药物的杂质检查详解.pptx

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1、会计学1药物的杂质检查详解药物的杂质检查详解主要内容主要内容主要内容主要内容n n概概述（杂述（杂质定义、来源、种类、限量检查）质定义、来源、种类、限量检查）质定义、来源、种类、限量检查）质定义、来源、种类、限量检查）n n一般杂质检查方法一般杂质检查方法一般杂质检查方法一般杂质检查方法n n特殊杂质检查方法特殊杂质检查方法特殊杂质检查方法特殊杂质检查方法第1页/共92页第一节概第一节概 述述 n n杂质的定义n n杂质的来源杂质的来源n n杂质的种类杂质的种类n n杂质检查的杂质检查的意义意义n n杂质限量杂质限量第2页/共92页一、杂质的定义一、杂质的定义一、杂质的定义一、杂质的定义n n

2、杂质（杂质（杂质（杂质（forinforinforinforin、impuritiesimpuritiesimpuritiesimpurities）是指）是指）是指）是指：n n1.药物中存在的无治疗作用药物中存在的无治疗作用n n2.或影响药物的稳定性和疗效或影响药物的稳定性和疗效n n3.甚至对人体健康有害的物质。甚至对人体健康有害的物质。第3页/共92页二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源（2）试剂、溶剂、催化剂类 n n1 1、生产过程中引入、生产过程中引入、生产过程中引入、生产过程中引入：（1 1）原料不纯或部分未反应完全的原料造成）原料不

3、纯或部分未反应完全的原料造成）原料不纯或部分未反应完全的原料造成）原料不纯或部分未反应完全的原料造成 （2 2）合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成）合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成）合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成）合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 （3 3）需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造）需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造）需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造）需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成成成成 （4 4）所用金属器皿及装置等引入杂质）所用金属器皿及装置等引入杂质）所用金属器皿及装置等引入杂质）所用金属器

4、皿及装置等引入杂质第4页/共92页2 2 贮藏过程中引入贮藏过程中引入 (1)保管不善或贮存时间过长保管不善或贮存时间过长(2)包装不当包装不当第5页/共92页三、杂质的分类三、杂质的分类三、杂质的分类三、杂质的分类 n n药物中的杂质按来源分为药物中的杂质按来源分为药物中的杂质按来源分为药物中的杂质按来源分为 ：n n一般杂质：如氯一般杂质：如氯一般杂质：如氯一般杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣化物、硫酸盐、铁盐、重金

5、属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。n n特殊杂质：指某特殊杂质：指某特殊杂质：指某特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特

6、殊杂质检查方法收载在中国药典正文杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。各药品的质量标准中。各药品的质量标准中。各药品的质量标准中。第6页/共92页三、杂质的分类三、杂质的分类n n药物中的杂质按结构分为药物中的杂质按结构分为：n n无机杂质：如氯无机杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重化物、硫酸盐、铁盐、重金属等。金属等。n n有机杂质：有机药物中引入的原料、中间有机杂质：有机药

7、物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物，异构体和残留溶体、副产物、分解产物，异构体和残留溶剂剂。第7页/共92页三、杂质的分类三、杂质的分类n n药物中的杂质按性质分为药物中的杂质按性质分为：信号杂质：本身一般无害，但其含量的多少信号杂质：本身一般无害，但其含量的多少可可 反映出药物的纯度水平，如含量过高，反映出药物的纯度水平，如含量过高，表明药物的纯度差。如氯化物、硫酸盐等。表明药物的纯度差。如氯化物、硫酸盐等。有害杂质：如砷盐、重金属、氰化物对休体有害杂质：如砷盐、重金属、氰化物对休体有害，在质量标准中要严格控制。有害，在质量标准中要严格控制。第8页/共92页试题举例试题举例试题举例试题

8、举例n n中国药典（中国药典（中国药典（中国药典（20102010年版）中规定的一般杂质检查年版）中规定的一般杂质检查年版）中规定的一般杂质检查年版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是中不包括的项目是中不包括的项目是中不包括的项目是n n A.A.硫酸盐检查硫酸盐检查硫酸盐检查硫酸盐检查n n B.B.氯化物检查氯化物检查氯化物检查氯化物检查 n n C.C.溶出度检查溶出度检查溶出度检查溶出度检查n n D.D.重金属检查重金属检查重金属检查重金属检查n n E.E.砷盐检查砷盐检查砷盐检查砷盐检查 第9页/共92页四、杂质检查的意义四、杂质检查的意义（一）杂质是影响药物纯度的主要（一）杂

