药物设计-第二章-新药开发的基本途径与方法课件.pptx

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1、第二章第二章 新药开发的新药开发的基本途径与方法基本途径与方法药物设计药物设计1.掌握先导化合物的发掘途径与结构优化方法。掌握先导化合物的发掘途径与结构优化方法。2.熟悉药物作用靶点的发现、表达和鉴定的基本方法。熟悉药物作用靶点的发现、表达和鉴定的基本方法。3.了解临床候选药物的研究与开发过程，及近年来世界了解临床候选药物的研究与开发过程，及近年来世界上市的化学小分子实体药物。上市的化学小分子实体药物。【学习要求学习要求】第一节第一节 药物作用靶点的发现药物作用靶点的发现人类基因组计划完成之后，以基因组学为基础，基人类基因组计划完成之后，以基因组学为基础，基于靶点的现代药物设计和筛选策略逐渐取

2、代了传统于靶点的现代药物设计和筛选策略逐渐取代了传统的经验模式。的经验模式。人类基因组计划的完成以及后续功能基因组计划和人类基因组计划的完成以及后续功能基因组计划和蛋白质组计划的实施，大大改变了药物研究与开发蛋白质组计划的实施，大大改变了药物研究与开发的思路与策略，形成了药物研发的新模式的思路与策略，形成了药物研发的新模式从基从基因到药物。因到药物。从基因到药物从基因到药物功能基因组学的研究功能基因组学的研究阐明疾病发生机制与药物调节的机制阐明疾病发生机制与药物调节的机制发现并确证药物作用的靶点发现并确证药物作用的靶点设计和筛选药物设计和筛选药物一、人类功能基因组学的研究一、人类功能基因组学的

3、研究功能基因组学功能基因组学（functional genomics）利用结构基因组学研究所提供的信息和结果，发展和利用结构基因组学研究所提供的信息和结果，发展和应用新的实验手段，在基因组或系统生物学水平上全应用新的实验手段，在基因组或系统生物学水平上全面分析基因的功能。面分析基因的功能。从解析生命的全套遗传信息，转移到系统研究这些遗从解析生命的全套遗传信息，转移到系统研究这些遗传信息所代表的实际意义，也就是生物功能上来。传信息所代表的实际意义，也就是生物功能上来。功能基因组学的应用功能基因组学的应用研究目标：针对涉及多基因、多靶点和网络调控的人研究目标：针对涉及多基因、多靶点和网络调控的人类

4、重大疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫性类重大疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫性疾病及代谢性疾病等），确认哪些生物大分子起关键疾病及代谢性疾病等），确认哪些生物大分子起关键作用，有可能被开发成为药物作用的靶点。作用，有可能被开发成为药物作用的靶点。二、与重大疾病相关基因的发现与表达二、与重大疾病相关基因的发现与表达靶点的探测与验证是新药开发的瓶颈阶段。靶点的探测与验证是新药开发的瓶颈阶段。基因组学研究表明，人体中全部药靶蛋白有基因组学研究表明，人体中全部药靶蛋白有1万万2万种，万种，而在过去而在过去100年中所发现的靶点，仅有约年中所发现的靶点，仅有约500种。种。目前已经上市的药物

5、中，已知的作用靶点只有约目前已经上市的药物中，已知的作用靶点只有约120个。个。1.重大疾病相关基因的发现重大疾病相关基因的发现后基因组时代：反向遗传学后基因组时代：反向遗传学 前基因组时代：正向遗传学前基因组时代：正向遗传学 先发现功能蛋白，再研究其基因，再通过基因工程先发现功能蛋白，再研究其基因，再通过基因工程技术表达该蛋白，经过分离、纯化、结晶和结构技术表达该蛋白，经过分离、纯化、结晶和结构测定，获得其三维结构。测定，获得其三维结构。先找到可以作为靶点的功能基因，经过确证后，再先找到可以作为靶点的功能基因，经过确证后，再将其表达于合适的系统，而获得相应的功能蛋白。将其表达于合适的系统，而

