药物的体内代谢和变质反应药物化学.pptx

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1、会计学1药物的体内代谢和变质反应药物化学药物的体内代谢和变质反应药物化学 药物代谢的定义药物代谢的定义n n 药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化n n 药物的生物转化（rugBiotransformation）-转化在体内酶的作用下进行第1页/共75页代谢反应的分类代谢反应的分类n n 官能团化反应官能团化反应 -I I相反应相反应(Phase I)(Phase I)n n 结合反应结合反应 -相反应（相反应（Phase Phase）第2页/共75页第一节第一节 药物的官能团化反药物的官能团化反应应（第相生物转化）第3页/共75页官能团化反应官能团化反应n n 进行氧化、还原

2、、水解等化学反应 -在酶的催化下n n 使产生极性较大的官能团 -如羟基、羧基、氨基和巯基等n n 代谢产物的极性增大n n 利于结合反应第4页/共75页一、氧化反应一、氧化反应第5页/共75页n n 碳原子上形成羟基、或羧基；n n 氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物n n 药物代谢中最常见的反应 -大多数药物都可能被氧化第6页/共75页1芳环的氧化芳环的氧化n n 引入羟基，得相应的酚类n n 发生在芳环的对位第7页/共75页 如苯妥英苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英羟基苯妥英失去活性。苯妥英羟基苯妥英第8页/共75页2烯烃和炔烃的氧化烯烃和炔烃的氧化n n 生成环氧化物中间体

3、n n 中间体的反应性较小n n 不与生物大分子结合n n 进一步代谢生成反式二醇化合物第9页/共75页 如抗癫痫药卡马西平卡马西平卡马西平第10页/共75页3饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化 长链烷基的氧化发生在空间位阻较小的侧链末端，被氧化生成-羟基或-1羟基化合物。如丙戊酸钠丙戊酸钠，第11页/共75页 芳烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，常被氧化成苄醇或烯丙醇。如降血糖药甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲，第12页/共75页4碳杂原子的氧化碳杂原子的氧化 氧、氮和硫等杂原子上的烷基在体内代谢过程中可以脱去，称为去烷基氧化反应去烷基氧化反应。第13页/共75页（1）C-O的氧化反应的

4、氧化反应 如非那西丁非那西丁在体内去乙基，可生成活性代谢物对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚。非那西丁对乙酰氨基酚第14页/共75页（2）C-N的氧化反应的氧化反应 如如哌替啶哌替啶哌替啶哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半，氧化去烷基后，镇痛作用下降一半，致惊厥作用增加致惊厥作用增加 了了2 2倍。倍。哌替啶第15页/共75页（3）C-S的氧化反应的氧化反应 如西咪替丁西咪替丁氧化成亚砜化合物。西咪替丁第16页/共75页5胺类的氧化胺类的氧化n n 脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物 -体内代谢方式复杂 -产物较多n n 主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢n n 分别称为

5、N-脱烃基脱烃基反应或脱氨基脱氨基反应第17页/共75页 如-受体阻断剂普萘洛尔普萘洛尔代谢，经由两条不同途径，所得产物均无活性。第18页/共75页 叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。如氯丙嗪氯丙嗪的氧化代谢。氯丙嗪第19页/共75页6醇、醛的氧化醇、醛的氧化 醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的醛和羧酸。如维生素维生素A的代谢即为氧化成维生素维生素A醛醛和维生素维生素A酸酸，其生物活性降低。第20页/共75页第21页/共75页二、还原反应二、还原反应第22页/共75页1卤化物的脱卤还原卤化物的脱卤还原 卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯或脱卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱

6、氯或脱溴。如溴。如氟烷氟烷氟烷氟烷和和甲氧氟烷甲氧氟烷甲氧氟烷甲氧氟烷可脱除溴和氯而保留氟：可脱除溴和氯而保留氟：氟烷氟烷 甲氧甲氧氟烷氟烷第23页/共75页2羰基化合物的还原羰基化合物的还原n n 醛或酮在酶催化下还原为相应的醛或酮在酶催化下还原为相应的醇醇 -醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 -易于排泄第24页/共75页 如非甾体抗炎药物芬布芬芬布芬，在体内经还原后生成仲醇类代谢物。芬布芬第25页/共75页3硝基及偶氮化合物的还原硝基及偶氮化合物的还原 酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相应的芳伯胺类及芳胺类衍生物。第26页/共75页三、水解反应三、水解反应第27页/共75页n n 含酯

7、和酰胺结构n n 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等 -也可在体内的酸催化下进行n n 产物的极性较其母体药物强第28页/共75页 如局部麻醉药普鲁卡因普鲁卡因在体内代谢时绝大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸和二乙氨基二乙氨基乙醇乙醇，很快失去局部麻醉作用。普鲁卡因第29页/共75页第二节第二节 药物的结合反应药物的结合反应（第相生物结合）第30页/共75页一、生物转化与药物活性的关系一、生物转化与药物活性的关系 药物经生物转化后，其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况：第31页/共75页（一）由活性药物转化成无活性代谢物（一）由活性药物

8、转化成无活性代谢物（一）由活性药物转化成无活性代谢物（一）由活性药物转化成无活性代谢物 如如苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥经生物氧化后成无催眠镇静作用的经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比对羟基苯巴比对羟基苯巴比对羟基苯巴比妥妥妥妥而排出体外。而排出体外。苯巴比妥对羟基苯巴比妥第32页/共75页（二）由无活性药物转化成活性代谢物（二）由无活性药物转化成活性代谢物（二）由无活性药物转化成活性代谢物（二）由无活性药物转化成活性代谢物 如无生物活性的氯胍氯胍经体内氧化后环合成环氯胍环氯胍，具有抗疟作用。氯胍环氯胍第33页/共75页（三）由活性药物转化成仍有活性的代谢物（三）由活性药物转化成仍

9、有活性的代谢物（三）由活性药物转化成仍有活性的代谢物（三）由活性药物转化成仍有活性的代谢物 如如保泰松保泰松保泰松保泰松在体内代谢成在体内代谢成羟基保泰松羟基保泰松羟基保泰松羟基保泰松，羟基保泰松的药理作用，羟基保泰松的药理作用不如保泰松强，但毒副作用比保泰松小。不如保泰松强，但毒副作用比保泰松小。保泰松羟基保泰松第34页/共75页（四）有无毒性或毒性小的药物转化成毒性（四）有无毒性或毒性小的药物转化成毒性（四）有无毒性或毒性小的药物转化成毒性（四）有无毒性或毒性小的药物转化成毒性 代谢物代谢物代谢物代谢物 如利尿药呋塞米呋塞米在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物。呋塞米 呋塞米的

10、环氧化合物呋塞米的环氧化合物第35页/共75页（五）经生物转化改变药物的药理作用（五）经生物转化改变药物的药理作用（五）经生物转化改变药物的药理作用（五）经生物转化改变药物的药理作用 如抗忧郁药异烟酰异丙肼异烟酰异丙肼，经体内作用脱去异丙基成为异烟肼异烟肼。异烟酰异丙肼异丙肼第36页/共75页二、药物在体内生物结合反应的类型二、药物在体内生物结合反应的类型二、药物在体内生物结合反应的类型二、药物在体内生物结合反应的类型（一）与葡糖醛酸的结合 如如对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的酚羟基与葡糖醛酸结合形成的酚羟基与葡糖醛酸结合形成醚型醚型醚型醚型O-O-葡糖苷葡糖苷葡糖苷葡糖苷酸

