《慢性乙型肝炎防治指南》2015年完整版.ppt

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1、中国慢性乙肝防治指南一、术语一、术语1.慢性HBV感染(chronicHBVinfection)HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。2 慢性乙型肝炎(chronichepatitisB)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。3 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAgpositivechronichepatitisB)血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。一、术语一、术语4 HBeAg4 HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎(HBeAgnegativech

2、ronichepatitisB)(HBeAgnegativechronichepatitisB)血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。5 5 非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者(inactiveHBsAgcarrier)(inactiveHBsAgcarrier)血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。一、术语一、术语6 乙型肝炎康复(resol

3、vedhepatitisB)既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于最低检测限，ALT在正常范围。7 慢性乙型肝炎急性发作(acuteexacerbationorflareofhepatitis)排除其他肝损伤因素后ALT升至正常上限（ULN）10倍以上。8 乙型肝炎再活动(reactivationofhepatitisB)在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高2log10IU/mL，或者基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且100IU/mL，缺乏基线HBVDNA者HBVDNA20000IU/mL。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升

4、高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。一、术语一、术语9 HBeAg9 HBeAg阴转阴转(HBeAgclearance)(HBeAgclearance)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。10 HBeAg10 HBeAg血清学转换血清学转换(HBeAgseroconversion)(HBeAgseroconversion)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、出现抗-HBe。11 HBeAg11 HBeAg逆转逆转(HBeAgreversion)(HBeAgreversion)既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeA

5、g。1 12 2 组织学应答组织学应答(histologicalresponse)(histologicalresponse)肝脏组织学炎症坏死降低2分，无肝纤维化评分的增高；或按Metavir评分，纤维化评分降低1分。一、术语一、术语13.完全应答(Completeresponse)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。14 临床治愈(Clinicalcure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。15 原发性无应答(Primarynonresponse)核苷（酸）类药物（nucleos(t)ideanalogs,NAs）治疗依

6、从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线(治疗前DNA水平）下降幅度1log10IU/mL或24周时HBVDNA较基线下降幅度2log10IU/mL。一、术语一、术语1 16 6 应答不佳或应答不佳或部分病毒学应答部分病毒学应答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)(suboptimalorpartialvirologicalresponse)Nas抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度2 log10IU/mL，但仍然可以检测到。1717病毒学应答病毒学应答(virologicalresponse)(virologi

7、calresponse)治疗过程中，血清HBVDNA低于检测下限。1818病毒学突破病毒学突破(virologicalbreakthrough)(virologicalbreakthrough)Nas治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。一、术语一、术语19 病毒学复发(Viralrelapse)获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBVDNA均2000IU/mL。20 临床复发(Clinicalrelapse)病毒学复发并且ALT2xULN，但应

8、排除其他因素引起的ALT增高。21 持续病毒学应答(sustainedoff-treatmentvirologicalresponse)停止治疗后血清HBVDNA持续低于检测下限。一、术语一、术语2 22 2 耐药耐药(Drugresistance)(Drugresistance)检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(Genotypicresistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypicresistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(Crossresistance)

9、。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药，称为多药耐药(multidrugresistance)。原体对某种药物耐药后,对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性,称之为交叉耐药。多药耐药则是由一种药物诱发，而同时对其他种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药。二、流行病学和预防二、流行病学和预防（一）流行病学 据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为

10、60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。二、流行病学和预防二、流行病学和预防（一）流行病学（一）（一）流行病学流行病学二、流行病学和预防二、流行病学和预防20062006年全国乙型肝炎血年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，清流行病学调查表明，我国我国159159岁一般人群岁一般人群HBsAgHBsAg携带率为携带率为7.18%7.18%。据此推算，我国现有慢据此推算，我国现有慢性性HBVHBV感染者约感染者约93009300万人，万人，其中慢性乙型肝炎患者其中慢性乙型