6、获得相应的功能蛋白。而后可利用该功能蛋白进行药物设计与筛选。而后可利用该功能蛋白进行药物设计与筛选。发现靶点基因的方法和技术发现靶点基因的方法和技术 基因敲除基因敲除基因沉默基因沉默 蛋白质组学技术蛋白质组学技术 其他功能基因组学技术其他功能基因组学技术 基因敲除技术基因敲除技术发现和验证靶标的常用方法。发现和验证靶标的常用方法。在同源重组技术以及胚胎干细胞技术逐步完善的基础在同源重组技术以及胚胎干细胞技术逐步完善的基础上发展起来的。上发展起来的。揭示药物作用的机制，帮助寻找药物作用的新靶点，揭示药物作用的机制，帮助寻找药物作用的新靶点，为疾病的治疗提供全新的机制。为疾病的治疗提供全新的机制。

7、多数情况下基因敲除表型与药物的治疗作用间存在着多数情况下基因敲除表型与药物的治疗作用间存在着直接的联系。直接的联系。举例举例敲除拓扑异构酶敲除拓扑异构酶的的型，导致受试小鼠寿命缩短型，导致受试小鼠寿命缩短 50%，并且会在各种组织中出现病理状态，这种结果，并且会在各种组织中出现病理状态，这种结果提示了拓扑异构酶在细胞老化中的作用。提示了拓扑异构酶在细胞老化中的作用。因此，拓扑异构酶因此，拓扑异构酶的的型有可能开发为抗肿瘤药物型有可能开发为抗肿瘤药物的靶点。的靶点。基因沉默基因沉默 利用反义化合物或利用反义化合物或RNAi造成基因沉默。造成基因沉默。探测基因功能及其是否在肿瘤细胞的生命过程中起探

8、测基因功能及其是否在肿瘤细胞的生命过程中起关键作用。关键作用。探测基因是否具有较强的特异性。探测基因是否具有较强的特异性。确定其作为靶点的可能性。确定其作为靶点的可能性。p其中其中RNAi因其高效而较为多用。因其高效而较为多用。举例举例针对针对510个基因（包括大多数激酶基因）的个基因（包括大多数激酶基因）的RNAi文库，文库，通过转染通过转染HeLa细胞筛选了对细胞筛选了对TRAIL诱导细胞凋亡有控诱导细胞凋亡有控制作用的基因。制作用的基因。RNAi实验证明，实验证明，TRAIL蛋白能同蛋白能同DR4和和DR5受体结合，受体结合，诱导多种肿瘤细胞的凋亡，而对正常细胞没有影响。诱导多种肿瘤细胞

9、的凋亡，而对正常细胞没有影响。蛋白质组学技术蛋白质组学技术蛋白质组学的比较，即健康与病变细胞、组织或体液蛋白质组学的比较，即健康与病变细胞、组织或体液的蛋白质表达谱的差异和表达量变化。的蛋白质表达谱的差异和表达量变化。已成功用于肿瘤、糖尿病、艾滋病、关节炎等多种基已成功用于肿瘤、糖尿病、艾滋病、关节炎等多种基本相关蛋白的检测，成为疾病监测、诊断、治疗的有本相关蛋白的检测，成为疾病监测、诊断、治疗的有力工具。力工具。蛋白质组学技术发现药物靶点的例子蛋白质组学技术发现药物靶点的例子SDS-PAGE联合高通量联合高通量MALDI-TOF质谱技术对质谱技术对CLL细胞的质膜蛋白质进行了分离与鉴定。细胞

10、的质膜蛋白质进行了分离与鉴定。目的：寻找目的：寻找B细胞特异的膜蛋白以期发现可用于小分细胞特异的膜蛋白以期发现可用于小分子或抗体治疗的药物靶点。子或抗体治疗的药物靶点。发现发现2个潜在的新蛋白药物靶点：个潜在的新蛋白药物靶点：MIG2B和和B细胞新细胞新蛋白蛋白1。其他功能基因组学技术其他功能基因组学技术应用应用GBA（guilt-by-association）检测了）检测了522个个cDNA库中的库中的40000个人类基因，从中发现了几百个未曾被个人类基因，从中发现了几百个未曾被识别的基因与癌症、炎症、类固醇激素合成、胰岛素识别的基因与癌症、炎症、类固醇激素合成、胰岛素合成、神经递质病变等疾

11、病相关，其中合成、神经递质病变等疾病相关，其中8中与前列腺中与前列腺癌相关的基因具有称为诊断基因或原始靶点的潜力。癌相关的基因具有称为诊断基因或原始靶点的潜力。反转录病毒介导的功能基因组学可以用于发现细胞内反转录病毒介导的功能基因组学可以用于发现细胞内治疗靶点。治疗靶点。2.重大疾病相关基因的表达重大疾病相关基因的表达 生物信息学预测生物信息学预测生物信息学软件可预测蛋白质结构，特别是具有显生物信息学软件可预测蛋白质结构，特别是具有显著功能片段的分析，可以大体上确定靶基因在细胞著功能片段的分析，可以大体上确定靶基因在细胞中的定位和可能的功能。中的定位和可能的功能。选择表达体系对研究的蛋白进行表