9、质是影响药物纯度的主要因素，因此药品纯度主要由药品因素，因此药品纯度主要由药品质量标准中的检查相下的杂质检质量标准中的检查相下的杂质检查来控制，包括杂质名称、检查查来控制，包括杂质名称、检查方法、允许限量。纯度控制又称方法、允许限量。纯度控制又称杂质限量控制。杂质限量控制。（二）严格按照（二）严格按照中国药典中国药典规定规定的杂质检查项目进行检查，凡的杂质检查项目进行检查，凡中国药典中国药典未规定检查的杂质，未规定检查的杂质，一般不需要检查。一般不需要检查。（三）化学试剂不考虑生理毒副作（三）化学试剂不考虑生理毒副作用，不能用化学制剂规格代替药用，不能用化学制剂规格代替药用规格。用规格。第10

10、页/共92页药物纯度与化学试剂纯度的比较药物纯度与化学试剂纯度的比较药物纯度与化学试剂纯度的比较药物纯度与化学试剂纯度的比较n n1 1、等级划分不同：药物的纯度考虑杂质的生理、等级划分不同：药物的纯度考虑杂质的生理、等级划分不同：药物的纯度考虑杂质的生理、等级划分不同：药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：作用，药品只有两个等级：作用，药品只有两个等级：作用，药品只有两个等级：合格或不合格。合格或不合格。合格或不合格。合格或不合格。n n化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯化学试剂有很多等级，如基准试剂、

11、优级纯（GRGR）、分析纯（）、分析纯（）、分析纯（）、分析纯（ARAR）、化学纯（）、化学纯（）、化学纯（）、化学纯（CPCP）、色）、色）、色）、色谱纯、光谱纯。谱纯、光谱纯。谱纯、光谱纯。谱纯、光谱纯。第11页/共92页药物纯度与化学试剂纯度的比较药物纯度与化学试剂纯度的比较2、要求不同：药物纯度主要从用药安全、有效及稳定性角度考虑；化学试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用产生的影响，以及根据使用范围和使用目的来加以规定。第12页/共92页 五、杂质限量五、杂质限量五、杂质限量五、杂质限量n n指药物中指药物中指药物中指药物中允许杂质存在的最大量允许杂质存在的最大量允许杂质存在的最大

12、量允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百，通常用百分之几或百，通常用百分之几或百，通常用百分之几或百万分之几（万分之几（万分之几（万分之几（ppmppmppmppm）来表示）来表示）来表示）来表示n n限量检查法：不检查药物的绝对含量，而检查其是否超限量检查法：不检查药物的绝对含量，而检查其是否超限量检查法：不检查药物的绝对含量，而检查其是否超限量检查法：不检查药物的绝对含量，而检查其是否超过限量。过限量。过限量。过限量。n n杂质量杂质量杂质量杂质量 杂质限量杂质限量杂质限量杂质限量 杂质量杂质量杂质量杂质量药品合格药品合格药品合格药品合格药品不合药品不合药品不合药品不合格格格格第13页/

13、共92页杂质的限量检查杂质的限量检查n n在不影响疗效和不发生毒副作用的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限度。第14页/共92页五、杂质限量五、杂质限量n n杂质限量检查方法：1、对照法：取限量的待检杂质对照品溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。例：氯化物检查；硫酸盐；铁盐；重金属；砷盐检查等。第15页/共92页平行原则平行原则n n使用对照法检查药物的杂质，必须遵循平行原则：供试液和对照液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同。第16页/共92页五、杂质限

14、量五、杂质限量2、灵敏度法：在规定量的供试品溶液中加入试剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现，以不出现正反应为合格。即以该检测条件下反应的灵敏度来控制杂技限量（不需对照品）。例：纯化水中的氯化物检查：在例：纯化水中的氯化物检查：在50mL50mL纯化水中加入硝酸纯化水中加入硝酸5 5滴及硝酸银试液滴及硝酸银试液1mL1mL，不发生浑浊为合格。不发生浑浊为合格。第17页/共92页五、杂质限量五、杂质限量3、比较法：取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂质结果（吸光度、旋光度）与规定数据（限量）比较，判断供试品中杂质限量。（不需对照品）。例：盐酸去氧肾上腺素中酮体的检查：取本品，加水制成例：盐

