药物流行病学研究中因果关系评价.pptx

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1、会计学1药物流行病学研究中因果关系评价药物流行病学研究中因果关系评价 研究的假说涉及到因果研究的假说涉及到因果研究的假说涉及到因果研究的假说涉及到因果关系问题，从研究结果如何关系问题，从研究结果如何关系问题，从研究结果如何关系问题，从研究结果如何做出正确的因果推断，是非做出正确的因果推断，是非做出正确的因果推断，是非做出正确的因果推断，是非常重要的。常重要的。常重要的。常重要的。第1页/共39页 在群体中通过特定的研究方法评在群体中通过特定的研究方法评在群体中通过特定的研究方法评在群体中通过特定的研究方法评估药物与医学事件之间的因果关系时估药物与医学事件之间的因果关系时估药物与医学事件之间的因

2、果关系时估药物与医学事件之间的因果关系时,还可同时计算出某一医学事件在药物还可同时计算出某一医学事件在药物还可同时计算出某一医学事件在药物还可同时计算出某一医学事件在药物暴露的群体中的发生率暴露的群体中的发生率暴露的群体中的发生率暴露的群体中的发生率,及其在不同年及其在不同年及其在不同年及其在不同年龄龄龄龄 不同性别不同性别不同性别不同性别 不同民族不同民族不同民族不同民族 不同地域等的不同地域等的不同地域等的不同地域等的分布状况分布状况分布状况分布状况,所有这些都是个例药物不良所有这些都是个例药物不良所有这些都是个例药物不良所有这些都是个例药物不良反应因果关系评估所不能解决的问题反应因果关系

3、评估所不能解决的问题反应因果关系评估所不能解决的问题反应因果关系评估所不能解决的问题.第2页/共39页第一节第一节第一节第一节 药物与非预期药物不良反应联系药物与非预期药物不良反应联系药物与非预期药物不良反应联系药物与非预期药物不良反应联系的多样性的多样性的多样性的多样性n n不良反应与药物之间存在密切关系时就可认不良反应与药物之间存在密切关系时就可认不良反应与药物之间存在密切关系时就可认不良反应与药物之间存在密切关系时就可认为两者之间有联系存在。联系并不的等于因为两者之间有联系存在。联系并不的等于因为两者之间有联系存在。联系并不的等于因为两者之间有联系存在。联系并不的等于因果联系，必须鉴别。

4、果联系，必须鉴别。果联系，必须鉴别。果联系，必须鉴别。n n非预期不良反应非预期不良反应非预期不良反应非预期不良反应:是指性质和严重程度与文献是指性质和严重程度与文献是指性质和严重程度与文献是指性质和严重程度与文献报道或上市报批材料不一致，或者根据药物报道或上市报批材料不一致，或者根据药物报道或上市报批材料不一致，或者根据药物报道或上市报批材料不一致，或者根据药物特性难以预料的不良反应。特性难以预料的不良反应。特性难以预料的不良反应。特性难以预料的不良反应。第3页/共39页一、因果联系一、因果联系一、因果联系一、因果联系n n直接因果联系直接因果联系:由药物引起的由药物引起的;n n间接因果联

5、系间接因果联系:由药物代谢产由药物代谢产物引起的物引起的.第4页/共39页二、间接联系二、间接联系二、间接联系二、间接联系n n间接联系不等于间接的因果联系间接联系不等于间接的因果联系n n不良反应之间的相关性不能代表药物与不良反应之间的相关性不能代表药物与非非预期药物不良反应预期药物不良反应之间的因果联系。之间的因果联系。第5页/共39页三、虚假联系三、虚假联系三、虚假联系三、虚假联系n n主要由于偏倚和混杂引起。主要由于偏倚和混杂引起。第6页/共39页E与与D有统计关联有统计关联否否有偏倚否有偏倚否有时间先后有时间先后否否图图10-4 因果关系判断进程因果关系判断进程提出假设提出假设排除偶