12、达选择表达体系对研究的蛋白进行表达究竟选择哪种表达体系必须综合考虑靶点基因的表究竟选择哪种表达体系必须综合考虑靶点基因的表达产量、产物稳定性、生物学活性及分离纯化等各达产量、产物稳定性、生物学活性及分离纯化等各种影响因素，建立最佳表达体系。种影响因素，建立最佳表达体系。（1）大肠埃希菌作为表达体系）大肠埃希菌作为表达体系E.coli是分子遗传学研究较深入且在基因工程中采用最是分子遗传学研究较深入且在基因工程中采用最多的原核表达体系。多的原核表达体系。来源于真核细胞的基因在来源于真核细胞的基因在E.coli中的表达方式有三种：中的表达方式有三种：融合蛋白、非融合蛋白、分泌型表达蛋白。融合蛋白、非

13、融合蛋白、分泌型表达蛋白。缺点：缺乏真核蛋白表达后加工修饰的酶系，因而此缺点：缺乏真核蛋白表达后加工修饰的酶系，因而此类靶点蛋白如糖基化蛋白无法选之作为表达体系。类靶点蛋白如糖基化蛋白无法选之作为表达体系。（2）酵母菌作为表达体系）酵母菌作为表达体系酵酵母母表表达达蛋蛋白白的的加加工工、转转运运和和分分泌泌途途径径都都与与高高等等真真核核生物相似。生物相似。酿酿酒酒酵酵母母能能使使表表达达的的外外源源蛋蛋白白在在分分泌泌过过程程中中发发生生糖糖基基化。化。该该糖糖基基化化的的方方式式有有N-糖糖苷苷键键（天天冬冬酰酰胺胺连连接接）和和O-糖糖苷苷键键（丝丝氨氨酸酸或或苏苏氨氨酸酸连连接接）连连

14、接接。与与哺哺乳乳动动物物细细胞中发生的糖基化相同。胞中发生的糖基化相同。（3）哺乳动物细胞作为表达体系）哺乳动物细胞作为表达体系哺乳动物细胞分泌的基因产物是糖基化的，接近或类哺乳动物细胞分泌的基因产物是糖基化的，接近或类似于天然产物。似于天然产物。优点：基因工程产物与原基因表达产物的功能一致。优点：基因工程产物与原基因表达产物的功能一致。缺点：生长缓慢，培养条件苛刻，费用高。缺点：生长缓慢，培养条件苛刻，费用高。3.靶点的验证靶点的验证在靶点的发现工作完成之后，下一个关键步骤就是对在靶点的发现工作完成之后，下一个关键步骤就是对靶点的验证。靶点的验证。在不同系统和不同模型上证明药物与潜在靶点发

15、生特在不同系统和不同模型上证明药物与潜在靶点发生特异性相互作用时会产生治疗效果。异性相互作用时会产生治疗效果。靶点验证不同阶段及相关技术靶点验证不同阶段及相关技术 第二节第二节 先导化合物的发掘先导化合物的发掘与结构优化与结构优化 创新药物研发过程的两个阶段创新药物研发过程的两个阶段先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的结构优化先导化合物的结构优化一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现 先先导导化化合合物物是是指指有有独独特特结结构构且且具具有有一一定定生生物物活活性性的化合物。的化合物。存存在在的的问问题题：活活性性较较低低，选选择择性性不不高高，药药动动学学性性质差。质差。在在先先

16、导导化化合合物物结结构构的的基基础础上上进进行行一一系系列列的的结结构构改改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。造或修饰，得到符合治疗要求的新药。先导化合物发现的途径先导化合物发现的途径天然产物天然产物 基于现有药物基于现有药物基于活性内源性物质基于活性内源性物质组合化学与高通量筛选组合化学与高通量筛选由天然资源得到先导化合物由天然资源得到先导化合物 植物植物 微生物微生物以现有的药物作为先导物以现有的药物作为先导物 1.由药物副作用发现先导化合物由药物副作用发现先导化合物 磺胺类药物磺胺类药物磺酰脲类磺酰脲类 口服降糖药口服降糖药磺酰胺类磺酰胺类利尿药利尿药哌唑嗪哌唑嗪（1受体阻断药）受体阻断

