药剂学制剂新技术.pptx

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1、会计学1药剂学制剂新技术药剂学制剂新技术第一节第一节第一节第一节 固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术 n n固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。一固体载体中的新技术。一固体载体中的新技术。一固体载体中的新技术。n n固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物出速

2、率和溶解度，以提高药物的吸收和生物出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。利用度。利用度。利用度。n n难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。或肠溶性材料中呈固体分散体。或肠溶性材料中呈固体分散体。或肠溶性材料中呈固体分散体。n n固体分散体可看做是中间体，用以制备药物固体分散体可看做是中间体，用以

3、制备药物固体分散体可看做是中间体，用以制备药物固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的的的的 速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。一、概述一、概述第1页/共113页n n固体分散体能够将药物高度分固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水无定形状态，若载体材料为水溶性的溶性的，可大大改善药物的，可大大改善药物的 溶出与吸收，从而溶出与吸收，从而提高其生物提高其生物利用度利用度，成为一种制备高效、，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。速

4、效制剂的新技术。n n将药物采用难溶性或肠溶性载将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用。第2页/共113页二、载体材料二、载体材料二、载体材料二、载体材料n n载体材料应具备的条件：无毒、载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。状态或缓释效果、廉价易

5、得。n n常用载体材料可分为水溶性、常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。难溶性和肠溶性三大类。第3页/共113页（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料n n常常用用高高分分子子聚聚合合物物、表表面面活活性性剂、有机酸以及糖类等。剂、有机酸以及糖类等。1聚乙二醇类聚乙二醇类 2聚维酮类聚维酮类 3表面活性剂类表面活性剂类 4有机酸类有机酸类 5糖类与醇类糖类与醇类 6.纤维素衍生物纤维素衍生物第4页/共113页1聚乙二醇类聚乙二醇类n n具有良好的水溶性具有良好的水溶性（1 21 3），亦能溶于多种），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分有

6、机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止子状态分散，可阻止i药物聚集。药物聚集。最常用的最常用的PEG4000和和PEG6000。它们的熔点低（它们的熔点低（5565），毒），毒性较小。化学性质稳定（但性较小。化学性质稳定（但180以上分解），能与多种药以上分解），能与多种药物配伍。药物为油类时，宜用物配伍。药物为油类时，宜用分子量更高的分子量更高的PEG类作载体，类作载体，如如PEG12000或或PEG6000与与PEG20000的混合物作载体。的混合物作载体。第5页/共113页2 2聚维酮类聚维酮类聚维酮类聚维酮类n n聚聚聚聚维维维维酮酮酮酮（PVPPVP）为为为为无无无无定定定定形形

7、形形高高高高分分分分子子子子聚聚聚聚合合合合物物物物，熔熔熔熔点点点点较较较较高高高高，对对对对热热热热稳稳稳稳定定定定（150150变变变变色色色色）易易易易溶溶溶溶于于于于水水水水和和和和多多多多种种种种有有有有机机机机溶溶溶溶剂剂剂剂。由由由由于于于于熔熔熔熔点点点点高高高高不不不不宜宜宜宜采采采采用用用用熔熔熔熔融融融融法法法法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。而宜采用溶剂法制备固体分散物。而宜采用溶剂法制备固体分散物。而宜采用溶剂法制备固体分散物。n nPVPPVP对对对对许许许许多多多多药药药药物物物物有有有有较较较较强强强强的的的的抑抑抑抑晶晶晶晶作作作作用用用用，用用用用PVPP

8、VP制制制制成成成成固固固固体体体体分分分分散散散散体体体体，其其其其体体体体外外外外溶溶溶溶出出出出度度度度有有有有明明明明显显显显提提提提高高高高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。在体内起效快，生物利用度也有显著改善。在体内起效快，生物利用度也有显著改善。在体内起效快，生物利用度也有显著改善。n n但但但但PVPPVP易易易易吸吸吸吸湿湿湿湿，制制制制成成成成的的的的固固固固体体体体分分分分散散散散物物物物对对对对湿湿湿湿的的的的稳稳稳稳定定定定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。性差，贮存过程中易吸湿而析