11、肝炎患者约约20002000万例。万例。20142014年全国年全国129129岁人群岁人群乙型肝炎血清流行病学乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，调查结果显示，1414岁、岁、514514岁和岁和15291529岁人群岁人群HBsAgHBsAg流行率分别为流行率分别为0.32%0.32%、0.94%0.94%和和4.38%4.38%。二、流行病学和预防二、流行病学和预防（一）流行病学 HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBVDNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入

12、性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用，母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。5 5岁以下人群岁以下人群HBsAgHBsAg阳性率降至阳性率降至1%1%以下以下 LiangXF,etal.Vaccine2009;27:65507 这些数字的变化反映了中国慢性乙型肝炎控制的最新的结果，也是这些数字的变化反映了中国慢性乙型肝炎

13、控制的最新的结果，也是一个伟大的成就，中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区。一个伟大的成就，中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区。二、流行病学和预防二、流行病学和预防二、流行病学和预防二、流行病学和预防（一）流行病学 HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播。（二）预防1、乙型肝炎疫苗预防2、意外暴露后预防 3、对患者和携带者的管理4、切断传播途径二、流行病学和预防二、流

14、行病学和预防（二）预防1、乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内

15、注射。二、流行病学和预防二、流行病学和预防（二）预防1、乙型肝炎疫苗预防 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素。HBVDNA水平较高(106U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期

16、应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBVDNA水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率。二、流行病学和预防二、流行病学和预防（二）预防1、乙型肝炎疫苗预防 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10g重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母乙型肝炎疫苗或20g仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗或20gCHO重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测

17、血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10mIU/mL，可给予加强免疫。二、流行病学和预防二、流行病学和预防乙肝疫苗接种效果及处置乙肝疫苗接种效果及处置l无应答者:无抗体产生(5%)-加强剂量复种l低应答者:100 IU/L(20%)-无须复种（二）预防 2、意外暴露后预防 当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：1)血清学检测：应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-H

18、Bs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3个月和 6个月内复查。2)主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳 性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型 肝炎疫苗，但抗-HBs10IU/L或抗-HBs水平不详，应立即注射 HBIG 200400IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20g)，于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20g)。二、流行病学和预防二、流行病学和预防（二）预防 3、对患者和携带者的管理 对已经确定的HBsAg阳性者，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的

19、家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV携带者的传染性高低主要取决于血液中HBVDNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。二、流行病学和预防二、流行病学和预防二、流行病学和预防二、流行病学和预防推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎

20、疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20g重组CHO乙型肝炎疫苗（A1）；（A1）。二、流行病学和预防二、流行病学和预防推荐意见推荐意见3 3：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见推荐意见4 4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍

21、无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗三、病原学三、病原学 HBV属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力较强，但6510h、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。三、病原学三、病原学 近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)是HBV感染所需的细胞受体。当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成

22、共价闭合环状DNA(cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰)期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。三、病原学三、病原学 HBV至少有9个基因型（AI），我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关，与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg阳性患者对IFN治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义。四、自然史及发病机制四、自然史及发

23、病机制(一)自然史 HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%10%发展为慢性感染。四、自然史及发病机制四、自然史及发病机制并非所有并非所有HBVHBV感染者都经过以上感染者都经过以上4 4个期。青少年和成年时期感染个期。青少年和成年时期感染HBVHBV，多无免，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。疫耐受期，直接进入免疫清除期。四、自然史及发病机制四、自然史及发病机制(一一)自自然然史史HBV-DNA病毒载量高，但肝功能正常，肝脏组织

24、学检查未见明显肝病毒载量高，但肝功能正常，肝脏组织学检查未见明显肝损害，此期可维持数年甚至数十年。损害，此期可维持数年甚至数十年。四、自然史及发病机制四、自然史及发病机制(一一)自自然然史史四、自然史及发病机制四、自然史及发病机制(二)发病机制 慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤。机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不

25、利于病毒清除。特异性免疫在HBV清除中起主要作用。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制。（一）HBV血清学检测（二）HBVDNA、基因型和变异检测（三）生物化学检查五、实验室检查五、实验室检查五、实验室检查五、实验室检查(一)HBV血清学检测 HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。1、HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对 HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者。2、抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢

26、性乙型肝炎急性发作。3、抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是 否被清除，此抗体多为阳性。HBsAgHBsAg定量检测可预测抗病毒治疗的疗效及预定量检测可预测抗病毒治疗的疗效及预后后基线转氨酶高、女性、非母婴转播、病毒载量不高（107108copies/ml）、无肝硬化或无合并丙型肝炎病毒（HCV）感染等患者应用PEG-IFN治疗效果较好。而在PEG-IFN治疗24周，如乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）定量水平下降2lg IU/ml或HBsAg水平20000IU/ml，提示患者可获得较好的应答，应该继续应用干扰素治疗；相反，若治疗24周时没有达到上述标准，则应

27、考虑换用或联合核苷类似物治疗。血清中HBsAg含量与肝组织内cccDNA水平有直接的相关性，是HBV复制的参考指标.基线时低水平HBsAg可较好预测抗病毒治疗慢性乙肝（CHB）的持续病毒学应答.联合HBV DNA(2000IU/mL)和HBsAg（2，预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为(AST/ULN)100/PLT(109/L)。2、FIB-4指数(Fibrosis 4 Score)：基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=（年龄xAST）（血小板xALT的平方根）。不同的肝病FIB-4指数评价的临界值略有不同。对于慢

28、性乙型肝炎或丙型肝炎，FIB-4指数3.25者的肝纤维化程度为34级或以上，与肝穿刺病毒学结果的符合率为82.1%。对于非酒精性脂肪肝，2级以下或34级以上的肝纤维化临界指分别为2.67。但也有研究认为，FIB-4指数对于排除明显肝纤维化更准确，优于对严重肝纤维化的诊断。六、肝纤维化非侵袭性诊断六、肝纤维化非侵袭性诊断需要注意的是，我国的乙肝和丙肝患者常常爱用联苯双酯、双环醇、五脂胶囊等降酶药。这些降酶药有可能导致ALT下降，而AST上升。在这种情况下计算APRI、FIB-4评分是不准确的，需要在未服降酶药的情况下计算评分。六、肝纤维化非侵袭性诊断六、肝纤维化非侵袭性诊断3.瞬时弹性成像（TE

29、）：近年来，科学家发明了一种可以在身体外面探查肝脏硬度的机器，根据其英文名称(FibroScan)的译音，一些网民称其为“飞波测肝”或“飞波试肝”。优势：操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进 展性肝纤维化或早期肝硬化。临床应用：肝硬度测定值（LSM）胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者 1）LSM 17.5kPa诊断肝硬化 2）LSM12.4kPa（ALT2正常值上限时为10.6kPa）可诊断为进展性肝纤维化 3）LSM10.6kPa可排除肝硬化可能 4）LSM9.4kPa可诊断显著肝纤维化 5）LSM7.4kPa可排除进展性肝纤维化 6）LSM7.49.4kPa患者如无法决

30、定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。六、肝纤维化非侵袭性诊断六、肝纤维化非侵袭性诊断转氨酶及胆红素均正常者转氨酶及胆红素均正常者 1）LSM12.0kPa诊断肝硬化 2）LSM9.0kPa诊断进展性肝纤维化 3）LSM9.0kPa排除肝硬化 4）LSM6.0kPa排除进展性肝纤维化 5）LSM6.09.0kPa者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查测定值在测定值在2.57.0 kPa2.57.0 kPa多为正常，没有明显肝纤维化，多为正常，没有明显肝纤维化，7.09.5 kPa7.09.5 kPa提示明显提示明显肝纤维化，肝纤维化，9.512.5 kPa9.512.5 kPa提示严重肝纤维化

31、，提示严重肝纤维化，12.5 kPa12.5 kPa则有肝硬化。则有肝硬化。肝脏硬度测定也有一定局限性，最近也有数篇报道，急性肝炎或急性肝损害可以引起一过性肝脏硬度测定值升高，甚至超过12.7 kPa，好转后恢复正常 影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、CT和磁共振成像（MRI）等检查。（一）腹部超声(US)检查 （二）电子计算机断层成像（CT）（三）磁共振（MRI或MR）七、影像学诊断七、影像学诊断八、八、病理学诊断病理学诊断 肝组织活检的目的：是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其

