《多基因遗传》课件.ppt

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1、第三章第三章 多基因遗传病多基因遗传病PolygenicInheritance一、多基因性状的遗传一、多基因性状的遗传二、多基因病二、多基因病三、多基因病发病风险的估计三、多基因病发病风险的估计四、四、多基因病的研究趋势多基因病的研究趋势五、五、常见多基因病常见多基因病一、多基因性状的遗传一、多基因性状的遗传质量性状质量性状(qualitativetrait)：单基因遗传的性状或疾：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为地将变异个体分为23群，群，23群个体间差异显著。群个体间差异显著。120cm165c

2、maaAA或或Aa垂体性侏儒和正常人的身高垂体性侏儒和正常人的身高05%4550%100%aaAaAAPKU患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人PAH的活性的活性一、多基因性状的遗传一、多基因性状的遗传数数量量性性状状(quantitativetrait)：多多基基因因遗遗传传的的性性状状或或疾疾病病的的变变异异在在一一个个群群体体中中的的分分布布是是连连续续的的，不不同同个个体体之之间间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。的差异只有数量上的差异，没有质的不同。130140150160170180190200身高身高(cm)8070605040302010数数量量性性状状亲代亲代极高个体

3、极高个体极矮个体极矮个体AABBCCAABBCC子子1代代中等身高中等身高AABBCC子子2代代总汇总汇01234561615201561柱状图表示柱状图表示20151566110123456高高矮矮二项式展开法二项式展开法n n微微效效基基因因（minorgene）：人人类类的的一一些些遗遗传传性性状状或或某某些些遗遗传传病病的的遗遗传传基基础础不不是是一一对对主主基基因因，而而是是几几对对基基因因，每每一一对对基基因因对对遗遗传传性性状状或或遗遗传传病形成的作用是微小的病形成的作用是微小的.n n多基因遗传多基因遗传（polygenicinheritance）：）：性状性状或疾病的遗传方式

4、取决于两个以上微效基因的或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为状也称为复杂性状或复杂疾病复杂性状或复杂疾病（complexdisease）。）。多基因性状遗传的特点多基因性状遗传的特点1两个纯合亲本杂交，两个纯合亲本杂交，F1往往表现为中间类型；往往表现为中间类型；2F1和和F2的平均表现接近，但的平均表现接近，但F2的变异程度大于的变异程度大于F1(解释解释)；3数量性状的表型特征体现在群体而不是个体；数量性状的表型特征体现在群体而不是个体；4表型变化服从于正态分布表型变化服从于正态分布(图图)。5.有

5、时出现超亲遗传现象有时出现超亲遗传现象(解释解释)。AAaaAa，从从基基因因型型上上（遗遗传传学学角角度度，每每个个个个体体平平均均含含有有有有效效基基因因的的数数量量），亲亲本本为为2A，F1为为1A，介介于于两两亲亲本本之之间间；F2平平均下来也为均下来也为Aa（1/4AA+1/2Aa+1/4aa=Aa ）F2的变异程度大于的变异程度大于F1的原因的原因F1群体为群体为不分离世代不分离世代，个体间的变异是由环境引起的；，个体间的变异是由环境引起的；F2群群体体为为分分离离世世代代，个个体体间间的的变变异异包包含含遗遗传传因因素素引引起起的的遗传变异遗传变异和环境因素引起的和环境因素引起的

6、环境变异环境变异。F1和和F2平均表现接近的原因平均表现接近的原因68.28%95.46%99.74%超亲遗传超亲遗传(transgressiveinheritance)n超亲遗传现象：超亲遗传现象：植物杂交时，杂种后代的性状表现可植物杂交时，杂种后代的性状表现可能超出双亲表型的范围。能超出双亲表型的范围。n例如：例如：小麦籽粒颜色遗传小麦籽粒颜色遗传二、多基因病二、多基因病1.易患性与发病阈值易患性与发病阈值2.2.遗传率遗传率3.3.多基因病的特征多基因病的特征1.易患性与发病阈值易患性与发病阈值n易患性易患性(liability)：在多基因遗传病中，：在多基因遗传病中，遗传因素与环境因素