17、药）降血压降血压抗良性前列增生抗良性前列增生2.通过药物代谢研究得到先导物通过药物代谢研究得到先导物抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪丙米嗪地昔帕明地昔帕明阿米替林阿米替林去甲替林去甲替林3.以现有突破性药物作先导以现有突破性药物作先导 抗溃疡药抗溃疡药原型药物原型药物“me-too”药物药物 奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑以活性内源性物质作先导化合物以活性内源性物质作先导化合物组胺组胺西咪替丁西咪替丁利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段组配成不同的组

18、合，构建化合物库。学或生物合成的手段组配成不同的组合，构建化合物库。通过高通量筛选通过高通量筛选(high-throughput screening)发现其组发现其组分具有生物活性后再进行分离，并确定其活性化合物的分具有生物活性后再进行分离，并确定其活性化合物的结构。结构。属于非合理药物设计。属于非合理药物设计。二、先导化合物的结构优化二、先导化合物的结构优化目的：以得到活性更强、选择性更好、毒副作用目的：以得到活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具药代动力学性质更好的新化合物。更小以及具药代动力学性质更好的新化合物。优化方法：优化方法：生物电子等排体生物电子等排体前药设计前药设计软药设计软

19、药设计定量构效关系研究定量构效关系研究第三节第三节 临床候选药物的研究与开发临床候选药物的研究与开发临床前药物研究：药效学、毒理学、药物安全性评价、临床前药物研究：药效学、毒理学、药物安全性评价、合成工艺路线、完成药物的结构确证、质量稳定性和合成工艺路线、完成药物的结构确证、质量稳定性和质量标准等药学研究内容。质量标准等药学研究内容。经过综合评估，符合要求后开始进行临床试验研究经过综合评估，符合要求后开始进行临床试验研究（包括（包括、和和期临床试验）。通过在人体内进行深期临床试验）。通过在人体内进行深入的有效性、安全性研究并获得理想结果后，最终才入的有效性、安全性研究并获得理想结果后，最终才能

20、被批准上市应用。能被批准上市应用。1.临床前体内外药效学评价临床前体内外药效学评价药效学研究的内容药效学研究的内容研研究究药药物物的的生生化化、生生理理效效应应及及机机制制，以以及及剂剂量量和和效效应应之间的关系。之间的关系。对对拟拟用用于于临临床床预预防防、诊诊断断、治治疗疗作作用用的的有有关关新新药药进进行行药理作用观测和作用机制探讨。药理作用观测和作用机制探讨。一、临床前研究一、临床前研究 确定新药预期用于临床防、诊、治的目的药效。确定新药预期用于临床防、诊、治的目的药效。确定新药的作用强度。确定新药的作用强度。阐明新药的作用部位和机制。阐明新药的作用部位和机制。发现预期用于临床以外的广

21、泛药理作用。发现预期用于临床以外的广泛药理作用。药效学研究的目的药效学研究的目的 研究方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动研究方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反映药理作用的物模型实验，所用方法和模型要能反映药理作用的本质。本质。指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量。客观、可定量。剂量设计能反映量效关系，尽量求出剂量设计能反映量效关系，尽量求出ED50或有效剂或有效剂量范围。量范围。实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照）。照）。给药途径应

22、与临床用药途径一致。给药途径应与临床用药途径一致。药效学评价实验设计基本要求药效学评价实验设计基本要求 定量分析方法：定量分析方法：量量-效关系分析效关系分析时时-效关系分析效关系分析构构-效关系分析效关系分析时时-量关系分析量关系分析药药-靶关系靶关系药效学评价分析药效学评价分析 具体请参见药理学有关内容具体请参见药理学有关内容比较创新药物与老药的作用机制：比较创新药物与老药的作用机制：作用机制与老药相同，可按老药的标准进行评选；作用机制与老药相同，可按老药的标准进行评选；作用机制与老药不同，下一步就应按照该新药的特点作用机制与老药不同，下一步就应按照该新药的特点专门设计标准进行评选。专门设

23、计标准进行评选。新药作用机制的研究新药作用机制的研究 2.临床前安全性评价临床前安全性评价安全、有效是一切药物必须具备的两大要素，安全性安全、有效是一切药物必须具备的两大要素，安全性评价是新药评价的主要项目之一。评价是新药评价的主要项目之一。安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴。就非临床研究项目的时间与花费而言，急测的范畴。就非临床研究项目的时间与花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试