15、酸去氧肾上腺素中酮体的检查：取本品，加水制成1mL1mL中含中含2.0mg2.0mg的溶液，的溶液，以水为空白，在以水为空白，在310nm310nm波长处测定吸光度，不得大于波长处测定吸光度，不得大于0.020.02。第18页/共92页杂质限量的计算杂质限量的计算杂质限量的计算杂质限量的计算 允许杂质存在的允许杂质存在的最大量最大量n n杂质限量杂质限量 供试品量供试品量第19页/共92页第20页/共92页试题举例检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A.0.20g B.2.0g C0.020g D.1.0g

16、E.0.10g第21页/共92页已知：已知：c1 g/ml110 6 g/mlV2ml L0.0001%第22页/共92页试题检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2ml B.0.4ml C2mlD.1ml E.20ml第23页/共92页第24页/共92页第二节第二节第二节第二节 一般杂质检查一般杂质检查一般杂质检查一般杂质检查n n一般杂质：广泛分布于药物中的杂质。如氯化物、一般杂质：广泛分布于药物中的杂质。如氯化物、一般杂质：广泛分布于药物中的杂质。如氯化物、一般杂质：广泛分布于药物中的

17、杂质。如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。易炭化物、炽灼残渣等。易炭化物、炽灼残渣等。易炭化物、炽灼残渣等。n n重金属、砷盐重金属、砷盐重金属、砷盐重金属、砷盐第25页/共92页 二、重金属检查法二、重金属检查法二、重金属检查法二、重金属检查法n n重金属重金属重金属重金属：在实验条件下：在实验条件下：在实验条件下：在实验条件下能与显色剂能与显色剂能与显色剂能与显色剂如如如如S S2-2-作用显色的金属。作用显色的金属。作用显色的

18、金属。作用显色的金属。如银、铅、汞、铜等。如银、铅、汞、铜等。如银、铅、汞、铜等。如银、铅、汞、铜等。n n铅在多数药物的生产中容易积累，在体内会积蓄中毒，铅在多数药物的生产中容易积累，在体内会积蓄中毒，铅在多数药物的生产中容易积累，在体内会积蓄中毒，铅在多数药物的生产中容易积累，在体内会积蓄中毒，因此重金属检查时常以铅为代表。因此重金属检查时常以铅为代表。因此重金属检查时常以铅为代表。因此重金属检查时常以铅为代表。n n中国药典（中国药典（中国药典（中国药典（2000200020002000年版）共收载四法：硫代乙酰氨法、炽年版）共收载四法：硫代乙酰氨法、炽年版）共收载四法：硫代乙酰氨法、炽

19、年版）共收载四法：硫代乙酰氨法、炽灼残渣法、硫化钠法、微孔滤膜法。灼残渣法、硫化钠法、微孔滤膜法。灼残渣法、硫化钠法、微孔滤膜法。灼残渣法、硫化钠法、微孔滤膜法。第26页/共92页1.第一法 硫代乙酰胺法（1 1）、原理）、原理 ：对照法对照法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。第27页/共92页 （2 2）.测定条件测定条件测定条件测定条件n n用用用用硝酸铅硝酸铅硝酸铅硝酸铅配制标准铅贮备液（配制标准铅贮备液（配制标准铅贮备液（配制标准铅贮备液（加硝酸防止加硝酸防止加硝酸防止加硝酸防止PbPb2+2+水解水解水解水解），标），标），标），标准铅溶液临用前稀释而

20、成，准铅溶液临用前稀释而成，准铅溶液临用前稀释而成，准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液标准硝酸铅溶液标准硝酸铅溶液标准硝酸铅溶液1010 g/mlg/ml，适，适，适，适宜比色范围为宜比色范围为宜比色范围为宜比色范围为2ml2ml溶液中含溶液中含溶液中含溶液中含10102020 g g的的的的PbPb2+2+。n n本法用本法用本法用本法用2ml pH3.52ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液的醋酸盐缓冲液控制溶液的醋酸盐缓冲液控制溶液的醋酸盐缓冲液控制溶液pHpH值为值为值为值为3 33.53.5。n n显色剂：从显色剂：从显色剂：从显色剂：从ChPChP（19901990）开始改用