7、共同作用，决定了一个遗传因素与环境因素共同作用，决定了一个个体患病的可能性大小。个体患病的可能性大小。n易患性高，患病的可能性大；易患性小，患易患性高，患病的可能性大；易患性小，患病的可能性小。病的可能性小。n在一定环境条件下，在一定环境条件下，易患性代表个体所积累易患性代表个体所积累的致病基因数量的多少。的致病基因数量的多少。n阈值阈值(threshold)：当个体的致病基因积累到：当个体的致病基因积累到一定程度时，在一定的环境条件下将患病，一定程度时，在一定的环境条件下将患病，即即易患性达到一定限度时，个体将患病，这易患性达到一定限度时，个体将患病，这个限度即为个限度即为阈值。阈值。n阈值

8、代表患病所需的致病基因的阈值代表患病所需的致病基因的最低数量。最低数量。群体中易患性变异与阈值群体中易患性变异与阈值68.28%95.46%99.74%易患性变异与群体发病率易患性变异与群体发病率n平均值为平均值为,在在1范围内的面积占正态分布范围内的面积占正态分布曲线范围内面积的曲线范围内面积的68.28%，此范围以外的，此范围以外的面积占面积占31.72%，左右两侧各占，左右两侧各占16%.68.28%n在在2范围内的面积占正态分布曲线范围内范围内的面积占正态分布曲线范围内面积的面积的95.46%,此范围以外的面积占此范围以外的面积占4.54%,左右两侧各占左右两侧各占2.3%.68.28

9、%95.46%n在在3范围内的面积占正态分布曲线范围内面范围内的面积占正态分布曲线范围内面积的积的99.74%,此范围以外的面积占此范围以外的面积占0.26%,左右左右两侧各占两侧各占0.13%.68.28%95.46%99.74%阈值阈值(threshold)低低高高易患性易患性605040302010平均值平均值易易患患性性的的平平均均值值和和阈阈值值距距离离与与患患病病率率关关系系易患性的平均值与阈值距离越近易患性的平均值与阈值距离越近,患病率越高患病率越高n一个个体的易患性是无法测量的一个个体的易患性是无法测量的,一个群体一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作的易患性平均值可以从

10、该群体的发病率作出估计。出估计。n当一种多基因病的群体发病率为当一种多基因病的群体发病率为2.3%时时,阈阈值与平均值的距离为值与平均值的距离为2,冠心病即如此。冠心病即如此。n当群体发病率为当群体发病率为0.13%时时,阈值与平均值的阈值与平均值的距离为距离为3,先天性畸形即如此。先天性畸形即如此。2.遗传率遗传率n遗传率遗传率(h2)：多基因病中，易患性的高低受：多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率。一般用百分率(%)来表示。来

11、表示。遗传率的估算遗传率的估算Holzinger公式公式 例：对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在例：对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对对同卵双生子中，共同患病的有同卵双生子中，共同患病的有10对；在对；在40对异对异卵双生子中，共同患病的有卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单对。依此来计算单卵双生子的同病率为卵双生子的同病率为67，双卵双生子的同病，双卵双生子的同病率为率为5。代入上式：。代入上式：DZDZMZCCCh2-1h2=65%1.1.1.1.从从从从一一一一般般般般群群群群体体体体和和和和患患患患者者者者亲亲亲亲属属属属易易易易患患患患性的对比计算遗传率性的对比计算遗传率性的

12、对比计算遗传率性的对比计算遗传率h2brb b b b：患者亲属对患者的回归系数患者亲属对患者的回归系数患者亲属对患者的回归系数患者亲属对患者的回归系数r r r r：亲缘系数：亲缘系数：亲缘系数：亲缘系数bXgXrag遗传率遗传率(h2)Falconer公式公式Xg:一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数；一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数；Xr:先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数;ag:一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数平均值之间的标准差数2.从从患患者者和和对对

13、照照组组的的一一级级亲亲属属易易患患性性的的对对比比计算遗传率计算遗传率bpc(XcXr)acXcXc:对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数;Xr:先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数;qcqc:对照亲属发病率，对照亲属发病率，pc=1-qc；ac:ac:对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值之间的标准差数对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值之间的标准差数从一般群体和患者

14、亲属易患性的对比从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率计算遗传率bbXg-XrXg-Xra ag gbb3.090-1.8383.090-1.8383.3673.3670.3720.372h h2 2b br rh h2 20.3720.3721/21/20.7440.744按群体患病率查得按群体患病率查得按群体患病率查得按群体患病率查得XgXg和和和和agag，再根据亲属发病率查得，再根据亲属发病率查得，再根据亲属发病率查得，再根据亲属发病率查得XrXr和和和和arar，bb0.9960.996(2.652-1.960(2.652-1.960)2.9622.9620.2330.233h