9、出药物结晶。第6页/共113页3表面活性剂类表面活性剂类n n作为载体材料的表面活性剂大作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆料。常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即，即pluronic F68）、聚氧乙烯）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（）、聚羧乙烯（CP）等。等。第7页/共113页4有机酸类有机酸类n n常常用用有有枸枸橼橼酸酸、琥琥珀珀酸酸、酒酒石石酸酸、胆胆

10、酸酸、去去氧氧胆胆酸酸等等。此此类类载载体体材材料料的的分分子子量量较较小小，易易溶溶于水而不溶于有机溶剂。于水而不溶于有机溶剂。n n本类不适用于对酸敏感的药物。本类不适用于对酸敏感的药物。第8页/共113页5糖类与醇类糖类与醇类n n糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，适用于剂量小、

11、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。尤以甘露醇为最佳。第9页/共113页6纤维素衍生物纤维素衍生物n n如羟丙纤维素（如羟丙纤维素（HPC）、羟）、羟丙基甲纤维素（丙基甲纤维素（HPMC）等，）等，它们与药物制成的固体分散体它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。微晶纤维素等加以改善。第10页/共113页（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料1纤维素纤维素2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类3其他类其他类第11页/共113页1纤维素类纤维素类 n n常常用用的的如如乙乙基基纤纤维维素素（EC），无无毒毒

12、，无无药药理理活活性性是是 一一理理想想的的不不溶溶性性载载体体材材料料。EC能能溶溶于于乙乙醇醇、苯苯、丙丙酮酮、CCl4等等多多种种有有机机溶溶剂剂。含含有有羟羟基基能能与与药药物物形形成成氢氢键键有有较较大大的的粘粘性性，作作为为载载体体材材料料其其载载药药量量大大、稳稳定定性好、不易老化。性好、不易老化。第12页/共113页2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类n n此此类类载载体体材材料料为为含含季季铵铵基基的的聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂Eudragit（包包括括E、RL和和RS等等几几种种）。此此类类产产品品在在胃胃液液中中可可溶溶胀胀，在在肠肠液液中中不不溶溶，广广泛泛用用于于制制备备缓缓

13、释释固固体体分分散散体体的的材材料料。此此类类固固体体分分散散体体中中加加入入PEG或或PVP等等可可调调节节释释药速率。药速率。第13页/共113页3.其他类其他类n n常常用用的的有有胆胆固固醇醇、-谷谷甾甾醇醇、棕棕榈榈酸酸甘甘油油酯酯、胆胆固固醇醇硬硬脂脂酸酸酯酯、蜂蜂蜡蜡、巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡及及氢氢化化蓖蓖麻麻油油、蓖蓖麻麻油油蜡蜡等等脂脂质质材材料料，均均可可作作为为载载体体制制备备缓缓释释固固体体分分散散体体。这这类类固固体体分分散散体体常常采采用用熔熔融融法法制制备备。脂脂质质类类载载体体降降低低了了药药物物溶溶出出速速率率，延延缓缓了了药药物物释释放放。可可加加入入表表面面

14、活活性性剂剂、糖糖类类、PVP等等水水溶溶性性材材料料，以以适适当当提提高高其其释释放放速速率率，达达到到满满意意的缓释效果。的缓释效果。第14页/共113页（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料1纤维素类纤维素类2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类第15页/共113页1.1.纤维素类纤维素类n n常常用用的的有有醋醋酸酸纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯（CAP）、羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯（HPMCP，其其商商品品有有两两种种规规格格，分分别别为为HP50、HP55）以以及及羧羧甲甲乙乙纤纤维维素素（CMEC）等等，均均能能溶溶于于肠肠液液中中，可可用用于于制制备备胃胃中中不不稳稳定定的的药药

15、物物在在肠肠道道释释放放和和吸吸收收、生生物物利利用用度度高高的的固体分散体。固体分散体。n n它它们们的的化化学学结结构构不不同同，粘粘度度有有差异，释放速率也不相同。差异，释放速率也不相同。第16页/共113页2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类n n常用常用Eudragit L-100及及 Eudragit S-100，分别相当于，分别相当于国产国产号及号及号聚丙烯酸树脂，号聚丙烯酸树脂，前者在前者在pH6以上的介质中溶解，以上的介质中溶解，后者在后者在pH7以上的介质中溶解，以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。释速率较理想的固体分散