11、酸酸酸。对乙酰氨基酚醚型O-葡糖苷酸第37页/共75页（二）与硫酸基结合 如如甲基多巴甲基多巴甲基多巴甲基多巴结合成结合成甲基多巴甲基多巴甲基多巴甲基多巴硫酸酯硫酸酯硫酸酯硫酸酯。甲基多巴甲基多巴硫酸酯第38页/共75页（三）与氨基酸的结合 如如异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼与甘氨酸的结合成与甘氨酸的结合成酰胺酰胺酰胺酰胺。异烟肼与甘氨酸的酰胺产物异烟肼与甘氨酸的酰胺产物异烟肼异烟肼第39页/共75页（四）与谷胱甘肽的结合 如如硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油形成形成硫醚氨酸硫醚氨酸硫醚氨酸硫醚氨酸。第40页/共75页第41页/共75页（五）乙酰化反应 如如异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼可经乙酰化反应生成

12、可经乙酰化反应生成异烟酰肼异烟酰肼异烟酰肼异烟酰肼。异烟肼异烟酰肼第42页/共75页（六）甲基化反应 能发生甲基化反应的药物有 儿茶酚胺类、苯酚类及胺类等。第43页/共75页第三节第三节 药物的生物转化和药学研究药物的生物转化和药学研究第44页/共75页一、药物的生物转化对临床合理用药的指导一、药物的生物转化对临床合理用药的指导一、药物的生物转化对临床合理用药的指导一、药物的生物转化对临床合理用药的指导（一）药物的口服生物利用度（二）合并用药 （三）给药途径 （四）解释药物产生毒副作用的原因第45页/共75页二、药物的生物转化在药学研究中的应用二、药物的生物转化在药学研究中的应用二、药物的生物

13、转化在药学研究中的应用二、药物的生物转化在药学研究中的应用（一）基于药物代谢发现先导化合物（二）基于药物代谢优化先导化合物第46页/共75页第四节第四节 药物的变质反应药物的变质反应第47页/共75页n n 水解反应水解反应n n 氧化反应氧化反应n n 异构化反应异构化反应n n 脱羧反应脱羧反应n n 聚合反应聚合反应n n 空气中的二氧化碳也会影响空气中的二氧化碳也会影响 药物的质量药物的质量第48页/共75页一、药物的水解反应一、药物的水解反应（一）水解反应的类型（一）水解反应的类型 包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。第49页/共75页 1

14、盐类的水解第50页/共75页 如如如如磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠、地巴唑地巴唑地巴唑地巴唑的水解的水解的水解的水解磺胺嘧啶钠地巴唑第51页/共75页2 2酯类的水解酯类的水解酯类的水解酯类的水解 如解热镇痛药如解热镇痛药如解热镇痛药如解热镇痛药阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林的水解的水解的水解的水解第52页/共75页3 3酰胺类及其衍生物的水解酰胺类及其衍生物的水解酰胺类及其衍生物的水解酰胺类及其衍生物的水解 如如如如对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚、异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼及及及及苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥的水解的水解的水解的水解对乙酰氨基酚第53页/共7

15、5页异烟肼苯巴比妥第54页/共75页4 4苷类、醚类的水解苷类、醚类的水解苷类、醚类的水解苷类、醚类的水解第55页/共75页 如氨基糖苷类如氨基糖苷类如氨基糖苷类如氨基糖苷类链霉素链霉素链霉素链霉素的水解的水解的水解的水解第56页/共75页5 5卤烃类的水解卤烃类的水解卤烃类的水解卤烃类的水解 如如如如氮芥类氮芥类氮芥类氮芥类的的的的水解水解水解水解第57页/共75页6 6其他结构类型药物的水解其他结构类型药物的水解其他结构类型药物的水解其他结构类型药物的水解 如如如如肟类肟类肟类肟类药物、药物、药物、药物、腙类腙类腙类腙类药物、药物、药物、药物、脒类脒类脒类脒类药物等也易水解药物等也易水解药