15、h2 2b br rh h2 20.2330.2331/21/20.4660.466bbPc(Xc-Xr)Pc(Xc-Xr)a ac cn在某些疾病中，遗传率在某些疾病中，遗传率70-80%，表明遗传基表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小。境因素的作用较小。n如哮喘、精神分裂症、早发型糖尿病、先天性如哮喘、精神分裂症、早发型糖尿病、先天性幽门狭窄、先天性巨结肠、唇裂、腭裂等疾病幽门狭窄、先天性巨结肠、唇裂、腭裂等疾病.n这些疾病往往有这些疾病往往有较明显的遗传性和家族聚集性，较明显的遗传性和家族聚集性，受环境因素影响小。受环

16、境因素影响小。n在某些疾病中，遗传率在某些疾病中，遗传率30-40%，表明在，表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小。要作用，遗传基础的作用较小。n如：消化性溃疡、先天性心脏病等，总是如：消化性溃疡、先天性心脏病等，总是受各种环境因素的影响和制约。受各种环境因素的影响和制约。3.多基因病的特征多基因病的特征包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,0001/1,000。发病有发病有发病有发病有家族

17、倾向。家族倾向。家族倾向。家族倾向。近亲婚配，子女发病风险增高，近亲婚配，子女发病风险增高，近亲婚配，子女发病风险增高，近亲婚配，子女发病风险增高，但不如但不如但不如但不如ARAR显著。显著。显著。显著。发病率有种族发病率有种族发病率有种族发病率有种族(或民族或民族或民族或民族)差异差异差异差异。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。随

18、着亲属级别降低，发病风险迅速下降。发病率有种族差异 疾病名称 群体发病率 中国人 美国人n脊柱裂 0.003 0.0025n无脑儿 0.005 0.002n唇/腭裂 0.0017 0.001n先天性畸形足 0.008 0.015 n先天性髋关节脱臼 0.015 0.007 精神分裂症的各级亲属发病率精神分裂症的各级亲属发病率亲属关系亲属关系发病率发病率父母父母33.21%兄弟姐妹兄弟姐妹30.10%伯、叔、姑、舅伯、叔、姑、舅15.54%外祖父母，祖父母外祖父母，祖父母12.66%第一代堂兄弟姐妹第一代堂兄弟姐妹6.24%第二代堂兄弟姐妹第二代堂兄弟姐妹4.20%表叔伯，姑与表姨舅表叔伯，姑与

19、表姨舅3.62%一般群体一般群体0.98%三、多基因病发病风险的估计三、多基因病发病风险的估计1.发病风险与遗传率和群体发病率的关系发病风险与遗传率和群体发病率的关系当多基因病的当多基因病的群体发病率为群体发病率为0.1%1%，遗传率为遗传率为7080时，可用时，可用Edward公式公式估估计发病风险，即计发病风险，即fP，f为患者一级亲属发病率，为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。为群体发病率。n若群体发病率和遗传率不在上述范围内，若群体发病率和遗传率不在上述范围内，需查表计算。需查表计算。一般群体发病率一般群体发病率(%)100908070605040302010040201086421

20、0.80.60.40.20.10.20.40.60.81246810斜线为遗传率斜线为遗传率2.发病风险与亲属级别的关系发病风险与亲属级别的关系随着患者亲属级别的降低，发病风险会迅速降低。随着患者亲属级别的降低，发病风险会迅速降低。即一级亲属发病率即一级亲属发病率二级亲属二级亲属三级亲属，依次类推。三级亲属，依次类推。3.发病风险与患病人数的关系发病风险与患病人数的关系双亲患病数双亲患病数双亲患病数双亲患病数0 01 12 2群群群群体体体体遗传率遗传率遗传率遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率发病

21、率发病率发病率()0 01 12 20 01 12 20 01 12 21001001 17 714141111242434346363656567671.01.080801 16 614148 81818282841414747525250501 14 48 84 49 915151515212126261001000.10.14 411115 5161626266262636364640.10.180800.10.13 310104 41414232360606161626250500.10.11 13 31 13 39 97 711111515一个家庭中患病人数越多一个家庭中患病人数越多