6、然排除偶然排除虚假排除虚假前因后果前因后果统计关联到因果关联统计关联到因果关联统计关联到因果关联统计关联到因果关联 第7页/共39页 图图2 2 关联分类图关联分类图偶然偶然关联关联有统计学有统计学意义关联意义关联非因果关联非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）（选择、测量或混杂偏倚）因果关联因果关联（有时间先后）（有时间先后）间接因果关联间接因果关联（间接病因）（间接病因）直接因果关联直接因果关联（直接病因）（直接病因）关联关联第8页/共39页第二节第二节第二节第二节 因果联系的方式因果联系的方式因果联系的方式因果联系的方式n n1.1.1.1.单因单果：单因单果：单因单果：单因单果：青霉素所致

7、的过敏性休克青霉素所致的过敏性休克青霉素所致的过敏性休克青霉素所致的过敏性休克;链霉素链霉素链霉素链霉素的耳毒性的耳毒性的耳毒性的耳毒性.n n2.2.2.2.单因多果：单因多果：单因多果：单因多果：异烟肼可引起致死性肝坏死、外异烟肼可引起致死性肝坏死、外异烟肼可引起致死性肝坏死、外异烟肼可引起致死性肝坏死、外周神经炎和痉挛性疾病发作周神经炎和痉挛性疾病发作周神经炎和痉挛性疾病发作周神经炎和痉挛性疾病发作.n n3.3.3.3.多因单果：多因单果：多因单果：多因单果：联合用药形成的严重药物不良反联合用药形成的严重药物不良反联合用药形成的严重药物不良反联合用药形成的严重药物不良反应。利福平、异烟

8、肼和吡嗪酰胺治疗结核病引应。利福平、异烟肼和吡嗪酰胺治疗结核病引应。利福平、异烟肼和吡嗪酰胺治疗结核病引应。利福平、异烟肼和吡嗪酰胺治疗结核病引起的肝毒性，可导致致死性肝炎。多因相加；起的肝毒性，可导致致死性肝炎。多因相加；起的肝毒性，可导致致死性肝炎。多因相加；起的肝毒性，可导致致死性肝炎。多因相加；多音相互作用。多音相互作用。多音相互作用。多音相互作用。n n4.4.4.4.多因多果：多因多果：多因多果：多因多果：多种药物，各自产生不良反应，多种药物，各自产生不良反应，多种药物，各自产生不良反应，多种药物，各自产生不良反应，引起多果：链霉素和异烟肼联合治疗结核病，引起多果：链霉素和异烟肼联

9、合治疗结核病，引起多果：链霉素和异烟肼联合治疗结核病，引起多果：链霉素和异烟肼联合治疗结核病，链霉素导致重听、异烟肼导致肝毒性；多种药链霉素导致重听、异烟肼导致肝毒性；多种药链霉素导致重听、异烟肼导致肝毒性；多种药链霉素导致重听、异烟肼导致肝毒性；多种药物性相互作用产生多果：利多卡因与苯妥英钠物性相互作用产生多果：利多卡因与苯妥英钠物性相互作用产生多果：利多卡因与苯妥英钠物性相互作用产生多果：利多卡因与苯妥英钠合用可引起心力衰竭和窦性停博。合用可引起心力衰竭和窦性停博。合用可引起心力衰竭和窦性停博。合用可引起心力衰竭和窦性停博。第9页/共39页第三节第三节第三节第三节 药物不良反应研究的一般步

10、骤及其方法药物不良反应研究的一般步骤及其方法药物不良反应研究的一般步骤及其方法药物不良反应研究的一般步骤及其方法1 1 1 1、描述性研究学描述性研究学描述性研究学描述性研究学 常规报表常规报表常规报表常规报表 (分析疾病分布，找出流行因素分析疾病分布，找出流行因素分析疾病分布，找出流行因素分析疾病分布，找出流行因素)横断面研究横断面研究横断面研究横断面研究 纵向研究纵向研究纵向研究纵向研究 疾病监测疾病监测疾病监测疾病监测 2 2 2 2、根据流行因素、根据流行因素、根据流行因素、根据流行因素提出病因假设提出病因假设提出病因假设提出病因假设：4 4 4 4或或或或5 5 5 5种方法种方法种