16、物等也易水解药物等也易水解肟类药物腙类药物脒类药物第58页/共75页（二）影响水解的结构因素（二）影响水解的结构因素 1电性效应 2空间效应第59页/共75页（三）影响水解的外界因素及预防水解措施（三）影响水解的外界因素及预防水解措施（三）影响水解的外界因素及预防水解措施（三）影响水解的外界因素及预防水解措施 1水分 2酸碱度 3温度 4赋形剂和溶剂的影响第60页/共75页二、药物的自动氧化反应二、药物的自动氧化反应（一）自动氧化的结构类型 包括酚类、芳胺类、巯基类、碳碳双键类、杂环类及其他类型。第61页/共75页1 1酚类与烯醇类酚类与烯醇类酚类与烯醇类酚类与烯醇类 如如去甲肾上腺素去甲肾上

17、腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的在空气中易氧化为红色的去甲肾上腺素红去甲肾上腺素红去甲肾上腺素红去甲肾上腺素红，进一步聚合为棕色的进一步聚合为棕色的多聚体多聚体多聚体多聚体。第62页/共75页2 2芳胺类芳胺类芳胺类芳胺类 如如磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物第63页/共75页3 3巯基类巯基类巯基类巯基类 如如卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利第64页/共75页4 4碳碳双键类碳碳双键类碳碳双键类碳碳双键类 如如维生素维生素维生素维生素A A第65页/共75页5 5杂环类杂环类杂环类杂环类 如如含含呋喃环呋喃环呋喃环呋喃环等杂环结构的药物可生成开环化合物或醌型化等杂环

18、结构的药物可生成开环化合物或醌型化合物或在杂原子上生成氧化物合物或在杂原子上生成氧化物。第66页/共75页6 6其他类其他类其他类其他类第67页/共75页（二）影响自动氧化的结构因素（二）影响自动氧化的结构因素（二）影响自动氧化的结构因素（二）影响自动氧化的结构因素 1C-H键的自动氧化 2O-H键的自动氧化 3N-H键的自动氧化 4S-H键的自动氧化 第68页/共75页（三）影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施（三）影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施（三）影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施（三）影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施 1氧气 2光线 3酸碱度 4温度 5重金属离子 第69页

19、/共75页三、药物的其他变质反应三、药物的其他变质反应 （一）异构化反应（一）异构化反应 一些药物在光照、受热及溶液pH改变时会发生顺反异构顺反异构、旋光异构旋光异构和差向异构差向异构等异构化反应，导致药物变质，使疗效降低，甚至产生不良反应。第70页/共75页如如如如维生素维生素维生素维生素A A长期贮存，即可部分发生顺反异构化，生成长期贮存，即可部分发生顺反异构化，生成长期贮存，即可部分发生顺反异构化，生成长期贮存，即可部分发生顺反异构化，生成4-4-顺式顺式顺式顺式异构体异构体异构体异构体和和和和6-6-顺式异构体顺式异构体顺式异构体顺式异构体,改变了维生素改变了维生素改变了维生素改变了维

20、生素A A的全反式构型，使其药理活性的全反式构型，使其药理活性的全反式构型，使其药理活性的全反式构型，使其药理活性下降。下降。下降。下降。维生素A第71页/共75页（二）脱羧、脱水反应（二）脱羧、脱水反应（二）脱羧、脱水反应（二）脱羧、脱水反应 如如维生素维生素维生素维生素C C在一定条件下可促使内酯环水解，并进一步发生脱在一定条件下可促使内酯环水解，并进一步发生脱羧反应生成羧反应生成糠醛糠醛糠醛糠醛，继之聚合呈色。，继之聚合呈色。第72页/共75页（三）聚合反应（三）聚合反应（三）聚合反应（三）聚合反应 如如氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素易产生大分子聚合物，能引易产生大分子聚合物，能引发机体过敏反应。发机体过敏反应。第73页/共75页四、二氧化碳对药物质量的影响四、二氧化碳对药物质量的影响 1、改变药物的酸碱度 2促使药物分解变质 3导致药物产生沉淀 4引起固体药物变质第74页/共75页