22、,则发病风险越高。则发病风险越高。4.发病风险与病情严重程度的关系发病风险与病情严重程度的关系一般来说，多基因病患者的病情越严重，则其亲属的一般来说，多基因病患者的病情越严重，则其亲属的发病风险越大。发病风险越大。因为病情严重表明患者携带更多的因为病情严重表明患者携带更多的易患性基因，其一级亲属的易患性也更接近阈值。易患性基因，其一级亲属的易患性也更接近阈值。双侧唇裂并发腭裂患者双侧唇裂并发腭裂患者双侧唇裂并发腭裂患者双侧唇裂并发腭裂患者,一级亲属发病风险为一级亲属发病风险为一级亲属发病风险为一级亲属发病风险为5.74%5.74%一侧唇裂并发腭裂的患者一侧唇裂并发腭裂的患者一侧唇裂并发腭裂的患

23、者一侧唇裂并发腭裂的患者,一级亲属发病风险为一级亲属发病风险为一级亲属发病风险为一级亲属发病风险为4.21%4.21%一侧唇裂的患者，一级亲属发病风险为一侧唇裂的患者，一级亲属发病风险为一侧唇裂的患者，一级亲属发病风险为一侧唇裂的患者，一级亲属发病风险为2.46%2.46%5.发病风险与发病率的性别差异发病风险与发病率的性别差异Carter效应效应：在发病率有性别差异的多基因遗：在发病率有性别差异的多基因遗传病中，发病率低的性别传病中，发病率低的性别阈值高阈值高，患者一级，患者一级亲属的亲属的发病风险高发病风险高；相反，发病率高的性别；相反，发病率高的性别阈值低阈值低，患者一级亲属的，患者一级

24、亲属的发病风险低发病风险低。阈值阈值先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄Carter效应效应先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄男性发病率为男性发病率为0.5%，女性的发病率为，女性的发病率为0.1%；女性患者的后代中，男性发病率为女性患者的后代中，男性发病率为20%，女性为，女性为7%；男性患者的后代中，女性发病率为男性患者的后代中，女性发病率为1.4%，男性为，男性为5.5%阈值阈值先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位Carter效应效应先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位男性的发病率低于女男性的发病率低于女性，男性发病阈值高性，男性发病阈值高于女性；于女性；女性患者所生的后代女性患者所生的后代发病率低于男性患者

25、发病率低于男性患者所生后代。所生后代。四四多基因病研究策略多基因病研究策略1易感性主基因易感性主基因u近年来的研究表明，在单基因性状和多基因性状之近年来的研究表明，在单基因性状和多基因性状之间存在着一类性状，它们受控于一种间存在着一类性状，它们受控于一种多基因背景上多基因背景上起作用的易感性主基因起作用的易感性主基因，有时受环境因素的影响。，有时受环境因素的影响。u确认这些易感主基因可从两方面进行探索：一方面确认这些易感主基因可从两方面进行探索：一方面是收集家系资料，用统计学方法进行复合分离分析、是收集家系资料，用统计学方法进行复合分离分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体优势对数

26、计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等关联分析等证实主基因的存在证实主基因的存在；另一方面，必须用；另一方面，必须用候选基因检测法或用遗传标志来定位主基因并用定候选基因检测法或用遗传标志来定位主基因并用定位克隆法来位克隆法来鉴定这些主基因鉴定这些主基因。复杂疾病中易感基因座位的举例复杂疾病中易感基因座位的举例2易感基因的价值易感基因的价值n易感基因的真正价值是有助于对环境因素易感基因的真正价值是有助于对环境因素的研究的研究.典型的环境风险因素的研究是对一典型的环境风险因素的研究是对一群人的回顾性调查，看看发病者与无病者群人的回顾性调查，看看发病者与无病者的环境有何差异。的环境有何差异。

27、n遗传易感性的确认对阐明疾病病理发生过遗传易感性的确认对阐明疾病病理发生过程以及治疗可能也有所助益。程以及治疗可能也有所助益。在大多数情在大多数情况下况下,一旦易感基因被确认了，改变环境因一旦易感基因被确认了，改变环境因素以防止发病要容易的多。素以防止发病要容易的多。n如如神经管缺陷神经管缺陷(包括无脑儿和脊柱裂包括无脑儿和脊柱裂)为多基为多基因遗传病，患者同胞的发病风险为因遗传病，患者同胞的发病风险为4%。如。如果两个同胞同时受累，再发风险为果两个同胞同时受累，再发风险为10%.n在阿拉伯半岛北部沙漠地区游牧生活的阿拉在阿拉伯半岛北部沙漠地区游牧生活的阿拉伯人中伯人中,无脑畸形无脑畸形的发生