32、他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是：不同程度的汇管区及其周围炎症，浸润的炎细胞以单个核细胞为主，主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎，旧称碎屑样坏死。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞，肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体，随炎症病变活动而愈加显著。纤维化分4期（详见P35表格）。免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达。如临床需要，可采用核酸原位杂交法或PCR法行肝组织内HBVDNA或cccDNA检测 慢性乙型肝炎肝组织炎

33、症坏死的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的METAVIR评分系统。H&EH&E染色病理切片染色病理切片中度慢性乙型肝炎中度慢性乙型肝炎肝腺泡内炎症较明显，界面炎症向腺泡内发展成P-P桥和P-V-P桥肝小叶P PP PV V中央静脉肝细胞索门管区八、八、病理学诊断病理学诊断八、八、病理学诊断病理学诊断 肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的METAVIR评分系统。METAVIR评分系统-组织学炎症活动度评分八、八、病理学诊断病理学诊断界面炎界面炎小叶内炎症坏死

34、小叶内炎症坏死 炎症活炎症活动度度组织学活学活动度度评分分*（HistologicHistologicactivityactivity，A A）0（无）0（无或轻度）0（无）01（中度）1（轻度）02（重度）2（中度）1（轻度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23*组织学活动度组织学活动度A=A=界面炎界面炎+小叶内炎症坏死小叶内炎症坏死病病变分分值纤维化分期（Fibrosis，F）无纤维化0汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成，但无硬化结节3肝硬化4八、八、病理学诊断病理学诊断METAVIRMETAVIR评分

35、系统评分系统纤维化分期纤维化分期评分评分九九、临床诊断、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性HBV携带者 （二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎 （三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎 （四）非活动性HBsAg携带者 （五）隐匿性慢性乙型肝炎 （六）乙型肝炎肝硬化九九、临床诊断、临床诊断 （一）慢性HBV携带者 多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者，1年内连续随访2次以上均显示血

36、清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微。（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。九九、临床诊断、临床诊断（四）非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分60%。并发症的出现与

37、肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。代偿期肝硬化失代偿期肝硬化肝硬化的肝硬化的Child-PughChild-Pugh分级标准分级标准Child-Pugh分级分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，该标准最早由Child于1964年提出，当时Child将患者5个指标（包括一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）的不同状态分为三个层次，分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害（分数越高，肝脏储备功能越差）。但由

38、于患者的一般状况项常常不易计分，随后Pugh提出用肝性脑病的有无及其程度代替一般状况，即如今临床常用的Child-Pugh改良分级法。肝硬化的肝硬化的Child-PughChild-Pugh分级标准分级标准注意事项 如果是PBC（原发性胆汁性肝硬化）或PSC（原发性硬化性胆管炎）：总胆红素（umol/L）：1768为1分，68170为2分，170为3分；分级：A级：56分 手术危险度小，预后最好，12年存活率100%85%；B级：79分 手术危险度中等，12年存活率80%60%；C级：10分 手术危险度较大，预后最差，12年存活率45%35%。代偿性肝硬化一般属于Child-Pugh A级。影

39、像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。失代偿性肝硬化一般属于Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。肝性脑病的临床分类分级肝性脑病的临床分类分级肝性脑病的肝性脑病的West HavenWest Haven分级分级十、治疗目标十、治疗目标 最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、

40、到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCCHCC及其它并发症的发生，从及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求对于部分适合的患者应尽可能追求CHBCHB的临床治愈，即停止治疗后持的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，续的病毒学应答，HBsAgHBsAg消失，并伴有消失，并伴有ALTALT复常和肝脏组织学的改善。复常和肝脏组织学的改善。如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）。基本的终点基本的终点 HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，AL

41、T复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患 者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。满意的终点满意的终点 HbeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。理想理想的终点的终点十一、抗病毒治疗的适应症十一、抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清

