药理三十六章抗菌药物概论.pptx

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1、会计学1药理三十六章抗菌药物概论药理三十六章抗菌药物概论1.1.抗菌药抗菌药（antibacterial drugs）对病原菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和对病原菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）抗生素抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。天然、人工半合成天然、人工半合成二、抗菌药物的常用术语二、抗菌药物的常用术语 第1页/共44页2.2.抗菌谱抗菌谱（antibacterial

2、spectrum）药物抑制或杀灭病原菌的范围，是临药物抑制或杀灭病原菌的范围，是临床选药的基础。床选药的基础。广谱抗菌药广谱抗菌药：对多种病原微生物有效：对多种病原微生物有效的抗菌药。的抗菌药。窄谱抗菌药窄谱抗菌药：仅对一种细菌或局限于：仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼。某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼。第2页/共44页3.3.抗菌活性：抗菌活性：药物抑制或杀灭病原微生物的能力药物抑制或杀灭病原微生物的能力抑菌药抑菌药（bacteriostatic drugs）仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类

3、、磺胺类等。抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药杀菌药（bactericidal drugs）既具有抑制病原微生物生长繁殖，又有杀灭既具有抑制病原微生物生长繁殖，又有杀灭作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。糖苷类等。第3页/共44页最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）指在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。最低杀菌浓度最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentrati

4、on,MBC）能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。第4页/共44页4.4.化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index，CI）化疗药物导致动物半数致死量（化疗药物导致动物半数致死量（LD50LD50）与治疗感染动物半数有效量（与治疗感染动物半数有效量（ED50ED50）的比值）的比值（LD50/ED50 ）或或 LD5/ED95LD5/ED95。评价化疗药物有效性与安全性的指标。化评价化疗药物有效性与安全性的指标。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高

5、。应用价值越高。例外：青霉素类例外：青霉素类第5页/共44页5.5.抗生素后效应抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于降，低于MICMIC或消失后，细菌生长仍受到持或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。续抑制的效应。给药方案设计及合理用药。给药方案设计及合理用药。如氨基苷：如氨基苷：1 1次次/天、多次天、多次/天效果一样天效果一样第6页/共44页6.首次接触效应首次接触效应（first expose effect，FEE）抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效抗菌药物在初次接触细菌时有

6、强大的抗菌效应，再度或连续与细菌接触，并不明显地增强或应，再度或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时数小时)以后，才会再起作用。如氨基苷类以后，才会再起作用。如氨基苷类第7页/共44页三、抗菌药物的作用机制三、抗菌药物的作用机制 细菌结构图细菌结构图第8页/共44页1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 2.2.改变胞浆膜的通透性改变胞浆膜的通透性3.3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 4.4.影响核酸和叶酸代谢影响核酸和叶酸代谢第9页/共44页1.1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 细胞壁缺

7、损，菌体内的高渗透压细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使外界水分不断渗入，使细胞体膨胀，使外界水分不断渗入，使细胞体膨胀，自溶酶激活，细菌破裂溶解死亡自溶酶激活，细菌破裂溶解死亡第10页/共44页细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的结构革兰氏阳性菌细胞壁：革兰氏阳性菌细胞壁：由肽聚糖和磷壁酸组成由肽聚糖和磷壁酸组成 壁磷壁酸壁磷壁酸壁磷壁酸壁磷壁酸肽聚糖肽聚糖脂磷壁酸脂磷壁酸脂磷壁酸脂磷壁酸阳性菌特有阳性菌特有阳性菌特有阳性菌特有第11页/共44页v革兰氏阴性菌细胞壁革兰氏阴性菌细胞壁外膜外膜(外壁层）：外壁层）：位于肽聚糖层的外部。位于肽聚糖层的外部。脂多糖脂多糖 外膜蛋白外膜蛋白 磷脂磷脂内壁层（周质间

8、隙）：内壁层（周质间隙）：紧贴胞膜紧贴胞膜,仅由仅由1 12 2层肽聚糖层肽聚糖分子构成。分子构成。微孔蛋白微孔蛋白微孔蛋白微孔蛋白微孔蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白磷脂磷脂微孔蛋白微孔蛋白第12页/共44页细胞壁的化学组成细胞壁的化学组成 革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌细胞壁成分比较革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌细胞壁成分比较革兰氏阳性革兰氏阳性革兰氏阴性革兰氏阴性厚度厚度厚厚 15-80nm15-80nm薄薄 10-15nm10-15nm肽聚糖肽聚糖多多 40%-95%40%-95%少少 10%-20%10%-20%脂类脂类少少 1%-4%1%-4%多多 11%-22%11%-22%磷壁酸磷