28、有家族聚集性。研的发生有家族聚集性。研究表明有一个究表明有一个AR主基因主基因。在此基础上，受。在此基础上，受环境因素环境因素(叶酸缺乏叶酸缺乏,叶酸可促进神经管闭合叶酸可促进神经管闭合)的触发即可发生无脑儿。的触发即可发生无脑儿。n脊柱裂的发生，尤其是隐性脊柱裂的发脊柱裂的发生，尤其是隐性脊柱裂的发生也有家族聚集性。经分析认为有一常生也有家族聚集性。经分析认为有一常染色体显性主基因与之连锁。此主基因染色体显性主基因与之连锁。此主基因的外显率为的外显率为75%，受环境因素的缺乏，受环境因素的缺乏(叶酸缺乏叶酸缺乏)即可发生脊柱裂即可发生脊柱裂.神经管缺陷（神经管缺陷（NTD)在我国北方各省的发

29、生率相当高，在我国北方各省的发生率相当高，可达可达5-10。有研究表明，定位于有研究表明，定位于1q36.3的的四四氢叶酸叶酸还原原酶（NTHFR)基因与神基因与神经管缺陷的易感性有关。管缺陷的易感性有关。NTHFR的的C667T突突变的的纯合子合子对NTD有易感性。有易感性。除叶酸缺乏外，发芽的马铃薯的芽眼中含有较高的除叶酸缺乏外，发芽的马铃薯的芽眼中含有较高的龙葵素，可抑制胚胎神经管的闭合。龙葵素，可抑制胚胎神经管的闭合。因此，有高风险的妇女从妊娠开始即补充叶酸因此，有高风险的妇女从妊娠开始即补充叶酸,并并且不吃发芽的马铃薯，可有效降低这种畸形的发生且不吃发芽的马铃薯，可有效降低这种畸形的

30、发生.n目前国际上对复杂疾病的探索热点主要目前国际上对复杂疾病的探索热点主要集中在一些危险严重的病种集中在一些危险严重的病种,如如高血压、高血压、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化、型糖尿病、哮喘、精型糖尿病、哮喘、精神分裂症、躁狂抑郁症神分裂症、躁狂抑郁症等。等。n我国则主要对如我国则主要对如高血压、高血压、型糖尿病、型糖尿病、哮喘哮喘的易感主基因进行分析和确认。的易感主基因进行分析和确认。3全基因组关联分析全基因组关联分析n全基因组关联研究全基因组关联研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)是人是人类基因组计划完成后，实施的一种对复杂性疾病，包括肿瘤、类基因组计划完

31、成后，实施的一种对复杂性疾病，包括肿瘤、心血管病、糖尿病、肥胖症、精神疾病等的心血管病、糖尿病、肥胖症、精神疾病等的一种成套一种成套DNA和全和全基因组测序和扫描的计划基因组测序和扫描的计划，试图通过测定疾病的基因变异和单，试图通过测定疾病的基因变异和单核苷酸多态性，建立资源共享的相关疾病的基因变异数据库核苷酸多态性，建立资源共享的相关疾病的基因变异数据库-dbGAP，研究，研究确定疾病易感区域和相关基因，寻找疾病的标记确定疾病易感区域和相关基因，寻找疾病的标记物，物，以进行早期诊断和最有效的个体化治疗，开发新药物和新以进行早期诊断和最有效的个体化治疗，开发新药物和新的特异性防治措施。的特异性

32、防治措施。n为此，美国为此，美国NCI还联合组织了世界上十几个国家，组建了国际还联合组织了世界上十几个国家，组建了国际癌基因组研究团队癌基因组研究团队(ICGC)，制定了，制定了“癌基因组计划癌基因组计划”，计划对计划对肺癌、卵巢癌、脑癌等十几种常见肿瘤，肺癌、卵巢癌、脑癌等十几种常见肿瘤，25000个样本实施全基个样本实施全基因组序列和因组序列和SNP分析。希望用十几年时间能寻找到致癌元凶，分析。希望用十几年时间能寻找到致癌元凶，战胜绝症。战胜绝症。关联与连锁关联与连锁关联与连锁是完全不同的两个概念。关联与连锁是完全不同的两个概念。连锁指的是不同基因座位之间的关系；连锁指的是不同基因座位之间