11、方法种方法 3 3 3 3、检验病因假设检验病因假设检验病因假设检验病因假设 1 1 1 1）分析性研究分析性研究分析性研究分析性研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究 队列研究队列研究队列研究队列研究 2 2 2 2）实验性研究实验性研究实验性研究实验性研究干预试验干预试验干预试验干预试验 4 4 4 4、病因推断：六条标准、病因推断：六条标准、病因推断：六条标准、病因推断：六条标准第10页/共39页一、病例对照研究一、病例对照研究一、病例对照研究一、病例对照研究n n这种方法比较容易实现，这种方法比较容易实现，这种方法比较容易实现，这种方法比较容易实现，可以一次回顾可以一次回

12、顾可以一次回顾可以一次回顾性调查多个因素性调查多个因素性调查多个因素性调查多个因素，对于发病率较低的疾，对于发病率较低的疾，对于发病率较低的疾，对于发病率较低的疾病来说，这种方法可能是唯一可行的方病来说，这种方法可能是唯一可行的方病来说，这种方法可能是唯一可行的方病来说，这种方法可能是唯一可行的方法。法。法。法。n n由于这种方法是回顾性的由于这种方法是回顾性的由于这种方法是回顾性的由于这种方法是回顾性的由果追因由果追因由果追因由果追因，因，因，因，因此这种方法只能是寻找统计学上的联系，此这种方法只能是寻找统计学上的联系，此这种方法只能是寻找统计学上的联系，此这种方法只能是寻找统计学上的联系，

13、不能证明因果关系不能证明因果关系不能证明因果关系不能证明因果关系，但对病因的进一步，但对病因的进一步，但对病因的进一步，但对病因的进一步研究或证明提供了有力的线索。研究或证明提供了有力的线索。研究或证明提供了有力的线索。研究或证明提供了有力的线索。第11页/共39页二、队列研究二、队列研究二、队列研究二、队列研究n n这种方法是这种方法是这种方法是这种方法是前瞻性的前瞻性的前瞻性的前瞻性的、由因到果的由因到果的由因到果的由因到果的、观、观、观、观察自然暴露因素对人群的影响。由于这察自然暴露因素对人群的影响。由于这察自然暴露因素对人群的影响。由于这察自然暴露因素对人群的影响。由于这种方法能种方法

14、能种方法能种方法能证明自然暴露因素引起的疾病证明自然暴露因素引起的疾病证明自然暴露因素引起的疾病证明自然暴露因素引起的疾病，所以这种方法能证明因果关系。所以这种方法能证明因果关系。所以这种方法能证明因果关系。所以这种方法能证明因果关系。第12页/共39页三、实验性研究三、实验性研究三、实验性研究三、实验性研究n n它采用的是它采用的是它采用的是它采用的是随机化分组随机化分组随机化分组随机化分组，有对照组有对照组有对照组有对照组，且为，且为，且为，且为同步性前瞻性研究同步性前瞻性研究同步性前瞻性研究同步性前瞻性研究，如果所施加的措施对，如果所施加的措施对，如果所施加的措施对，如果所施加的措施对病

15、因是特异的，那么其结果对病因研究有病因是特异的，那么其结果对病因研究有病因是特异的，那么其结果对病因研究有病因是特异的，那么其结果对病因研究有证明作用，如果是对病因进行的干预研究，证明作用，如果是对病因进行的干预研究，证明作用，如果是对病因进行的干预研究，证明作用，如果是对病因进行的干预研究，例如，观察食盐加碘对地方甲状腺肿患病例如，观察食盐加碘对地方甲状腺肿患病例如，观察食盐加碘对地方甲状腺肿患病例如，观察食盐加碘对地方甲状腺肿患病率的影响，其结果也能率的影响，其结果也能率的影响，其结果也能率的影响，其结果也能对病因假设做出证对病因假设做出证对病因假设做出证对病因假设做出证明明明明。进行氟罗

16、沙星与氧氟沙星的临床试验。进行氟罗沙星与氧氟沙星的临床试验。进行氟罗沙星与氧氟沙星的临床试验。进行氟罗沙星与氧氟沙星的临床试验疗效比较；现场试验评价药物、疫苗等的疗效比较；现场试验评价药物、疫苗等的疗效比较；现场试验评价药物、疫苗等的疗效比较；现场试验评价药物、疫苗等的效果。效果。效果。效果。第13页/共39页第四节第四节第四节第四节 提出事件原因假设的方法提出事件原因假设的方法提出事件原因假设的方法提出事件原因假设的方法差异法差异法协同法协同法类比法类比法排除法排除法共变法共变法第14页/共39页1.1.1.1.求异法求异法求异法求异法（method of differencemethod