9、壁酸有有无无外膜外膜无无有有脂蛋白脂蛋白无无有有脂多糖脂多糖无无有有第13页/共44页N-N-N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽 粘肽粘肽粘肽粘肽 胞壁酸五肽胞壁酸五肽胞壁酸五肽胞壁酸五肽 脂载体脂载体脂载体脂载体 双糖肽亚单位双糖肽亚单位双糖肽亚单位双糖肽亚单位环丝氨酸环丝氨酸 磷霉素磷霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽 -

10、内酰胺类内酰胺类 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外第14页/共44页2.影响胞浆膜通透影响胞浆膜通透性性 使胞浆膜通透性增加，导致菌使胞浆膜通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、糖和盐类等体内蛋白质、核苷酸、糖和盐类等外漏，使细菌死亡。如两性霉素外漏，使细菌死亡。如两性霉素B第15页/共44页3.3.抑制细菌蛋白质抑制细菌蛋白质合成合成 作用于病原菌的核蛋白体，影响蛋白合成。作用于病原菌的核蛋白体，影响蛋白合成。多环节作用，影响合成全过程。如氨基苷类、多环节作用，影响合成全过程。如氨基苷类、四环素类、大环内酯类等四环素类、大环内酯类等第16页/共44页氨基苷类四环素类氯霉素类林可霉

11、素类大环内酯类氨基苷类氨基苷类第17页/共44页4.4.抑制核酸合成抑制核酸合成喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶 复制受阻复制受阻 DNADNA合成合成 利福平利福平抑制依赖抑制依赖DNADNA的的RNARNA多聚酶多聚酶转录转录受阻受阻 mRNAmRNA第18页/共44页5.5.影响叶酸代谢影响叶酸代谢 谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 食物食物食物食物 +二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲

12、酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位 (PABA)(PABA)(PABA)(PABA)核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成磺胺磺胺砜类砜类对氨水杨酸对氨水杨酸甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶第19页/共44页三、细菌耐药性三、细菌耐药性1.1.细菌耐药性概念及产生原因细菌耐药性概念及产生原因 2.2.耐药性的种类耐药性的种类 3.3.耐药的机制耐药的机制 4.4.耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式 5.5.预防细菌耐药性的措施预防细菌耐药性的措施 第20页/共44页1.1.细菌耐药性及产生原因细菌耐药性及产生原因概念概念 ：常规治疗剂量下，细菌与药物

13、多次常规治疗剂量下，细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降或消失，使药物接触后，对药物敏感性下降或消失，使药物疗效降低或无效。疗效降低或无效。产生原因产生原因 ：*天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，微生物天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，微生物也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。抗抗菌药物，形成耐药性。超级细菌超级细菌第21页/共44页超级细菌超级细菌n n耐甲氧西林金黄色葡耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（萄球菌（MRSA）n n耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）n n产金属产金属-内酰胺酶的内酰胺酶的大肠埃希菌大肠

14、埃希菌n n肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌第22页/共44页2.2.耐药性的种类耐药性的种类 *固有耐药固有耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance）。又称天然耐）。又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。变。如链球菌对氨基苷类抗生素。如链球菌对氨基苷类抗生素。*获得性耐药获得性耐药（acquired resistanceacquired resistance）。细菌与抗）。细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生

15、素杀灭。使其不被抗生素杀灭。如金葡球菌产生如金葡球菌产生-内酰胺酶。内酰胺酶。第23页/共44页3.3.耐药的机制耐药的机制 产生灭活酶产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性 影响主动流出系统影响主动流出系统第24页/共44页(1)(1)产生灭活酶产生灭活酶:水解酶：如水解酶：如-内酰胺酶内酰胺酶 合成酶（钝化酶）：合成酶（钝化酶）：乙酰化酶（氯霉素）、乙酰化酶（氯霉素）、核苷化酶、磷酸化酶核苷化酶、磷酸化酶 第25页/共44页(2)(2)抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变 改变靶蛋白结构，如改变靶蛋白结构，如PBP2a PBP2a 靶