33、的关系；关联则指疾病与不同等位基因之间的关系。关联则指疾病与不同等位基因之间的关系。疾病和遗传标志的关联疾病和遗传标志的关联是在比较特定的标志是在比较特定的标志等位基因频率在一系列患者与无病对照者间等位基因频率在一系列患者与无病对照者间的差异而发现的。的差异而发现的。连锁不平衡连锁不平衡n连锁不平衡：连锁不平衡：是对不同座位上等位基因连锁状态的是对不同座位上等位基因连锁状态的描述，指这些等位基因在同一条染色体上出现的频描述，指这些等位基因在同一条染色体上出现的频率大于随机组合的预期值，称率大于随机组合的预期值，称连锁不平衡连锁不平衡(linkagedisequilibrium)，又称等位基因关

34、联。又称等位基因关联。n由于不同基因座位的某些等位基因经常连锁在一起由于不同基因座位的某些等位基因经常连锁在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单体型，遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单体型，有些基因总是较多地在一起出现，致使某些单体型有些基因总是较多地在一起出现，致使某些单体型在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。n连锁不平衡是关联研究的基础。连锁不平衡是关联研究的基础。肝癌易感区域肝癌易感区域n从从2003年起，军事医学科学院联合南京医科大学、中国医学年起，军事医学科学院联合南京医科大学、中国医学科学院肿瘤研究所、第二军医大学等科学

35、院肿瘤研究所、第二军医大学等10多家单位的多家单位的100余位科余位科研人员，在国内研人员，在国内5个肝癌高发区收集了个肝癌高发区收集了4500多名肝癌病例和对多名肝癌病例和对照个体，运用照个体，运用全基因组关联分析全基因组关联分析方法，在全基因组范围内进方法，在全基因组范围内进行了系统的肝癌易感基因的筛选和实验验证，最终在第行了系统的肝癌易感基因的筛选和实验验证，最终在第1号染号染色体的一个特殊位置找到了导致肝癌的易感区域色体的一个特殊位置找到了导致肝癌的易感区域。这一区域。这一区域由三个基因组成，如果该区域的基因发生了变异，人类患肝由三个基因组成，如果该区域的基因发生了变异，人类患肝癌的风

36、险系数就会大大增加。癌的风险系数就会大大增加。2010年年08月月25日日食管癌易感基因食管癌易感基因n国际著名学术期刊国际著名学术期刊“NatureGenetics”今天在线发表今天在线发表了由我国河南省新乡医学院癌症研究中心主任、特聘教授了由我国河南省新乡医学院癌症研究中心主任、特聘教授王立东博士领衔的一项重大研究成果：利用全基因组关联王立东博士领衔的一项重大研究成果：利用全基因组关联分析（分析（GWAS）方法，在人类第）方法，在人类第10号和号和20号染色体上首次号染色体上首次发现两个食管癌易感基因，发现两个食管癌易感基因，这是目前国际上规模最大的食这是目前国际上规模最大的食管癌管癌GW

37、AS研究。研究。n临床上首次被确诊的食管癌患者中，临床上首次被确诊的食管癌患者中，95%以上均为中晚期，以上均为中晚期，而中晚期患者而中晚期患者5年生存率仅为年生存率仅为10%。n“只需要化验一滴血，就可以准确判定一个人是不是食管只需要化验一滴血，就可以准确判定一个人是不是食管癌高危人群。癌高危人群。”人民网郑州人民网郑州2010年年8月月22日日五五.常见多基因疾病常见多基因疾病n常见病种：常见病种：如先天性心脏病、如先天性心脏病、精神分裂症精神分裂症、家族性智力低下、家族性智力低下、脊柱裂脊柱裂、无脑儿无脑儿、少年、少年型型糖尿病糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度、先天性肥大性幽门狭窄、重

38、度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先先天性腭裂天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、降不全、脑积水脑积水等。等。我国出生缺陷发生的前五位：我国出生缺陷发生的前五位：1.无脑儿无脑儿2.脑积水脑积水3.开放性脊柱裂开放性脊柱裂4.唇腭裂唇腭裂5.脑脊膜膨出脑脊膜膨出无脑儿无脑儿(anencephalus)n是畸形胎儿最常见的一种是畸形胎儿最常见的一种,女婴占多数女婴占多数,由于胎由于胎