24、验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的90%。非临床实验研究规范非临床实验研究规范（good laboratory practice for non-clinical laboratory studies，GLP）发发达达国国家家和和我我国国规规定定药药物物安安全全性性评评价价研研究究试试验验条条件件必必须须符符合合GLP规规定定的的基基本本条条件件，制制定定相相应应的的标标准准操操作作规规程程（SOP），并并要要求求实实验验人人员员严严格格按按照照SOP进进行行药药物物安安全全性性评评价价研研究究，以以确确保保新新药药申申报报材材料料中

25、中有有关关安安全全性性评价研究工作的质量。评价研究工作的质量。新药临床前安全性评价的内容新药临床前安全性评价的内容一般毒理学试验一般毒理学试验新药特殊毒性试验新药特殊毒性试验（1）一般毒理学试验）一般毒理学试验全身性用药毒性试验全身性用药毒性试验单次给药毒性试验单次给药毒性试验半数致死量半数致死量LD50 多次给药毒性试验多次给药毒性试验（长期毒性试验）：长期重复给（长期毒性试验）：长期重复给药对动物是否产生积蓄毒性，毒性反应的表现、性药对动物是否产生积蓄毒性，毒性反应的表现、性质和程度，剂量与毒性效应的关系，靶器官损害程质和程度，剂量与毒性效应的关系，靶器官损害程度和可逆性，长期给药耐受量等

26、，找出安全无毒的度和可逆性，长期给药耐受量等，找出安全无毒的剂量。剂量。局部用药毒性试验局部用药毒性试验 某些药物因其本身的特点、适应证、作用部位等因某些药物因其本身的特点、适应证、作用部位等因素需要采用局部给药，例如皮肤给药、黏膜给药等。素需要采用局部给药，例如皮肤给药、黏膜给药等。过敏性试验过敏性试验 源于天然产物的新药，往往含有一些多肽、多糖等源于天然产物的新药，往往含有一些多肽、多糖等大分子物质，抗原性很强，较易产生过敏反应，因大分子物质，抗原性很强，较易产生过敏反应，因而对源于天然产物的新药进行过敏性试验更具有特而对源于天然产物的新药进行过敏性试验更具有特殊意义。过敏性试验一般要进行

27、全身主动性过敏试殊意义。过敏性试验一般要进行全身主动性过敏试验和被动过敏试验。验和被动过敏试验。（2）新药特殊毒性试验）新药特殊毒性试验突变试验突变试验生殖毒性试验生殖毒性试验致癌试验致癌试验一和二类新药要求进行特殊毒性试验。一和二类新药要求进行特殊毒性试验。遗传毒理学试验遗传毒理学试验 通常采用一组检测遗传毒性的体内和体外试验，这些通常采用一组检测遗传毒性的体内和体外试验，这些试验相互补充。试验相互补充。我国的遗传毒性评价方案由微生物回复突变试验、哺我国的遗传毒性评价方案由微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿动物微核试验乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿动物微核试验组成。

28、组成。生殖毒性试验生殖毒性试验 一般生殖毒性试验一般生殖毒性试验致畸敏感期试验致畸敏感期试验围生期试验围生期试验 需要进行生殖毒性试验的药物类型包括：需要进行生殖毒性试验的药物类型包括：一、二类新药一、二类新药计划生育用药计划生育用药保胎药保胎药催乳药催乳药其他与生殖、妊娠有关的药物其他与生殖、妊娠有关的药物致癌试验致癌试验 预测药物在临床应用中诱导癌症的危险性。预测药物在临床应用中诱导癌症的危险性。由于致癌试验周期长、耗费多，并不是所有药物都由于致癌试验周期长、耗费多，并不是所有药物都要做。要做。需要进行致癌试验的类型：需要进行致癌试验的类型：致突变试验结果呈阳性致突变试验结果呈阳性长期毒性

29、试验发现有可疑肿瘤发生长期毒性试验发现有可疑肿瘤发生某些器官组织细胞异常某些器官组织细胞异常药物结构与或代谢产物与已知致癌物有关药物结构与或代谢产物与已知致癌物有关作用机制为细胞毒类作用机制为细胞毒类3.临床前药学研究临床前药学研究目的：全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新目的：全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作，为药临床试验所需要的药学方面的工作，为期临床评期临床评价做好准备。价做好准备。内容：内容：原料药的药学研究内容原料药的药学研究内容 p制备工艺，化学结构确证，理化性质，分析鉴制备工艺，化学结构确证，理化性质，分析鉴别别，质量控制，稳定性研究，