17、of difference）又称差异法、又称差异法、又称差异法、又称差异法、“同中求异法同中求异法同中求异法同中求异法”。这是指在相似的事件（或这是指在相似的事件（或这是指在相似的事件（或这是指在相似的事件（或事物）之间找不同点事物）之间找不同点事物）之间找不同点事物）之间找不同点（重要的差异）（重要的差异）（重要的差异）（重要的差异）n n如果两组人群某病发病率有明显不同，而两如果两组人群某病发病率有明显不同，而两如果两组人群某病发病率有明显不同，而两如果两组人群某病发病率有明显不同，而两组人群在某种因素上也有差异，则这种因素组人群在某种因素上也有差异，则这种因素组人群在某种因素上也有差异，

18、则这种因素组人群在某种因素上也有差异，则这种因素很可能成为该病的原因。很可能成为该病的原因。很可能成为该病的原因。很可能成为该病的原因。n n例如，胺碘酮例如，胺碘酮例如，胺碘酮例如，胺碘酮 治疗心律失常治疗心律失常治疗心律失常治疗心律失常 发生扭转性室发生扭转性室发生扭转性室发生扭转性室速速速速第15页/共39页2.2.2.2.求同法（求同法（求同法（求同法（methodmethod of agreement of agreement）：又称：又称：又称：又称“异异异异中求同法中求同法中求同法中求同法”。对不同的场合或事物，找它。对不同的场合或事物，找它。对不同的场合或事物，找它。对不同的场

19、合或事物，找它们的共同点们的共同点们的共同点们的共同点共性。共性。共性。共性。n n如果不同情况下或不同的场合的病人均具有如果不同情况下或不同的场合的病人均具有如果不同情况下或不同的场合的病人均具有如果不同情况下或不同的场合的病人均具有类同的因素时，则这种因素有可能是该病类同的因素时，则这种因素有可能是该病类同的因素时，则这种因素有可能是该病类同的因素时，则这种因素有可能是该病的病因。的病因。的病因。的病因。n n例如，咪唑类例如，咪唑类例如，咪唑类例如，咪唑类 脑炎脑炎脑炎脑炎第16页/共39页3.3.3.3.类比法类比法类比法类比法n n一种病因不明的疾病与另一种病因清楚的一种病因不明的疾

20、病与另一种病因清楚的一种病因不明的疾病与另一种病因清楚的一种病因不明的疾病与另一种病因清楚的疾病在分布上一致。那么，后一种疾病的疾病在分布上一致。那么，后一种疾病的疾病在分布上一致。那么，后一种疾病的疾病在分布上一致。那么，后一种疾病的病因就可能是前一种疾病的病因。病因就可能是前一种疾病的病因。病因就可能是前一种疾病的病因。病因就可能是前一种疾病的病因。第17页/共39页4.4.4.4.排除法排除法排除法排除法 （method of residuesmethod of residues）n n剩余法可以看成是差异法的特例。剩余法可以看成是差异法的特例。剩余法可以看成是差异法的特例。剩余法可以看

21、成是差异法的特例。n n在研究疾病病因时，例举出已知的几种病因，在研究疾病病因时，例举出已知的几种病因，在研究疾病病因时，例举出已知的几种病因，在研究疾病病因时，例举出已知的几种病因，采用排除法一一排除，最后保留下来没有任采用排除法一一排除，最后保留下来没有任采用排除法一一排除，最后保留下来没有任采用排除法一一排除，最后保留下来没有任何排出依据的某一因素可能是引起医学事件何排出依据的某一因素可能是引起医学事件何排出依据的某一因素可能是引起医学事件何排出依据的某一因素可能是引起医学事件的原因。的原因。的原因。的原因。n n如：如：如：如：72727272年湖北农村夫妇不能生育，经过调查，年湖北农