21、）开始改用）开始改用）开始改用硫代乙酰硫代乙酰硫代乙酰硫代乙酰胺做胺做胺做胺做显色剂显色剂显色剂显色剂 。第28页/共92页 （1）供试品如有色，需经处理后方可检查。）供试品如有色，需经处理后方可检查。A.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰 的有色溶液。的有色溶液。B.内消色法：内消色法：C.改用第四法，微孔滤膜过滤法改用第四法，微孔滤膜过滤法（3）.干扰及排除干扰及排除第29页/共92页（2）若若供供试试品品中中有有微微量量Fe3+存存在在，会会氧氧化化硫硫化化氢氢生生成成单单质质硫硫，干干扰扰比比色色，加加入入抗抗坏坏血血酸酸或或盐盐酸

22、酸羟羟胺胺（0.51.0g）还还原原Fe3+为为Fe2+，可消除干扰。，可消除干扰。（3）若供试品为）若供试品为铁盐铁盐，Fe3+在在盐酸盐酸中生成中生成FeCl2，用乙醚提取除，用乙醚提取除去，剩余微量铁在氨碱性溶液中加去，剩余微量铁在氨碱性溶液中加KCN掩蔽，然后用第三法检查掩蔽，然后用第三法检查。（4）若）若药物本身能生成不溶性硫化物药物本身能生成不溶性硫化物时，可时，可加入掩蔽剂加入掩蔽剂消干扰。消干扰。如如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽掩蔽Zn2+后，依第后，依第三法检查。三法检查。第30页/共92页 2.第三法 硫化钠法 适用于适用于溶

23、于碱而不溶于稀酸溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。如磺胺类、巴比妥类。（1 1）.原理原理 对照法对照法 第31页/共92页（2 2）.测定条件及注意事项测定条件及注意事项（1 1）碱性条件：）碱性条件：NaOH（2 2）显色剂：硫化钠）显色剂：硫化钠 注意事项：注意事项：Na2S需新鲜配制需新鲜配制第32页/共92页 3.第二法 炽灼残渣法 适用于适用于含芳环、杂环含芳环、杂环以及以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱不溶于水、稀酸、乙醇及碱的的有机药物。有机药物。500500600600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。炽灼后的残渣，经处理后

24、，依一法检查。（1 1）.原理原理 对照法对照法第33页/共92页（2）.操作方法第34页/共92页（3 3）.注意事项注意事项注意事项注意事项n n含钠盐或氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻含钠盐或氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻含钠盐或氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻含钠盐或氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。n n炽热温度影响检查结果：温度越高，重金属损失越多。炽热温度影响检查结果：温度越

25、高，重金属损失越多。炽热温度影响检查结果：温度越高，重金属损失越多。炽热温度影响检查结果：温度越高，重金属损失越多。n n酸溶液使用后一定要采用适当措施完全去掉，以免影响酸溶液使用后一定要采用适当措施完全去掉，以免影响酸溶液使用后一定要采用适当措施完全去掉，以免影响酸溶液使用后一定要采用适当措施完全去掉，以免影响下一步操作和实验结果。下一步操作和实验结果。下一步操作和实验结果。下一步操作和实验结果。第35页/共92页4.第四法 微孔滤膜法 适适用用于于重重金金属属限限量量低低的的药药物物（含含2 25 5 g g重重金金属属杂杂质质）及及有色供试液的检查。有色供试液的检查。原原理理：重重金金属

26、属生生成成的的硫硫化化物物富富集集于于微微孔孔滤滤膜膜，比比较较色色斑斑的深浅。的深浅。装置：过滤器（装置：过滤器（p36 p36 图图3-13-1）第36页/共92页 USP（24）检查重金属时，使用硫代乙酰胺（特殊情）检查重金属时，使用硫代乙酰胺（特殊情况下也采用新制饱和硫化氢试液）显色。检查时，除用供况下也采用新制饱和硫化氢试液）显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检查。试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检查。监控管的设置是防止药品中的重金属以结合态存在而无法检测。监控管的设置是防止药品中的重金属以结合态存在而无法检测。我国我国药品检验操作标准药品检验操作标准中