16、体。n n布洛芬以布洛芬以Eudragit L-100及及 Eudragit S-100共沉淀物中共沉淀物中5h释药释药50%,8h释药近于完全。释药近于完全。第17页/共113页三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型（一）简单低共熔混合物（一）简单低共熔混合物 （eutectic mixture）（二二）固固 态态 溶溶 液液（solid solution）（三）共沉淀物（也称共蒸发（三）共沉淀物（也称共蒸发物）物）第18页/共113页（一）简单低共溶混合物（一）简单低共溶混合物n n药物与载体材料两者共熔后，药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符骤冷固化时，如两者的比例符合

17、低共熔物的比例，可以完全合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体分散物。或很少形成固体分散物。第19页/共113页（二）固态溶液（二）固态溶液n n药药物物以以分分子子状状态态在在载载体体材材料料中中均均匀匀分分散散，则则此此类类分分散散体体具具有有类类似似于于溶溶液液的的分分散散性性质质，称称为为固固态态溶溶液液。按按药药物物与与载载体体材材料料的的互互溶溶情情况况，分分完完全全互互溶溶或或部部分分互互溶溶，按按晶晶体体结结构构，可可分分

18、为为置换型与填充型固体溶液。置换型与填充型固体溶液。n n固固体体溶溶液液中中药药物物以以分分子子状状态态存存在在，分分散散程程度度高高，表表面面积积大大，在在增增溶溶方方面面具具有有较较低低共共熔熔混混合合物更好的效果。物更好的效果。第20页/共113页（三）共沉淀物（三）共沉淀物 n n是由药物与载体材料二者以恰是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。形物，有时称玻璃态固熔体。n n常用的载体材料为多羟基化合常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。等。第21页/共113页n n固体分散体的类

19、型可因不同固体分散体的类型可因不同载体材料不同；载体材料不同；n n固体分散体的固体分散体的 类型还与药物类型还与药物同载体材料的比例以及制备同载体材料的比例以及制备工艺等有关。工艺等有关。第22页/共113页四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法（一）熔融法（一）熔融法（二）溶剂法（二）溶剂法（三）溶剂熔融法（三）溶剂熔融法（四四）溶溶剂剂-喷喷雾雾（冷冷冻冻）干干燥燥法法（五）研磨法（五）研磨法（六）双螺旋挤压法（六）双螺旋挤压法第23页/共113页（一）熔融法（一）熔融法（一）熔融法（一）熔融法n n将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧

20、烈将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的物，放置的物，放置的物，放置

21、的 温度及时间视不同的品种而定。温度及时间视不同的品种而定。温度及时间视不同的品种而定。温度及时间视不同的品种而定。n n为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（加热熔融后，再加入已粉碎的药物（加热熔融后，再加入已粉碎的药物（加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60806080目筛）目筛）目筛）目筛）。n n此此此此法法法法制制制制得得得得的的的的固固固固体体体体分分分分散散散散体体体体，一一一一般般般般来来来来说说说说，药药药药物物物物在在在在载

22、载载载体体体体中中中中有有有有较较较较高高高高度度度度的的的的分分分分散散散散状状状状态态态态，本本本本法法法法较较较较简简简简便便便便、经经经经济济济济，适适适适用用用用于于于于对对对对热热热热稳稳稳稳定定定定的的的的药药药药物物物物，多多多多用用用用熔熔熔熔点点点点低低低低、或或或或不不不不溶溶溶溶于于于于有有有有机机机机溶溶溶溶剂剂剂剂的的的的载载载载体体体体材材材材料料料料，如如如如PEGPEG类类类类、poloxamerpoloxamer、枸枸枸枸橼橼橼橼酸酸酸酸、糖糖糖糖类类类类等等等等，但但但但不不不不耐耐耐耐热热热热的的的的药药药药物物物物和和和和载载载载体体体体不不不不宜宜宜