22、村夫妇不能生育，经过调查，年湖北农村夫妇不能生育，经过调查，年湖北农村夫妇不能生育，经过调查，排除生理性不育、曾做过节育手术、服用避排除生理性不育、曾做过节育手术、服用避排除生理性不育、曾做过节育手术、服用避排除生理性不育、曾做过节育手术、服用避孕药之外，发现剩下的不育夫妇有食生棉油孕药之外，发现剩下的不育夫妇有食生棉油孕药之外，发现剩下的不育夫妇有食生棉油孕药之外，发现剩下的不育夫妇有食生棉油的现在史。后研究证实，生棉油中的棉酚有的现在史。后研究证实，生棉油中的棉酚有的现在史。后研究证实，生棉油中的棉酚有的现在史。后研究证实，生棉油中的棉酚有杀灭精子的作用并影响男女双方生殖系统的杀灭精子的作

23、用并影响男女双方生殖系统的杀灭精子的作用并影响男女双方生殖系统的杀灭精子的作用并影响男女双方生殖系统的正常发育。正常发育。正常发育。正常发育。第18页/共39页5.5.5.5.共变法共变法共变法共变法（method concomitant variationmethod concomitant variation）某某某某因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率的变化，则此因素为可能的致病因素。是的变化，则此因素为可能的致病因素。是的变化，则此因素为可能的致病因素。是的变化，则此因素为可能的

24、致病因素。是求同法的特例。求同法的特例。求同法的特例。求同法的特例。n n某一个因素的量变引起某病发病率变化时，某一个因素的量变引起某病发病率变化时，某一个因素的量变引起某病发病率变化时，某一个因素的量变引起某病发病率变化时，则这种因素有可能成为该病的病因。则这种因素有可能成为该病的病因。则这种因素有可能成为该病的病因。则这种因素有可能成为该病的病因。n n例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低，例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低，例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低，例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低，所以怀疑低氟可能是龋齿的病因。相反，所以怀疑低氟可能是龋齿的病因。相反，所以怀疑低氟可能

25、是龋齿的病因。相反，所以怀疑低氟可能是龋齿的病因。相反，儿童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升儿童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升儿童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升儿童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升高，故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。高，故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。高，故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。高，故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。n n反应停市场销售曲线与短肢畸形病例数的反应停市场销售曲线与短肢畸形病例数的反应停市场销售曲线与短肢畸形病例数的反应停市场销售曲线与短肢畸形病例数的时间分布曲线平行起落。时间分布曲线平行起落。时间分布曲线平行起落。时间分布曲线平行起落。第19页/

26、共39页第五节第五节第五节第五节 因果关系的判断标准因果关系的判断标准因果关系的判断标准因果关系的判断标准n n因果联系要以相关因素因果联系要以相关因素“因因”“果果”的相关性为依据。的相关性为依据。第20页/共39页1.1.1.1.关联的时间顺序关联的时间顺序关联的时间顺序关联的时间顺序 怀疑病因怀疑病因怀疑病因怀疑病因X X X X（药物暴露）（药物暴露）（药物暴露）（药物暴露）疾病疾病疾病疾病Y Y Y Y（不良反应）（不良反应）（不良反应）（不良反应），则，则，则，则X X X X必须发生于必须发生于必须发生于必须发生于Y Y Y Y之前之前之前之前实验和队列研究病例对照和生态学研究实

27、验和队列研究病例对照和生态学研究实验和队列研究病例对照和生态学研究实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究横断面研究横断面研究横断面研究如孕妇怀孕最初三个月感染风疹病毒与胎儿是否畸形如孕妇怀孕最初三个月感染风疹病毒与胎儿是否畸形如孕妇怀孕最初三个月感染风疹病毒与胎儿是否畸形如孕妇怀孕最初三个月感染风疹病毒与胎儿是否畸形的关系，即可采用前瞻性的队列研究证明这种顺序。的关系，即可采用前瞻性的队列研究证明这种顺序。的关系，即可采用前瞻性的队列研究证明这种顺序。的关系，即可采用前瞻性的队列研究证明这种顺序。反应停事件：只有早孕反应停事件：只有早孕反应停事件：只有早孕反应停事件：只有早孕4-84-8

28、周服药才有导致短肢畸形周服药才有导致短肢畸形周服药才有导致短肢畸形周服药才有导致短肢畸形的可能；母亲服药后不久就形成了胎儿畸形。的可能；母亲服药后不久就形成了胎儿畸形。的可能；母亲服药后不久就形成了胎儿畸形。的可能；母亲服药后不久就形成了胎儿畸形。第21页/共39页2.2.2.2.关联的强度关联的强度关联的强度关联的强度 关联的强度关联的强度关联的强度关联的强度RRRRRRRR（OROROROR）越大，同弱关联相比，）越大，同弱关联相比，）越大，同弱关联相比，）越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大该关联为因果的可能性就越大该关联为因果的可能性就越大该关联为因果的可能性就越大一个强关联