27、规定，检查新产品中重中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。金属时，应用该法。第37页/共92页例1：重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（）A.1.5 B.3.5 C7.5 D.9.5 E.11.5第38页/共92页例2：微孔滤膜法是用来检查（）A.氯化物 B.砷盐C.重金属 D.硫化物E.氰化物第39页/共92页例例3.中国药典(2000年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是（）A.硫化氢试液 B.硫代乙酰胺试液 C.硫化钠试液 D.氰化钾试液 E.硫氰酸铵试液第40页/共92页例4.葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是（）A.用硫代乙酰胺为标准对照液B.用10ml稀硝酸

28、酸化C.在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下观察结果需在黑色背景下观察第41页/共92页例5.现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法（）A.一法B.二法C.三法D.四法E.以上都不对第42页/共92页例6.下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法（）A.500600炽灼残渣后,按一法操作 B.pH33.5条件下，加入硫化氢试液 C.碱性下，加入硫化钠试液 D.按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E.以上都对第43页/共92页三、砷盐检查法三、砷盐检查法（一）、古蔡法（一）、古蔡法 ChP（2000）、）、BP（

29、1998），），砷盐的砷盐的限量检查限量检查（二）、二）、Ag-DDC（二乙基二硫代氨基甲酸银）法（二乙基二硫代氨基甲酸银）法 ChP(2000)、USP（24），），检查、含量测定检查、含量测定 第44页/共92页遇遇HgBrHgBr2 2试试纸纸生生成成黄黄色色棕棕色色的的砷砷斑斑，与与2ml2ml标标准准砷砷溶溶液液在相同条件下生成的砷斑比较。在相同条件下生成的砷斑比较。1.古蔡法 As（HgBr）3 （黄色）AsH3+HgBr2 AsH（HgBr）2（棕色）As2Hg3 （棕黑色）第45页/共92页（2）.操作方法操作方法（1 1）标准砷斑）标准砷斑:用用2ml2ml标准砷溶液制备标准

30、砷溶液制备 1 g As/ml（2 2）如供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作。）如供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作。第46页/共92页导气管导气管C装有装有醋酸铅醋酸铅棉花（约棉花（约6080mm 高）高）旋塞旋塞D的顶端放有的顶端放有溴化汞溴化汞试纸。试纸。第47页/共92页3.测定条件（1 1）标准砷溶液临用新配，）标准砷溶液临用新配，1 1 g As/mlg As/ml。（2 2）酸为反应物，酸量应足够，所以加）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸浓盐酸5ml5ml。（3 3）反应中加入酸性氯化亚锡及碘化钾反应中加入酸性氯化亚锡及碘化钾，其作用是：，其作用是：(4).(

31、4).锌粒应无砷锌粒应无砷(5).(5).砷斑不稳定，应立即观察砷斑不稳定，应立即观察第48页/共92页A.A.还原还原AsAs5+5+为为AsAs3+3+，加快反应速度；，加快反应速度；B.B.碘化钾碘化钾被氧化生成的被氧化生成的I I2 2又可被氯化亚锡还原为又可被氯化亚锡还原为I I-，I I-与与反应中生成的反应中生成的ZnZn2+2+能形成稳定的能形成稳定的配位离子配位离子，有利于生成砷，有利于生成砷化氢的反应不断进行；化氢的反应不断进行；C.C.氯化亚锡与锌氯化亚锡与锌作用，作用，在锌表面形成锌锡齐在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而，使氢气均匀而连续地发生；连续地发生；D.D.可可抑

32、制微量抑制微量SbSb的干扰的干扰，在实验条件下，在实验条件下，100 100 gSbgSb存在存在不干扰。不干扰。第49页/共92页4.干扰及排除干扰及排除（1 1）供供试试品品若若为为硫硫化化物物、亚亚硫硫酸酸盐盐、硫硫代代硫硫酸酸盐盐时时，加加HNO3，加加热热,使使氧化成硫酸盐氧化成硫酸盐，以除去干扰，如，以除去干扰，如硫代硫酸钠硫代硫酸钠中中砷盐的检查。砷盐的检查。（2 2）供试品若为）供试品若为铁盐铁盐，需先，需先加酸性氯化亚锡加酸性氯化亚锡试液，将试液，将FeFe3+3+还原为还原为FeFe2+2+，如，如枸橼酸铁铵枸橼酸铁铵中砷盐的检查。中砷盐的检查。（3 3）具）具环状结构环