23、宜用此法，以免分解、氧化。用此法，以免分解、氧化。用此法，以免分解、氧化。用此法，以免分解、氧化。第24页/共113页也也可可将将熔熔融融物物滴滴入入冷冷凝凝液液中中使使之之迅迅速速收收缩缩、凝凝固固成成丸丸，这这样样制制成成的的固固体体分分散散体体俗称滴丸俗称滴丸。常常用用冷冷凝凝液液有有液液体体石石蜡蜡、植植物物油油、甲甲基基硅硅油油以以及及水水等等。在在滴滴制制过过程程中中能能否否成成丸丸，取取决决于于丸丸滴滴的的内内聚聚力力是是否否大大于于丸丸滴滴与与冷冷凝凝液液的的粘粘附附力力。冷冷凝凝液液的的表表面面张张力力小小、丸形就好。丸形就好。第25页/共113页（二）溶剂法（二）溶剂法n

24、n溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。而成的共沉淀物，经干燥即得。而成的共沉淀物，经干燥即得。而成的共沉

25、淀物，经干燥即得。n n不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、不同。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、不同。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、不同。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%95%乙醇、丙酮等。乙醇、丙酮等。乙醇、丙酮等。乙醇、丙酮等。n n载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定

26、的材料，如高、对热不稳定的材料，如高、对热不稳定的材料，如高、对热不稳定的材料，如PVPPVP类、半乳糖类、类、半乳糖类、类、半乳糖类、类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等。甘露醇类、胆酸类等。甘露醇类、胆酸类等。甘露醇类、胆酸类等。n n本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。发性药物。发性药物。发性药物。第26页/共113页（三）溶剂（三）溶剂-熔融法熔融法n n将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入将药物先溶于适当

27、溶剂中，将此溶液直接加入将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过般不超过般不超过般不超过10%10%（w/ww/w），否则难以形成脆而易碎），否则难以形成脆而易碎），否则难以形成脆而易碎），否则难以形成脆而易碎的固体。的固体。的固体。的固体。n n本法可适用于液态药物，如

28、鱼肝油、维生素本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A A、DD、E E等。但只适用于剂量小于等。但只适用于剂量小于等。但只适用于剂量小于等。但只适用于剂量小于50mg50mg的药物。的药物。的药物。的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，

29、质量好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。第27页/共113页n n将药物与载体材料共溶于溶剂将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽

30、溶剂即得。尽溶剂即得。n n溶剂溶剂-喷雾干燥法可连续生产，喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用溶剂常用C1C4的低级醇或其的低级醇或其他混合物。他混合物。n n溶剂冷冻干燥法适用于易分解溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。或氧化、对热不稳定的药物。（四）溶剂（四）溶剂-熔融法熔融法第28页/共113页n n将将药药物物与与较较大大比比例例的的载载体体材材料料混混合合后后，强强力力持持久久地地研研磨磨一一定定时时间间，不不需需加加溶溶剂剂而而借借助助机机械械力力降降低低药药物物的的粒粒度度，或或使使药药物物与与载载体体材材料料以以氢氢键键相相结结合合，形形成成固固体体分分散散体体。研

31、研磨磨时时间间的的长长短因药物而异。短因药物而异。n n常常用用的的载载体体材材料料有有微微晶晶纤纤维维素素、乳糖、乳糖、PVP类、类、PEG类等。类等。（五）研磨法（五）研磨法第29页/共113页n n将要物与载体材料置于双螺旋将要物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳易破坏，制得的固体分散体稳定。定。（六）双螺旋挤压法（

32、六）双螺旋挤压法第30页/共113页制备固体分散体的注意问题：制备固体分散体的注意问题：制备固体分散体的注意问题：制备固体分散体的注意问题：适用于剂量小的药物，即固体适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，分散体中药物含量不应太高，如占如占5%20%。液态药物在固。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜体分散体中所占比例一般不宜超过超过10%，否则不易固化成坚，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。脆物，难以进一步粉碎。固体分散体在贮存过程中会逐固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、贮渐老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。存条件及载体材料的性质有关。第3

33、1页/共113页1.1.药物的高度分散状态药物的高度分散状态药物的高度分散状态药物的高度分散状态n n药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。速率的重要因素。速率的重要因素。速率的重要因素。n n药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散以及无定

34、形态在载体材料中存在，药物所处分散以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。其次为无定形，而微晶最慢。其次为无定形，而微晶最慢。其次为无定形，而微晶最慢。n n药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。n n载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利载体材料可阻止