29、如果为混杂因素所致，该混杂一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强因素与疾病的关联将更强因素与疾病的关联将更强因素与疾病的关联将更强弱的关联更可能是未识别的偏倚所致弱的关联更可能是未识别的偏倚所致弱的关联更可能是未识别的偏倚所致弱的关联更可能是未识别的偏倚所致 第22页/共39页研究的因果论证强度研究的因果论证强度研究的因果论证强度研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关设计类型与它的论证强度密切相关设计类型与它的论证强度密切相关设计类型与它的论证强度密切相关 实验性研究实验性研究实验性研究实验性

30、研究 观察性研究观察性研究观察性研究观察性研究 有对照的研究有对照的研究有对照的研究有对照的研究 无对照的研究无对照的研究无对照的研究无对照的研究 以个体为分析单位的研究以个体为分析单位的研究以个体为分析单位的研究以个体为分析单位的研究 以群组为分析单以群组为分析单以群组为分析单以群组为分析单位（生态学）的研究。位（生态学）的研究。位（生态学）的研究。位（生态学）的研究。满足时间顺序和可重复性满足时间顺序和可重复性满足时间顺序和可重复性满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰控制各类偏倚的干扰控制各类偏倚的干扰控制各类偏倚的干扰第23页/共39页第24页/共39页3.3.3.3.联系的一致性联

31、系的一致性联系的一致性联系的一致性 在不同的人群、地区和时间可以重复观察到某在不同的人群、地区和时间可以重复观察到某在不同的人群、地区和时间可以重复观察到某在不同的人群、地区和时间可以重复观察到某药物引起的医学事件。药物引起的医学事件。药物引起的医学事件。药物引起的医学事件。特点特点特点特点观察性研究实验性研究观察性研究实验性研究观察性研究实验性研究观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加可重复性使因果关联的可能性增加可重复性使因果关联的可能性增加可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反少数或个别研究的不同不能简单反少数或个别研究的不同不能简单反少数或个别研究的不

32、同不能简单反驳因果假设驳因果假设驳因果假设驳因果假设METAMETA分析在当前医学事件评估中，分析在当前医学事件评估中，分析在当前医学事件评估中，分析在当前医学事件评估中，是对联系一致性进行评定的一项是对联系一致性进行评定的一项是对联系一致性进行评定的一项是对联系一致性进行评定的一项很好的方法。很好的方法。很好的方法。很好的方法。第25页/共39页4.4.4.4.联系的特异性联系的特异性联系的特异性联系的特异性联系的特异性是指某种药物会引起某种医学联系的特异性是指某种药物会引起某种医学联系的特异性是指某种药物会引起某种医学联系的特异性是指某种药物会引起某种医学事件。如：沙立度胺致短肢畸形。事件

33、。如：沙立度胺致短肢畸形。事件。如：沙立度胺致短肢畸形。事件。如：沙立度胺致短肢畸形。停药或减量后反应是否消失或减轻停药或减量后反应是否消失或减轻停药或减量后反应是否消失或减轻停药或减量后反应是否消失或减轻联系的特异性可加强因果关系推断的说服力，联系的特异性可加强因果关系推断的说服力，联系的特异性可加强因果关系推断的说服力，联系的特异性可加强因果关系推断的说服力，但当不存在联系的特异性时也不可因此排出但当不存在联系的特异性时也不可因此排出但当不存在联系的特异性时也不可因此排出但当不存在联系的特异性时也不可因此排出因果联系。因果联系。因果联系。因果联系。第26页/共39页5.5.5.5.剂量反应