33、状结构的有机药物，要的有机药物，要先行有机破坏后先行有机破坏后再进行检查。再进行检查。（4 4）本法适用于不含）本法适用于不含SbSb或含或含SbSb量小于量小于100100 g g的供试品。的供试品。第50页/共92页（二）Ag-DDC法 1.原理：对照法原理：对照法第51页/共92页第52页/共92页 用用有有机机碱碱吸吸收收反反应应产产生生的的HDDCHDDC有有利利于于反反应应的的进进行行。USP（2424）用吡啶，）用吡啶，ChPChP（20002000）用）用三乙胺三乙胺。本法适用于本法适用于含含SbSb量小于量小于500500 g g的供试品。的供试品。砷化氢与砷化氢与Ag-DD

34、C溶液作用，溶液作用，还原还原AgDDC为红色胶态为红色胶态银银，直接比色或于，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。波长处测定吸收度，进行比较。第53页/共92页（三）白田道夫法（三）白田道夫法n n含锑药物含锑药物 n n锑盐被还原为锑盐被还原为SbH3与与HgBr2试纸作用，产试纸作用，产生灰色锑斑，干扰砷斑的检查，可改用生灰色锑斑，干扰砷斑的检查，可改用Betterdorff法。法。第54页/共92页例1：在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是（）A.氯化物 B.硫酸盐 C.醋酸盐 D.砷盐 E.淀粉 第55页/共92页例2：在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋

35、酸铅棉花的目的是（）A.除去I2 B.除去AsH3 C.除去H2S D.除去HBr E.除去SbH3第56页/共92页例3：古蔡氏法中，SnC12的作用有（）A.使As5+As3+B.除去H2SC.除去I2 D.组成锌锡齐E.除去其它杂质 第57页/共92页例4：中国药典（1995年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是（）A.与锌、酸作用生成H2S气体 B.与锌、酸作用生成AsH3气体 C.产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D.比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E.比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 第58页/共92页例5、砷盐检查法方法的比较1、在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（

36、）2、使用的标准砷溶液为2m1（）3、测定结果要与标准砷斑相比较（）4、要测定吸收度（）5、要用酸碱滴定法（）A.古蔡氏（Gutzeit）法 B.二乙基二硫代氨基甲酸银法 C.A和B均可 D.A和B均不可第59页/共92页例6、用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法：A.先用硝酸或溴水氧化 B.先加酸性氯化亚锑还原 C.改用白田道夫法 D.先加氰化钾掩蔽 E.先加草酸生成沉淀 1.硫化物（）2.亚硫酸盐（）3.硫代硫酸盐（）4.高铁盐（）5.锑盐（）第60页/共92页例7.ChP（2000）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时，应选用（B）A.古蔡氏法 B.白田道夫法 C.碘量法 D.AgDD

37、C法 E.契列法第61页/共92页例8.葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（）APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花第62页/共92页例9.Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（）A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应 C抑制SbH3的生成 D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气 E催化加速生成AsH3第63页/共92页例10.古蔡氏法检查所用的溶液是()A.强碱性溶液B.强酸性溶液C.含稀盐酸10ml溶液D.含稀硝酸10ml溶液E.含强氧化剂(硝酸或过硫酸铵)溶液第64页/共92页例11、综合练习 1、药物中铁盐检查（）2、磺

38、胺嘧啶中重金属检查（）3、药物中硫酸盐检查（）4、葡萄糖中重金属检查（）5、药物中氯化物检查（）A.硝酸银试液 B.氯化钡试液 C.硫代乙酰胺试液 D.硫化钠试液 E.硫氰酸盐试液第65页/共92页例12、综合练习：1-5可用于检查的杂质为 1、在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法（）2、在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法（）3、在实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法（）4、Ag-DDC法（）5、古蔡法（）A.氯化物 B.砷盐 C.铁盐 D.硫酸盐 E.重金属第66页/共92页例13、15 杂质检查中所用的酸是A.稀硝酸 B.稀盐酸 C.硝酸 D.浓盐酸 E.醋酸盐缓冲液1、氯化物检

39、查法（）2、硫酸盐检查法（）3、铁盐检查法（）4、重金属检查法（）5、砷盐检查法（）第67页/共92页四、溶液颜色检查法四、溶液颜色检查法四、溶液颜色检查法四、溶液颜色检查法n n控制药物中控制药物中控制药物中控制药物中有色杂质限量有色杂质限量有色杂质限量有色杂质限量的方法。的方法。的方法。的方法。n nChP(2000)ChP(2000)ChP(2000)ChP(2000)采用三种方法检查：采用三种方法检查：采用三种方法检查：采用三种方法检查：n n目视比色法目视比色法目视比色法目视比色法 n n分光光度法分光光度法分光光度法分光光度法 n n色差计法色差计法色差计法色差计法 第68页/共9