35、已分散的药物再聚集粗化，有利载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。于药物溶出。于药物溶出。于药物溶出。五、固体分散体的速释和缓释原理五、固体分散体的速释和缓释原理五、固体分散体的速释和缓释原理五、固体分散体的速释和缓释原理（一）速释原理（一）速释原理第32页/共113页（1）载体材料可提高药物的可）载体材料可提高药物的可润湿性润湿性（2）载体材料保证药物的高度）载体材料保证药物的高度分散性分散性（3）载体材料对药物有抑晶作）载体材料对药物有抑晶作用用n n药物和载体材料（如药物和载体材料（如PVP）在）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、溶剂蒸

36、发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。载体材络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的形成及成料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，得共形态分散于载体材料中，得共沉淀物沉淀物。（一）速释原理（一）速释原理2.载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用第33页/共113页n n药物采用疏水或脂质类载体材药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓料制成的固体分散体均具有缓释作用。释作用。n n缓释原理是载体材料形成网状缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架

37、内，药物的溶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。状骨架扩散，故释放缓慢。（二）缓释原理（二）缓释原理第34页/共113页1.溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率2.热分析法热分析法3.X射线衍射法射线衍射法4.红外光谱法红外光谱法5.核磁共振谱法核磁共振谱法六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定 第35页/共113页（一）溶解度及溶出速率（一）溶解度及溶出速率n n将将药药物物制制成成固固体体分分散散体体后后，其其溶溶解解度度和和溶溶出出速速率率有有改改变变。当当双双炔炔失失碳碳酯酯（AD）与与PVP的的重重量量比比为为1

38、：31：6时时，可可加加快快AD的的溶溶出出，但但未未形形成成共共沉沉淀淀物物13；而而1：8时时形形成成了了共共沉沉淀淀物物，其其20分分钟钟时时的的溶溶出出度度比比原药约大原药约大38倍。倍。第36页/共113页（二）热分析法（二）热分析法n n差热分析法（差热分析法（differential thermal analysis DTA，）是使，）是使试样和参比物在程序升温或降试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温的相同环境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变温度差随温度（或时间）的变化关系。化关系。n n差示扫描量热法（差示扫描量热法（differential scan

39、ning calorimetery，DSC）又称为差动分析，是使试样和又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的者的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依热流量对温度（或时间）的依赖关系。赖关系。第37页/共113页（三）（三）X射线衍射法射线衍射法n nX-射线衍射技术可以用于了解射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。比较固体分散体的分散性质。比较药物、载体、药物与载体机械药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的混合物和固体分散体的X-射线射线衍射图谱，可

40、确切了解药物的衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。物理结晶性质及结晶度大小。物理混合物的衍射图谱是各组分衍混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在固体置及强度无改变。药物在固体分散体中以无定形状态存在，分散体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。药物的结晶衍射峰消失。第38页/共113页（四）红外光谱法（四）红外光谱法n n红红外外光光谱谱法法主主要要用用于于确确定定固固体体分分散散体体中中有有无无复复合合物物形形成成或或其其它它相相互互作作用用。在在没没有有相相互互作作用用的的情情况况下下，固固体体分分散散体体的的红

41、红外外图图谱谱应应与与其其物物理理混混合合物物红红外外图图谱谱相相同同。在在形形成成复复合合物物或或有有强强氢氢键键作作用用时时，则则药药物物和和载载体体的的某某些些吸吸收收峰峰将消失或位移将消失或位移。第39页/共113页（五）核磁共振谱法（五）核磁共振谱法n n核核磁磁共共振振谱谱法法主主要要用用于于确确定定固固体体分分散散体体中中有有无无分分子子间间或或分分子子内相互作用。内相互作用。第40页/共113页第二节第二节 包合技术包合技术n n包合技术系指一种分子被包藏包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（形成包合物（inclusion c

42、ompound）的技术。）的技术。n n包包合合物物由由主主分分子子和和客客分分子子两两种种组组分分组组成成，具具有有包包合合作作用用的的外外层层 分分 子子 称称 为为 主主 分分 子子(host molecule)，被被包包合合到到主主分分子子空空间间中中的的小小分分子子物物质质，称称为为客客分分 子子（guest molecule或或enclosed molecule）。第41页/共113页n n药物作为客分子经包合后，溶药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气成分挥发，掩