39、头缺少头盖骨头缺少头盖骨,脑髓暴露脑髓暴露,脑部发育极为原始脑部发育极为原始,不能存活不能存活,无脑儿面部尚正常，但双眼常突出。无脑儿面部尚正常，但双眼常突出。如伴有羊水过多，常致早产；如不伴有羊水过如伴有羊水过多，常致早产；如不伴有羊水过多，则常发展为过期产。多，则常发展为过期产。n n检测：检测：无脑儿的垂体及肾上腺发育不良，无脑儿的垂体及肾上腺发育不良，故孕妇尿中故孕妇尿中雌三醇常呈低值雌三醇常呈低值；无脑儿脑膜；无脑儿脑膜直接暴露于羊水中，故羊水中直接暴露于羊水中，故羊水中甲胎蛋白常甲胎蛋白常呈高值。呈高值。无脑儿无脑儿脑积水脑积水n我国平均发生率我国平均发生率1/20001/3000

40、n主要特征主要特征：婴儿出生后数周或数月后头颅婴儿出生后数周或数月后头颅快速、进行性增大。快速、进行性增大。正常婴儿在最早六个正常婴儿在最早六个月头围每月增加，本症则为其月头围每月增加，本症则为其2-3倍，头颅倍，头颅呈圆形，额部前突，头穹窿部异常增大，呈圆形，额部前突，头穹窿部异常增大，前囟扩大隆起，颅缝分离，颅骨变薄，甚前囟扩大隆起，颅缝分离，颅骨变薄，甚至透明，叩诊可出现至透明，叩诊可出现“破壶声破壶声”（Maceen）。颞额部静脉扩张，眼球下）。颞额部静脉扩张，眼球下旋，上巩膜时常暴露（日落征）。旋，上巩膜时常暴露（日落征）。n病婴精神萎靡，头部不能抬起，严重者可病婴精神萎靡，头部不能

41、抬起，严重者可伴有大脑功能障碍，表现为癫痫、呕吐、伴有大脑功能障碍，表现为癫痫、呕吐、抽搐、斜视，眼球震颤，语言障碍，肢体抽搐、斜视，眼球震颤，语言障碍，肢体瘫痪，共济失调，行走困难，及智力发育瘫痪，共济失调，行走困难，及智力发育不全等。不全等。脑积水脑积水脊柱裂脊柱裂n脊柱裂为脊椎轴线上的先天畸形，脊柱裂为脊椎轴线上的先天畸形，主要是在胚主要是在胚胎期的神经管闭合时，中胚叶发育障碍所致。胎期的神经管闭合时，中胚叶发育障碍所致。n最常见的形式为棘突及椎板缺如，椎管向背侧最常见的形式为棘突及椎板缺如，椎管向背侧开放，以骶尾部多见，颈段次之，其他部位较开放，以骶尾部多见，颈段次之，其他部位较少。病

42、变可涉及一个或多个椎骨，有的同时发少。病变可涉及一个或多个椎骨，有的同时发生脊柱弯曲和足部畸形。生脊柱弯曲和足部畸形。n脊柱裂常与脊髓和脊神经发育异常或其他畸形脊柱裂常与脊髓和脊神经发育异常或其他畸形伴发，少数伴发颅裂。伴发，少数伴发颅裂。n根据病变的程度不同，大体上可将有椎管内容根据病变的程度不同，大体上可将有椎管内容物膨出者称物膨出者称显性或囊性脊柱裂显性或囊性脊柱裂，反之则称，反之则称隐性隐性脊柱裂。脊柱裂。n囊性脊柱裂囊性脊柱裂多发生于脊柱背面中线部位，少数多发生于脊柱背面中线部位，少数病变偏于一侧。病变偏于一侧。n隐性脊柱裂隐性脊柱裂最常见于腰骶部。病变区域皮肤大多正常，最常见于腰骶

43、部。病变区域皮肤大多正常，少数显示色素沉着、毛细血管扩张、成肤凹陷、局部少数显示色素沉着、毛细血管扩张、成肤凹陷、局部多毛现象多毛现象。n婴幼儿多不出现明显症状，在成长过程中，如果发现婴幼儿多不出现明显症状，在成长过程中，如果发现排尿有异于同龄小儿，或到学龄时依然经常遗尿，则排尿有异于同龄小儿，或到学龄时依然经常遗尿，则应考虑到可能为脊髓受到终丝牵拉紧张所致。应考虑到可能为脊髓受到终丝牵拉紧张所致。n成年人的隐性脊柱裂成年人的隐性脊柱裂，多数无症状，仅在，多数无症状，仅在X线平片检查线平片检查时偶然发现。少数病例有遗尿、腰腿痛病史。由于脊时偶然发现。少数病例有遗尿、腰腿痛病史。由于脊柱裂部位椎