42、学转换，才建议考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：（1）HBVDNA水平：HBeAg阳性患者，HBVDNA20000IU/mL（相当于105拷贝/ml）HBeAg阴性患者，HBVDNA2000IU/mL（相当于104拷贝/ml）（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高2ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应10ULN，血清总胆红素应 2ULN；十一、抗病毒治疗的适应症十一、抗病毒治疗的适应症 对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化

43、2级以上。（2）ALT持续处于1ULN至2ULN之间，特别是年龄大于30岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。（3）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。注意在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要

44、指标。十二、十二、普通普通IFN-IFN-和和PegIFN-PegIFN-治疗治疗 普通干扰素(IFN-)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-)用于治疗慢性乙型肝炎。（一）干扰素治疗的方案及疗效 普通IFN-治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效，PegIFN-相较于普通IFN-能取得更高的HBeAg血清学转换率、HBVDNA抑制及生化学应答率。有研究显示延长PegIFN-疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多副作用和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。（二）PegIFN-与NAs联合或序贯治疗 同步联合PegIFN-与NAs的治疗方案较PegIFN-单药在治疗结束

45、时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率。使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势。十二、十二、普通普通IFN-IFN-和和PegIFN-PegIFN-治疗治疗 （三）IFN-抗病毒疗效的预测因素 治疗前的预测因素：HBeAg阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-治疗 HBeAg血清学转换率更高：1）HBVDNA2x108IU/ml;2）高ALT水平；3）基因型为A或B型；4）基线低HBsAg水平；5）肝组织炎症坏死G2以上；HBeAg阴性

46、慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答 的因素。有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病 毒治疗的患者，可优先考虑PegIFN-治疗。十二、十二、普通普通IFN-IFN-和和PegIFN-PegIFN-治疗治疗 十二、十二、普通普通IFN-IFN-和和PegIFN-PegIFN-治疗治疗 （三）IFN-抗病毒疗效的预测因素 治疗过程中的预测因素：1）HBeAg阳性慢乙肝患者治疗24周HBsAg和HBVDNA的定量水平是治疗 应答的预测因素。接受PegIFN-治疗，24周HBsAg1500IU/ml，继续单药治疗至48周

47、可获得较高的HBeAg 血清学转换率。24周HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建议停止PegIFN-治疗，改 用NAs治疗。2）HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg的下降、HBVDNA水平是 停药后持续病毒学应答的预测因素。12周治疗后HBsAg未下降且HBVDNA较基线下降2Log10IU/ml，应考虑停止PegIFN-治疗，具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”。（四）干扰素的不良反应及其处理 1、流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-，或在注射的同时服用解热镇痛药。2、一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数0.75109/L和（或）血小板50109/

48、L，应降低IFN-剂量；1-2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数0.5109/L和（或）血小板25109/L，则应暂停使用IFN。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。3、精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。4、自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5、其他少见的不良反

49、应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。十二、十二、普通普通IFN-IFN-和和PegIFN-PegIFN-治疗治疗 （五）IFN-治疗的禁忌证 IFN-治疗的绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁 症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性 疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。IFN-治疗的相对禁忌证：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中 性粒细胞计数1.0109/L和（或）血小板计数50109/L。十二、十二、普通普通IFN-IFN-和和PegI

50、FN-PegIFN-治疗治疗 十三、十三、NAsNAs治疗和监测治疗和监测（一）五种NAs药物疗效 抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种：1、恩替卡韦 2、替诺福韦 3、替比夫定 4、拉米夫定 5、阿德福韦酯 十三、十三、NAsNAs治疗和监测治疗和监测化学名化学名疗效和耐药疗效和耐药不良反应不良反应恩替卡韦（恩替卡韦（ETVETV）高病毒学应答，耐药性低严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告替诺福韦酯（替诺福韦酯（TDFTDF）高病毒学应答，耐受性良好长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生替比夫定（替比夫定（LdTLdT）抗病毒效果优于拉米夫定，耐药率低于拉米夫定部分患者肌酸激酶（CK）