量，正常人0. 5ml/mino若 W1.5ml/15min为阳性。2 .腮腺造影观察碘油的分布和停留时间，明确腮腺及 其导管的形态。3,涎腺核素扫描观察”Tc化合物的摄取、浓缩和排泄能力。（四） 唇腺活检 唇腺组织中聚集的淋巴细胞50个以上 为1个病灶，计数4mm2组 织中的病灶数，若

14、Ml个病灶数为阳性；是诊断本病的一种敏感而又特异的方法。【诊断与鉴别诊断】现多采用2016年ACR/EULAR原发性SS国际分类标准（表22-11-0-1）。本分类标准 适用于所有符合纳入标准人群，以下各项权重求和得分M4分，无其他排除标准的条件。表2211 -0-1 ACR/EULAR原发性干燥综合征国际分类标准项目计分唇腺局灶性淋巴细胞性涎腺炎和病灶评分3抗SSA （Ro）抗体+3至少每只眼睛染色评分M 5 （或van Bijsterfeld 1至少每只眼睛SchirmerW5mm/5min 1未刺激的全唾液流速WO.lml/minl荐使用眼罩和硼酸膏。某些特定药物可能会减少泪 液和唾液

15、的分泌，例如利尿剂、降压药、抗胆碱药和抗抑郁药等，应尽量 避免使用。 增加空气湿度:使用加湿器增加空气湿度有助于保持 眼睛湿润，最好使用蒸僧水。 另有特制的含水眼罩可以减轻眼睛水分的蒸发。另外，SS患者应该避免使用抗胆碱能和抗 组胺类药物。(一)全身治疗1 .非系统受累治疗非系统受累包括关节痛、关节炎、皮 疹、疲劳乏力、肌肉疼痛及淋 巴结病等，如此时患者血沉增快、免疫球蛋白升高，则上述症状多由炎症造成。关节肌肉 疼痛可以使用非笛体抗炎药，滑膜炎时加用瓮氯唾，难治性关节炎可以考虑使用甲氨蝶吟、 来氟米特。部分患者可能出现腮腺感 染，常表现为单侧腮腺肿大，伴有局部的红、肿、热、 痛。若腮腺质地变硬

16、，需警惕腮腺肿瘤的可能。2 .系统受累治疗SS病理基础是以淋巴细胞浸润为主的炎性病变，局部干燥症亦不例外。 因此控制炎症反应是治疗的核心。 糖皮质激素：对合并有神经系统损害、肾小球肾炎、肺 间质性病变、肝脏损害、 血细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等 要给予糖皮质激素治疗，其剂量应根据病情轻重决 定。肾小管酸中毒的患者首选替代疗法，但如果是新发病例，或者是肾脏病理显示为肾小 管及其周围以炎性病变为主，也可以考虑糖皮质激素或加免疫抑制剂治疗。(2)矜氯唾:200400mg/d67mg/(kgd) 口服，可以降低SS患者免疫球蛋白水平。在一些研究中也可以改善涎腺 功能。根据目前的临床资料，当患者除口

17、、眼干的症状外， 还出现关节肌肉疼痛、乏力及低热等全身症状时，径氯哇是一个合理的治疗选择。 其他免疫抑制剂：对于病情进展迅速者，糖皮质激素 可合用免疫抑制剂，如环磷 酰胺、硫哩瞟吟、艾拉莫德等。出现 恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。对于出 现神经系统受累或血小板减少的患者应该采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗，同时应用 环磷酰胺。可大剂量静脉输注免疫球蛋白(IVIG)冲击，0.4g/(kgd),连用35天，需要时 可以重复使 用，对于合并原发性胆汁性肝硬化者应使用熊去氧胆酸。(4)生物制剂：自身反应性B细胞的异常激活是SS发病的重要因素之一。抗CD20单 克隆抗体利妥昔单抗(rituxi

18、mab,美罗华)最早被用于B细胞淋巴瘤的治疗，进行B细胞清 除治 疗可以改善SS病情，对SS常规治疗效果不佳的患者，且对于 有严重关节炎、血细 胞减少、周围神经病变及相关淋巴瘤者均有较好的疗效。抗肿瘤坏死因子制剂无效。【预后】本病慢性病程，口、眼干燥症状进展缓慢，预后较好。有内脏损害者经恰当治疗后大 多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、肺动 脉高压、中枢神经病变、肾小管酸中毒、急性胰腺炎和淋巴瘤者则预后较差。推荐阅读1 .中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊断及治疗指南J.中华风湿病学杂志， 2010, 14(11) ： 766-768.2 . SHIBOSKICH, SHIBOSKISC, SERORR, et al. 2016 ACR-EULAR classification criteria for primary Sjogren* s syndrome： a consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts J Arthritis Rheumatol, 2017, 69(1) ： 35-45.