44、管内可能存在着各种病理改变，如瘢痕、柱裂部位椎管内可能存在着各种病理改变，如瘢痕、粘连或合并脂肪瘤等，使脊髓和神经根受压或牵扯，粘连或合并脂肪瘤等，使脊髓和神经根受压或牵扯，伴有神经系统症状，伴有神经系统症状，多表现为不同程度的腰痛、肌萎多表现为不同程度的腰痛、肌萎缩，马蹄足畸形及大小便功能障碍等缩，马蹄足畸形及大小便功能障碍等。囊性脊柱裂囊性脊柱裂脊髓脊膜膨出脊髓脊膜膨出隐性脊柱裂隐性脊柱裂唇腭裂（唇腭裂（cleftlip、cleftpalate)n唇裂为多基因遗传病。唇裂为多基因遗传病。n环境因素也可造成唇裂发生：环境因素也可造成唇裂发生：如孕早期服用巴比妥、安定、水杨酸盐、如孕早期服用巴

45、比妥、安定、水杨酸盐、鸦片剂等可增加发病鸦片剂等可增加发病2-102-10倍；倍；病毒感染、弓形体病、糖尿病亦可引起病毒感染、弓形体病、糖尿病亦可引起唇裂发病增加，甚至孕妇的情绪波动唇裂发病增加，甚至孕妇的情绪波动(惊惊吓吓)也可造成唇裂机会增加。也可造成唇裂机会增加。唇裂唇裂常见多基因病常见多基因病n糖尿病糖尿病n精神分裂症精神分裂症n高血压高血压n糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症。体的危害仅次于癌症。n糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的糖尿病的并发症，并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自糖尿病带来的危害

46、，几乎都来自它的并发症。它的并发症。糖尿病（糖尿病（diabetesmellitus，DM）n据估计，目前我国糖尿病病人已达据估计，目前我国糖尿病病人已达3000万万人，每年增加人，每年增加120万，每天增加万，每天增加3000人。人。n在我国糖尿病患者中，合并在我国糖尿病患者中，合并高血压高血压者多达者多达1200万，万，脑卒中脑卒中者者500万，万，冠心病冠心病者者600万，万，双目失明双目失明者者45万，万，尿毒症尿毒症者者50万。万。一、糖尿病的临床特征一、糖尿病的临床特征n n DMDM的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋的

47、临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。白质、脂肪代谢紊乱的综合征。白质、脂肪代谢紊乱的综合征。白质、脂肪代谢紊乱的综合征。n nDMDM分为分为分为分为1 1型和型和型和型和2 2型型型型DM.DM.n n1 1型型型型DMDM属于自身免疫性疾病。属于自身免疫性疾病。属于自身免疫性疾病。属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛这类患者由于胰岛这类患者由于胰岛这类患者由于胰岛 细胞膜上细胞膜上细胞膜上细胞膜上HLA-HLA-类基因异常表达，使得类基因异常表达，使得类基因异常表达，使得类基因异常表达，使得 细胞成为抗原

48、递呈细胞，在细胞成为抗原递呈细胞，在细胞成为抗原递呈细胞，在细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，身抗体，身抗体，身抗体，导致胰岛细胞炎症，导致胰岛细胞炎症，导致胰岛细胞炎症，导致胰岛细胞炎症，演变而成为演变而成为演变而成为演变而成为DMDM。n n2 2型型型型DMDM的发病多为植物神经类型的发病多为植物神经类型的发病多为植物神经类型的发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增，表现为副交感

49、神经张力增，表现为副交感神经张力增，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2 2型型型型DMDM患者随年龄增长，出现胰岛患者随年龄增长，出现胰岛患者随年龄增长，出现胰岛患者随年龄增长，出现胰岛 细胞数目减少，胰岛素分泌细胞数目减少，胰岛素分泌细胞数目减少，胰岛素分泌细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性

50、，导致糖尿病。老化过程缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少中胰岛素原合成减少中胰岛素原合成减少中胰岛素原合成减少16%16%39%39%。2 2型型型型DMDM的发病率占的发病率占的发病率占的发病率占DMDM的的的的90%90%95%95%。糖尿病的遗传性糖尿病的遗传性n如父或母患如父或母患II型糖尿病，子女发病的危险率约型糖尿病，子女发病的危险率约为为5-10；如父母均患；如父母均患II型糖尿病，则子女的型糖尿病，则子女的发病危险率更高；如一兄弟发生发病危险率更高；如一兄弟发生II型糖尿病，型糖尿病，则其他兄弟的发病危险率为则其他兄弟的发病危险率为10-15