43、盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。物的刺激性与毒副作用等。第42页/共113页n n包合物根据主分子的构成可分包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又子形成空穴的几何形状又 分为分为管形包合物、笼形包合物和层管形包合物、笼形包合物和层性包合物。性包合物。n n包合物的稳定性主要取决于两包合物的稳定性主要取决于两组份间的组份间的Vander Waals力。力。n n包合过程是物理

44、过程而不是化包合过程是物理过程而不是化学反应。学反应。第43页/共113页二、包合材料二、包合材料1.环糊精环糊精n n环环糊糊精精（Cyclodextrin,CYD）系系指指淀淀粉粉经经酶酶解解环环合合后后得得到到的的由由612个个葡葡萄萄糖糖分分子子连连接接而而成成的环状低聚糖化合物。的环状低聚糖化合物。n n常常见见的的环环糊糊精精是是有有6、7、8个个葡葡萄萄糖糖分分子子通通过过-1，4苷苷键键连连接接而而 成成，分分 别别 称称 为为-CYD、-CYD、-CYD。第44页/共113页n n环环糊糊精精为为水水溶溶性性的的非非还还原原性性白白色色结结晶晶性性粉粉末末，结结构构为为中中空

45、空圆圆筒筒形形。孔孔穴穴的的开开口口处处呈呈亲亲水水性性，空空穴穴的的内内部部呈呈疏疏水水性性。对对酸酸不不太太稳稳定定，易易发发生生酸酸解解而而破破坏坏圆筒形结构。圆筒形结构。-CYD环状构型第45页/共113页n nCYD衍生物更有利于容纳客分衍生物更有利于容纳客分子，并可改善子，并可改善CYD的某些性质。的某些性质。（1）水溶性环糊精衍生物）水溶性环糊精衍生物（2）疏水性环糊精衍生物）疏水性环糊精衍生物二、包合材料二、包合材料2.环糊精衍射物环糊精衍射物可提高难溶性药物的溶解度，可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。促进药物的吸收。常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度

46、，使其具有缓释性。常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。第46页/共113页三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素1.药物的极性或缔合作用的影响药物的极性或缔合作用的影响n n由于由于由于由于CYDCYD空穴内为空穴内为空穴内为空穴内为 疏水区，疏水区或非解离型疏水区，疏水区或非解离型疏水区，疏水区或非解离型疏水区，疏水区或非解离型药物易进入而药物易进入而药物易进入而药物易进入而 被包合，形成的包合物溶解度较被包合，形成的包合物溶解度较被包合，形成的包合物溶解度较被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的小；极性药物可嵌在空穴口的

47、亲水区，形成的小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入发生解缔合，然后再进入发生解缔合，然后再进入发生解缔合，然后再进入CYDCYD空穴内。空穴内。空穴内。空穴内。2.包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响n n包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他

48、药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。取代出来。取代出来。取代出来。第47页/共113页四、包合物的制备方法四、包合物的制备方法四、包合物的制备方法四、包合物的制备方法n n饱和水溶液法饱和水溶液法n n研磨法研磨法n n冷冻干燥法冷冻干燥法n n喷雾干燥法、喷雾干燥法、第48页/共113页五、包合物的验证五、包合物的验证n n药物与药物与CYD是否形成包合物，是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，态，采用下述方

49、法进行验证，必要时可同时用几种方法。必要时可同时用几种方法。X射线衍色法射线衍色法红外光谱法红外光谱法核磁共振法核磁共振法荧光光度法荧光光度法圆二色谱法圆二色谱法 热分析法热分析法薄层色谱法薄层色谱法紫外分光光度法紫外分光光度法溶出速率法溶出速率法第49页/共113页第三节第三节第三节第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术n n纳米乳纳米乳(nanoemulsion)是粒径为是粒径为10100nm的乳滴分散在另一种的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，乳滴多

50、为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。学稳定系统。n n亚纳米乳亚纳米乳(subnanoemulsion)粒粒径在径在100500nm之间，外观不透之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分热时间太长或数次加热，也会分层。层。第50页/共113页n n亚纳米乳粒较纳米乳大，但较亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（普通乳剂的粒径（1100nm）小，故亚纳米乳的稳定性也介小，