16、蛋白数量的增加，靶蛋白数量的增加，产生新的靶蛋白产生新的靶蛋白 如如QnrQnr第26页/共44页p 改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性或细胞壁增厚或细胞壁增厚：a a、细菌孔道蛋白质组成、数目、功能细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变改变 b b、产生新的蛋白质堵塞孔道产生新的蛋白质堵塞孔道p 影响主动外排系统影响主动外排系统 （3 3）药物聚积减少药物聚积减少第27页/共44页主动流出系统主动流出系统 第28页/共44页（4 4）其他其他p 改变代谢途径改变代谢途径；如细菌对磺胺药的耐药。如细菌对磺胺药的耐药。p 牵制机制；牵制机制；-内酰胺酶内酰胺酶与青霉素、头孢类结合，与青霉素、头孢类

17、结合，使其留在包浆外间隙，不能进入靶点。使其留在包浆外间隙，不能进入靶点。p 形成细菌生物被膜。形成细菌生物被膜。第29页/共44页4.4.耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式垂直转移垂直转移：天然耐药细菌，存在细菌细：天然耐药细菌，存在细菌细 胞质里，通过繁殖传到下一代。胞质里，通过繁殖传到下一代。水平转移水平转移：医院感染的主要方式。可不同属：医院感染的主要方式。可不同属 之间传播。之间传播。第30页/共44页4.4.耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式突变、接合、转化、转导、突变、接合、转化、转导、易位突变突变（mutationmutation）：）：对抗生素敏感的细菌编码某个蛋白的基对

18、抗生素敏感的细菌编码某个蛋白的基因发生改变，导致因发生改变，导致蛋白质结构改变蛋白质结构改变，不能与，不能与相应的药物结合或结合能力降低。如上述作相应的药物结合或结合能力降低。如上述作用靶位改变、灭活酶表达及转运蛋白等改变。用靶位改变、灭活酶表达及转运蛋白等改变。第31页/共44页转化转化（transformationtransformation）：）：受体菌通过直接摄入来自外源的细菌受体菌通过直接摄入来自外源的细菌DNADNA片段或质粒获得相应遗传信息的方式。片段或质粒获得相应遗传信息的方式。耐药菌溶解释出耐药菌溶解释出DNADNA进入敏进入敏感菌耐药感菌耐药DNADNA与该菌的与该菌的DN

19、ADNA重组耐重组耐药性传播药性传播 。第32页/共44页接合接合（conjugationconjugation）：）：指在细菌间通过性菌毛或结合桥进指在细菌间通过性菌毛或结合桥进行基因传递的方式。行基因传递的方式。幽门螺旋杆菌幽门螺旋杆菌第33页/共44页转导转导（transductiontransduction）：）：由噬菌体完成，通过噬菌体将一个由噬菌体完成，通过噬菌体将一个细菌的基因导入另一细菌使之获得相应遗细菌的基因导入另一细菌使之获得相应遗传信息的方式。传信息的方式。由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNADNA，如这些，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则

20、新感染的细菌将获得遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。药物耐受基因将此特点传递给后代耐药。药物耐受基因将此特点传递给后代。MRSA中PBP2a基因的获得。第34页/共44页易位易位(translacation)或或移位移位（transposition）通过细菌内遗传元素之间的耐药基因转移，通过细菌内遗传元素之间的耐药基因转移，在质粒质粒间或质粒染色体间传播的耐药在质粒质粒间或质粒染色体间传播的耐药性。由性。由转座子转座子介导，转座子是基因组中一段可介导，转座子是基因组中一段可移动的移动的DNADNA序列，可以通过切割、重新整合等一序列，可以通过切割、重新整合等一系列过程从基因组

21、的一个位置系列过程从基因组的一个位置“跳跃跳跃”到另一到另一个位置。个位置。第35页/共44页5.5.预防细菌耐药性的措施预防细菌耐药性的措施 应用抗菌药要有严格指征。应用抗菌药要有严格指征。足量用药、疗程要适当。足量用药、疗程要适当。治疗慢性病要联合用药。治疗慢性病要联合用药。不要局部用药。不要局部用药。研制新药。研制新药。第36页/共44页四、抗菌药物合理应用四、抗菌药物合理应用抗菌药物运用是否合理：抗菌药物运用是否合理：抗菌药物运用是否合理：抗菌药物运用是否合理：pp 有无指征应用抗菌药有无指征应用抗菌药有无指征应用抗菌药有无指征应用抗菌药pp 选用的品种及给药方案是否正确合理选用的品种