34、关系剂量反应关系剂量反应关系剂量反应关系某因素量的增加或减少引起人群发病率（或相某因素量的增加或减少引起人群发病率（或相某因素量的增加或减少引起人群发病率（或相某因素量的增加或减少引起人群发病率（或相对危险度）趋势性变化，则二者之间有可能有对危险度）趋势性变化，则二者之间有可能有对危险度）趋势性变化，则二者之间有可能有对危险度）趋势性变化，则二者之间有可能有因果关系。因果关系。因果关系。因果关系。剂量增大；生物利用度大；用药时间长都代表剂量增大；生物利用度大；用药时间长都代表剂量增大；生物利用度大；用药时间长都代表剂量增大；生物利用度大；用药时间长都代表着增加用药剂量。着增加用药剂量。着增加用

35、药剂量。着增加用药剂量。以剂量以剂量以剂量以剂量-效应曲线显示出效应随剂量增加而增效应曲线显示出效应随剂量增加而增效应曲线显示出效应随剂量增加而增效应曲线显示出效应随剂量增加而增大的生物学图像，就说明因果联系是存在的。大的生物学图像，就说明因果联系是存在的。大的生物学图像，就说明因果联系是存在的。大的生物学图像，就说明因果联系是存在的。饮水型地方性氟中毒病区的饮水氟含量与儿童饮水型地方性氟中毒病区的饮水氟含量与儿童饮水型地方性氟中毒病区的饮水氟含量与儿童饮水型地方性氟中毒病区的饮水氟含量与儿童氟斑牙患病率的关系。氟斑牙患病率的关系。氟斑牙患病率的关系。氟斑牙患病率的关系。第27页/共39页 6

36、.6.6.6.关联的合理性关联的合理性关联的合理性关联的合理性从医学和生物学角度衡量，因果关系的判断是从医学和生物学角度衡量，因果关系的判断是从医学和生物学角度衡量，因果关系的判断是从医学和生物学角度衡量，因果关系的判断是合理的，符合科学逻辑的。即解释与现有理论合理的，符合科学逻辑的。即解释与现有理论合理的，符合科学逻辑的。即解释与现有理论合理的，符合科学逻辑的。即解释与现有理论知识不矛盾（客观评价）知识不矛盾（客观评价）知识不矛盾（客观评价）知识不矛盾（客观评价）高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥高脂血症与

37、冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合；沙样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合；沙样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合；沙样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合；沙立度胺所致短肢畸形是在母亲怀孕期胎儿胚胎立度胺所致短肢畸形是在母亲怀孕期胎儿胚胎立度胺所致短肢畸形是在母亲怀孕期胎儿胚胎立度胺所致短肢畸形是在母亲怀孕期胎儿胚胎形成期，容易致畸。形成期，容易致畸。形成期，容易致畸。形成期，容易致畸。第28页/共39页第六节第六节第六节第六节 药物不良反应因果关系评价药物不良反应因果关系评价药物不良反应因果关系评价药物不良反应因果关系评价n nKarchKarch和和和和La

38、sagnaLasagna评定评定评定评定方法，被各种评价方法方法，被各种评价方法方法，被各种评价方法方法，被各种评价方法引为基本准则。引为基本准则。引为基本准则。引为基本准则。n n因果关系的确实程度分为五级因果关系的确实程度分为五级因果关系的确实程度分为五级因果关系的确实程度分为五级（肯定肯定肯定肯定/很可能很可能很可能很可能/可能可能可能可能/条件条件条件条件/可疑可疑可疑可疑）。第29页/共39页肯定肯定很可能很可能可能可能条件条件可疑可疑时时间间顺顺序合理序合理与与已已知知的的 ADRADR相相符符停停药药后后反应停止反应停止重重新新用用药药反反应应再再现现时时间间顺顺序序合合理理与与

39、 已已 知知 的的ADRADR相符相符停停药药后后反反应应停止停止无无法法用用病病人人疾疾病病来来合合理理解解释释时时间间顺顺序序合合理理与与 已已 知知 的的ADRADR相符相符患患者者疾疾病病或或其其它它治治疗疗也也可可造造成成这这样样的的结结果果时时间间顺顺序序合理合理与与已已知知的的ADRADR相符相符不不能能合合理理地地以以患患者者疾疾病来解释病来解释不不符符合合前前述述各各项标准项标准ADRADR因果关系评定的五级标准因果关系评定的五级标准(Karch和和Lasagna评定方法评定方法)第30页/共39页 我国药物不良反应监测中心制定了因果关系的我国药物不良反应监测中心制定了因果关