40、2页观察方法观察方法 1.1.目视比色法目视比色法目视比色法目视比色法n n将样品溶液与标准比色液比较的方法。将样品溶液与标准比色液比较的方法。将样品溶液与标准比色液比较的方法。将样品溶液与标准比色液比较的方法。n n标准比色液标准比色液标准比色液标准比色液的配制的配制的配制的配制 ：n n观察方法观察方法观察方法观察方法 ：第69页/共92页标准比色液的配制标准比色液的配制 2.2.2.2.色差计法色差计法色差计法色差计法n n本法是通过本法是通过本法是通过本法是通过色差计色差计色差计色差计直接测定溶液的透视三刺激值，比较样直接测定溶液的透视三刺激值，比较样直接测定溶液的透视三刺激值，比较样

41、直接测定溶液的透视三刺激值，比较样品溶液与标准比色液之间的颜色差异进行检测的方法。品溶液与标准比色液之间的颜色差异进行检测的方法。品溶液与标准比色液之间的颜色差异进行检测的方法。品溶液与标准比色液之间的颜色差异进行检测的方法。n n三刺激值：在给定的三色系统中，与待测色达到色匹配所需要的三个原刺激量。三刺激值：在给定的三色系统中，与待测色达到色匹配所需要的三个原刺激量。三刺激值：在给定的三色系统中，与待测色达到色匹配所需要的三个原刺激量。三刺激值：在给定的三色系统中，与待测色达到色匹配所需要的三个原刺激量。n n色差计的工作原理色差计的工作原理色差计的工作原理色差计的工作原理：利用仪器内部的积

42、分光学系统，把：利用仪器内部的积分光学系统，把：利用仪器内部的积分光学系统，把：利用仪器内部的积分光学系统，把光谱光度数据光谱光度数据光谱光度数据光谱光度数据的三刺激值进行积分，得到颜色的数学表达式，计算出的三刺激值进行积分，得到颜色的数学表达式，计算出的三刺激值进行积分，得到颜色的数学表达式，计算出的三刺激值进行积分，得到颜色的数学表达式，计算出色差色差色差色差。n n测色仪器一般为光电积分型色差计测色仪器一般为光电积分型色差计测色仪器一般为光电积分型色差计测色仪器一般为光电积分型色差计 。第70页/共92页五、澄清度检查法五、澄清度检查法 n n检查药物中的检查药物中的微量不溶性杂质微量不

43、溶性杂质，用，用作作注射剂注射剂的原料药一般应作此项检的原料药一般应作此项检查。查。n n1.1.检查方法检查方法检查方法检查方法 对照法对照法对照法对照法 n n把把把把供试品供试品供试品供试品溶液与溶液与溶液与溶液与规定级号的浊度标准液规定级号的浊度标准液规定级号的浊度标准液规定级号的浊度标准液相比较相比较相比较相比较第71页/共92页五、澄清度检查法五、澄清度检查法n n2.2.浊度标准液的配制：浊度标准液的配制：浊度标准液的配制：浊度标准液的配制：n n原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩原理：乌洛托品在偏酸性条件下水

44、解产生甲醛，甲醛与肼缩原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。n n浊度标准贮备液浊度标准贮备液浊度标准贮备液浊度标准贮备液：1.01.0硫酸肼溶液硫酸肼溶液硫酸肼溶液硫酸肼溶液 +10+10乌洛托品溶液乌洛托品溶液乌洛托品溶液乌洛托品溶液 等量混合等量混合等量混合等量混合 （低温避光保存）（低温避光保存）（低温避光保存）（低温避光保存）n n浊度标准原液浊度标准原液浊度标准原液浊度标准原液 ：15.00ml 15.00ml 贮备液