22、及给药方案是否正确合理选用的品种及给药方案是否正确合理选用的品种及给药方案是否正确合理第37页/共44页（一）抗菌药物治疗性应用原则（一）抗菌药物治疗性应用原则1.诊断为细菌性感染者，方有指诊断为细菌性感染者，方有指征应用。征应用。2.根据病原种类、药敏结果、抗根据病原种类、药敏结果、抗菌药物特点和患者情况，综合菌药物特点和患者情况，综合考虑应用。考虑应用。（二）抗菌药物预防应用的基本（二）抗菌药物预防应用的基本原则原则1.1.内科及儿科内科及儿科2.外科手术预防给药外科手术预防给药第38页/共44页（二）抗菌药物在特殊病理、生理状况患者（二）抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则中

23、应用的基本原则 肝肾功能损害者肝肾功能损害者 老年人老年人 新生儿和小儿新生儿和小儿第39页/共44页四、抗菌药物合理应用四、抗菌药物合理应用1.1.合理应用原则：合理应用原则：尽早确定病原菌尽早确定病原菌 按适应证选药按适应证选药 适当的剂量与疗程适当的剂量与疗程 防止抗菌药的滥用防止抗菌药的滥用 严格控制预防用药严格控制预防用药 合理地联合用药合理地联合用药 第40页/共44页2.2.抗菌药的联合应抗菌药的联合应用用意义：意义：疗效疗效疗效疗效 延迟或延迟或延迟或延迟或耐药菌出现耐药菌出现耐药菌出现耐药菌出现扩大抗菌范围扩大抗菌范围扩大抗菌范围扩大抗菌范围各抗菌药剂量各抗菌药剂量各抗菌药剂

24、量各抗菌药剂量各抗菌药不良反应各抗菌药不良反应各抗菌药不良反应各抗菌药不良反应第41页/共44页指征：指征：病原菌未明的严重感染病原菌未明的严重感染病原菌未明的严重感染病原菌未明的严重感染单一药物不能有效控制的混合单一药物不能有效控制的混合单一药物不能有效控制的混合单一药物不能有效控制的混合感染，两种或以上感染，两种或以上感染，两种或以上感染，两种或以上单一药物不能有效控制的重症单一药物不能有效控制的重症单一药物不能有效控制的重症单一药物不能有效控制的重症感染，心内膜炎、脓毒症感染，心内膜炎、脓毒症感染，心内膜炎、脓毒症感染，心内膜炎、脓毒症为了为了为了为了药物毒性反应药物毒性反应药物毒性反应

25、药物毒性反应（如两性霉素（如两性霉素（如两性霉素（如两性霉素B+B+B+B+氟胞嘧啶）氟胞嘧啶）氟胞嘧啶）氟胞嘧啶）需长程治疗，药物不易渗入需长程治疗，药物不易渗入需长程治疗，药物不易渗入需长程治疗，药物不易渗入的部位感染，如结核、深部的部位感染，如结核、深部的部位感染，如结核、深部的部位感染，如结核、深部真菌病。真菌病。真菌病。真菌病。第42页/共44页联用抗菌药的效联用抗菌药的效果果抗菌药的分类：抗菌药的分类：抗菌药的分类：抗菌药的分类：第第第第I I I I类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类孢菌

26、素类孢菌素类孢菌素类第第第第IIIIIIII类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、多粘菌素类多粘菌素类多粘菌素类多粘菌素类第第第第类类类类:速效抑菌药：如四环素类、氯速效抑菌药：如四环素类、氯速效抑菌药：如四环素类、氯速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环霉素类与大环霉素类与大环霉素类与大环 内酯类内酯类内酯类内酯类第第第第类类类类:慢效抑慢效抑慢效抑慢效抑菌菌菌菌药：如磺胺类药：如磺胺类药：如磺胺类药：如磺胺类 联合用（体外与动物试验）结果：联合用（体外与动物试验）结果：联合用（体外与动物试验）结果：联合用（体外与动物试验）结果：I+II I+II I+II I+II 协同协同协同协同 I+III I+III I+III I+III 拮抗拮抗拮抗拮抗I+IV I+IV I+IV I+IV 无关或相加无关或相加无关或相加无关或相加 II+III II+III II+III II+III 相加或协同相加或协同相加或协同相加或协同II+IV II+IV II+IV II+IV 无关或相加无关或相加无关或相加无关或相加 III+IV III+IV III+IV III+IV 相加相加相加相加第43页/共44页