40、系的我国药物不良反应监测中心制定了因果关系的我国药物不良反应监测中心制定了因果关系的分析评价标准分析评价标准分析评价标准分析评价标准，用于全国药物不良反应的统，用于全国药物不良反应的统，用于全国药物不良反应的统，用于全国药物不良反应的统一评价。一评价。一评价。一评价。n n（1 1 1 1）时间方面的联系）时间方面的联系）时间方面的联系）时间方面的联系：用药与不良反应的出用药与不良反应的出现有无合理的时间关系。现有无合理的时间关系。用药在前、药物不用药在前、药物不用药在前、药物不用药在前、药物不良反应在后。良反应在后。良反应在后。良反应在后。n n（2 2 2 2）既往史：）既往史：）既往史：

41、）既往史：联系的一贯性，可疑药物不良联系的一贯性，可疑药物不良联系的一贯性，可疑药物不良联系的一贯性，可疑药物不良反应是否符合该药品已知的药物不良反应类反应是否符合该药品已知的药物不良反应类反应是否符合该药品已知的药物不良反应类反应是否符合该药品已知的药物不良反应类型，有助于确定因果关系。型，有助于确定因果关系。型，有助于确定因果关系。型，有助于确定因果关系。第31页/共39页n n（3 3 3 3）混杂因素：）混杂因素：）混杂因素：）混杂因素：所怀疑的药物不良反应是否所怀疑的药物不良反应是否所怀疑的药物不良反应是否所怀疑的药物不良反应是否可以用患者的病理状况、合用疗法或曾用药、可以用患者的病

42、理状况、合用疗法或曾用药、可以用患者的病理状况、合用疗法或曾用药、可以用患者的病理状况、合用疗法或曾用药、曾用疗法来解释。曾用疗法来解释。曾用疗法来解释。曾用疗法来解释。n n（4 4 4 4）撤药后的结果：）撤药后的结果：）撤药后的结果：）撤药后的结果：停药或降低剂量后，可停药或降低剂量后，可停药或降低剂量后，可停药或降低剂量后，可疑药物不良反应是否减轻或消失。疑药物不良反应是否减轻或消失。疑药物不良反应是否减轻或消失。疑药物不良反应是否减轻或消失。n n（5 5 5 5）再次用药的结果：）再次用药的结果：）再次用药的结果：）再次用药的结果：再次接触可疑药品后再次接触可疑药品后再次接触可疑药

43、品后再次接触可疑药品后是否再次出现同样反应。药物不良反应再现是否再次出现同样反应。药物不良反应再现是否再次出现同样反应。药物不良反应再现是否再次出现同样反应。药物不良反应再现可肯定因果关系。可肯定因果关系。可肯定因果关系。可肯定因果关系。第32页/共39页药物流行病学研究实例（药物流行病学研究实例（175175页）页）第33页/共39页反应停与先天性畸形反应停与先天性畸形n n问题问题1：该研究运用了什么研：该研究运用了什么研究方法？究方法？n n问题问题2：该研究运用了哪些因：该研究运用了哪些因果关系推断的方法。果关系推断的方法。第34页/共39页非甾体抗炎药与上消化道出血非甾体抗炎药与上消

44、化道出血n n问题问题1：该研究运用了什么研：该研究运用了什么研究方法？究方法？n n问题问题2：该研究运用了哪些因：该研究运用了哪些因果关系推断的方法。果关系推断的方法。第35页/共39页咪唑类驱虫药与脑炎综合症咪唑类驱虫药与脑炎综合症n n问题问题1：该研究运用了什么研：该研究运用了什么研究方法？究方法？n n问题问题2：该研究运用了哪些因：该研究运用了哪些因果关系推断的方法。果关系推断的方法。第36页/共39页因果关系评价复习要点因果关系评价复习要点因果关系评价复习要点因果关系评价复习要点n n掌握掌握:1.1.因果关系的判断标准因果关系的判断标准?2.2.我国药物不良反应因果关系我国药物不良反应因果关系评价标准评价标准?n n了解了解:1.1.提出事件原因假设的方法提出事件原因假设的方法2.2.药物不良反应评价步骤和内药物不良反应评价步骤和内容（自学）容（自学）第37页/共39页谢谢！谢谢！第38页/共39页