45、稀释至贮备液稀释至贮备液稀释至贮备液稀释至1000ml 1000ml（A A550550=0.120.150.120.15）n n浊度标准液（浊度标准液（浊度标准液（浊度标准液（5 5个级号）：个级号）：个级号）：个级号）：0.50.5；1 1；2 2；3 3；4 4。第72页/共92页五、澄清度检查法五、澄清度检查法n n3.判断判断 药典中规定的药典中规定的药典中规定的药典中规定的“澄清澄清澄清澄清”，系指供试品溶液的，系指供试品溶液的，系指供试品溶液的，系指供试品溶液的澄清度澄清度澄清度澄清度相同于所用溶剂，或未超过相同于所用溶剂，或未超过相同于所用溶剂，或未超过相同于所用溶剂，或未超过

46、0.50.5号浊度标准液。号浊度标准液。号浊度标准液。号浊度标准液。n n0.50.5号浊度标准液号浊度标准液号浊度标准液号浊度标准液：2.5ml2.5ml标准原液稀释至标准原液稀释至标准原液稀释至标准原液稀释至100ml100ml。n n配制用水配制用水配制用水配制用水：新煮沸的冷水。：新煮沸的冷水。：新煮沸的冷水。：新煮沸的冷水。第73页/共92页六、有机溶剂残留量测定法六、有机溶剂残留量测定法 1.有机溶剂残留量测定法适用对象有机溶剂残留量测定法适用对象 是用以检查是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，包括，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶

47、、甲苯及环氧乙烷。苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。2.检查方法检查方法 中国药典采用中国药典采用气相色谱法气相色谱法检查残留有机溶剂。检查残留有机溶剂。第74页/共92页3.3.色谱条件色谱条件色谱条件色谱条件n n固定相：直径为固定相：直径为固定相：直径为固定相：直径为0.250.250.18mm0.18mm的二乙烯苯乙基乙烯苯型的二乙烯苯乙基乙烯苯型的二乙烯苯乙基乙烯苯型的二乙烯苯乙基乙烯苯型高分子多孔小球。高分子多孔小球。高分子多孔小球。高分子多孔小球。n n载气：氮气载气：氮气载气：氮气载气：氮气n n检测器：氢火焰离子化检测器检测检测器：氢火焰离子化检测器检测检测

48、器：氢火焰离子化检测器检测检测器：氢火焰离子化检测器检测n n柱温：柱温：柱温：柱温：8080170170n n色谱系统适用性试验：中国药典规定，在测定残留溶剂前色谱系统适用性试验：中国药典规定，在测定残留溶剂前色谱系统适用性试验：中国药典规定，在测定残留溶剂前色谱系统适用性试验：中国药典规定，在测定残留溶剂前确定色谱适用性条件。确定色谱适用性条件。确定色谱适用性条件。确定色谱适用性条件。第75页/共92页（1）用待测物的色谱峰计算的理论塔板数应大于）用待测物的色谱峰计算的理论塔板数应大于1000；（2）用内标法测定时，内标物与待测物色谱峰的分离度应大于）用内标法测定时，内标物与待测物色谱峰的

49、分离度应大于 1.5；（3）用内标法测定时，每个标准溶液（限量待测溶剂与内标液）用内标法测定时，每个标准溶液（限量待测溶剂与内标液）进样进样5次，待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差应次，待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差应 不大于不大于5；若用外标法测定，待测物峰面积的相对标准；若用外标法测定，待测物峰面积的相对标准 偏差应不大于偏差应不大于10。第76页/共92页第三节第三节第三节第三节 特殊杂质检查法特殊杂质检查法特殊杂质检查法特殊杂质检查法n n特殊杂质特殊杂质特殊杂质特殊杂质：在：在：在：在特定药物特定药物特定药物特定药物的的的的生产和贮藏中生产和贮藏中生产和贮藏中生产和贮藏中

50、引入的杂质。引入的杂质。引入的杂质。引入的杂质。n n一般根据一般根据一般根据一般根据药物和杂质药物和杂质药物和杂质药物和杂质在物理、化学性质上的在物理、化学性质上的在物理、化学性质上的在物理、化学性质上的差异差异差异差异来来来来进行区别，如颜色的差异、溶解行为的差异、旋光进行区别，如颜色的差异、溶解行为的差异、旋光进行区别，如颜色的差异、溶解行为的差异、旋光进行区别，如颜色的差异、溶解行为的差异、旋光性的差异、吸收光谱的差异和化学反应的差异等。性的差异、吸收光谱的差异和化学反应的差异等。性的差异、吸收光谱的差异和化学反应的差异等。性的差异、吸收光谱的差异和化学反应的差异等。n n高压液相色谱