30、质量控制，稳定性研究 制剂的药学研究内容制剂的药学研究内容p剂型设计，处方工艺设计，质量标准研究，稳剂型设计，处方工艺设计，质量标准研究，稳定性研究定性研究 二、药物临床研究二、药物临床研究新药临床研究的基本原则新药临床研究的基本原则 新药临床研究的内容新药临床研究的内容 药品临床试验管理规范（药品临床试验管理规范（GCP）1.新药临床研究的基本原则新药临床研究的基本原则 法规原则：在国家法规原则指导下法规原则：在国家法规原则指导下。医学伦理原则：遵循赫尔辛基宣言的原则，保护受试医学伦理原则：遵循赫尔辛基宣言的原则，保护受试者的利益；签署者的利益；签署“知情同情书知情同情书”（inform c

31、onsent）。）。试验设计原则：试验设计原则：三原则三原则，即，即随机、对照、重复。随机、对照、重复。具体内容还涉及安慰剂、病例选择、剂量与给药方案、具体内容还涉及安慰剂、病例选择、剂量与给药方案、药效评价、不良反应评价、患者依从性、病例数估计。药效评价、不良反应评价、患者依从性、病例数估计。研究道德原则研究道德原则 统计分析原则：临床试验的统计学规范（统计分析原则：临床试验的统计学规范（good statistical practice，GSP）2.新药临床研究的内容新药临床研究的内容 期临床试验：临床药理和毒性作用试验期期临床试验：临床药理和毒性作用试验期在少数健康志愿者中进行（在少数健

32、康志愿者中进行（2050例）。例）。目的：确定安全有效的人用剂量和设计合理的治疗目的：确定安全有效的人用剂量和设计合理的治疗方案。方案。期临床试验：临床治疗效果的初步探索试验期临床试验：临床治疗效果的初步探索试验不超过不超过100例。例。对药物的疗效和安全性进行临床研究。对药物的疗效和安全性进行临床研究。期临床试验：全面评价临床试验期临床试验：全面评价临床试验300例以上，所选病例必须有严格的标准。例以上，所选病例必须有严格的标准。有明确的疗效标准和安全性评价标准。有明确的疗效标准和安全性评价标准。通过严格的对比试验研究，全面评价新药的疗效和通过严格的对比试验研究，全面评价新药的疗效和安全性。

33、安全性。期临床试验：上市后的临床监视期临床试验：上市后的临床监视监视有无副作用。监视有无副作用。副作用发生率有多高。副作用发生率有多高。3.药品临床试验管理规范（药品临床试验管理规范（GCP）GCP是国际公认的临床试验标准。是国际公认的临床试验标准。从申办者、研究者、受试者、管理者的各自责任以及相从申办者、研究者、受试者、管理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容，规范以人体为对象的临床试关关系和工作程序等内容，规范以人体为对象的临床试验的设计、实施、进行和总结。验的设计、实施、进行和总结。确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。药品临

34、床试验管理规范的内容药品临床试验管理规范的内容对新药临床试验的审批及试验前的要求对新药临床试验的审批及试验前的要求 保护受试者权益的有关规定保护受试者权益的有关规定对研究者资格要求与职责规定对研究者资格要求与职责规定 对临床试验场所、实施的服务条件的要求对临床试验场所、实施的服务条件的要求 对试验药品质量、供应、包装、储存、使用管理的对试验药品质量、供应、包装、储存、使用管理的要求要求 对申办者及监视员的职责要求对申办者及监视员的职责要求 对药物管理部门的有关要求规定对药物管理部门的有关要求规定 对试验设计及试验方案的要求对试验设计及试验方案的要求 对试验质量及安全性监控的要求对试验质量及安全性监控的要求 对试验记录、数据处理、统计分析及总结报告的标准对试验记录、数据处理、统计分析及总结报告的标准化要求化要求 1.药物作用靶点发现与表达的主要方法和技术有哪些？药物作用靶点发现与表达的主要方法和技术有哪些？2.先导化合物的发掘与结构优化的主要途径与方法有哪些先导化合物的发掘与结构优化的主要途径与方法有哪些？3.概述临床候选药物的研究与开发过程及主要技术要求。概述临床候选药物的研究与开发过程及主要技术要求。【思考题思考题】