六－生药质量标准的制订与控制.pptx

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1、会计学1六生药质量标准的制订与控制六生药质量标准的制订与控制一、生药品种对品质的影响 品种的确认鉴定应为质量控制系统的首要环节。l我国现有已知中药资源种类12807种：l药用植物11146种；l药用动物1581种；l药用矿物80种。第1页/共44页中华人民共和国药典(2005年版一部)收载的中药材534种，其中有143种中药为多基源；实际上中药的品种要比中国药典所揭示的复杂的多。l除存在多基源的情况外，同名异物现象十分普遍，严重影响了生药的品质。粉防己 防己科 含肌肉松弛剂成分 广防己 马兜铃科 含马兜铃酸第2页/共44页n n生药品种的历史演变和地区用药习惯的差异以及新兴品种和代用品的层出不

2、穷，均对生药的品质有重要的影响。以通草与木通为例。第3页/共44页二、植物成长发育对生药品质的影响 药用植物在不同的生长阶段，其活性成分也会发生一些变化，因而对生药的质量也会产生一些影响。例如：茵陈过去是春季采收幼苗，有“正月茵陈二月蒿，三月茵陈当柴烧”的说法，说明采收期的重要性。第4页/共44页l经研究表明，茵陈的主要利胆活性成分蒿属香豆精、对羟基苯乙酮和茵陈香豆酸A和B以秋季的花前期和至花果期含量最高。l中国药典因此规定有两个采收期，春季和秋季。l“绵茵陈”及“茵陈蒿”第5页/共44页三、植物的遗传与变异因素对生药品质的影响 l同一种植物由于生态型的不一样，其种内次生代谢产物会产生多型性，

3、又称化学变种或化学型。l研究药用植物种内化学成分的变异具有重要的实践意义。l变异原因，普遍认为是环境因素的作用，如环境温度的骤变，天然雷电射线及土壤中微量元素引起的突变。第6页/共44页四、环境因素对生药品质的影响 l光照对药用植物活性成分积累的影响 l环境温度对药用植物活性成分积累的影响 l降水量对药用植物活性成分积累的影响 l土壤条件对药用植物活性成分积累的影响等。l海拔高度和地球纬度 第7页/共44页第二节 生药质量的控制与生药质量标准的制订 药品的质量标准 l是一个国家或地区对药品的质量和检验方法所作的技术规定；l是药品生产、供应、使用以及管理部门共同遵循的法律依据；l对保障人民用药安

4、全有效起着重要作用，它是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。第8页/共44页一、生药质量控制的依据（一）国家药典 药典：国家对药品质量标准及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验、管理部门共同遵循的法定依据。中华人民共和国药典(中国药典)是我们国家控制药品质量的标准，收载使用较广、疗效较好的药品。第9页/共44页中国药典自1953年版起 2005年版止，目前共出版8次。l中国药典2005年版由原国家药品监督管理局批准颁布，2005年7月1日起正式执行。l共收载药品3214种，其中一部收载1146种，二部收载1967种，三部收载101种。第10页/共44页l现代分析技术在本版药

5、典中得到进一步扩大，对药品的安全性问题更加重视。l2005年版药典一部每种药材项下内容为：中文名、汉语拼音、拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、贮藏和制剂等。第11页/共44页（二）局(部)颁标准 l国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的药品标准，简称局颁标准。l除中国药典收载的品种外，其余的品种，凡来源清楚，疗效确切，本着“一名一物”原则，分期分批，由药典委员会编写、收入局颁标准。l目前共颁布10册，中华人民共和国卫生部药品标准中药材(第一册)收载了101种，于1991年12月10日颁布执行。第12页/共44页（三）地方标准 l

6、各省、直辖市、自治区卫生厅(局)审批的药品标准简称地方标准。l此标准系收载中国药典及局(部)颁标准中未收载的本地区经营、使用的药品，或虽有收载但规格有所不同的本地区生产的药品，它具有本地区性的约束力。第13页/共44页l现行的中华人民共和国药品管理法取消了中成药的地方标准，规定：“药品必须符合国家药品标准”。l由于中药材、中药饮片品种较多，各地方用药习惯、炮制方法不统一，全部纳入规范化、标准化管理有较大困难，故中药材的地方标准目前仍然存在。第14页/共44页二、生药质量控制的主要内容及方法 l生药质量控制的主要内容包括：l检查生药中可能混入的杂质；l与药品质量有关的项目。l根据基源，生药可分为

7、 l植物类生药 l动物类生药 l矿物类生药第15页/共44页植物类生药检查：l根据生药的具体情况确定对质量有影响的检查项目：l如杂质、水分、总灰分、酸不溶性灰分、膨胀度、水中不溶物、重金属、砷盐、吸收度、色度、农药残留量等。第16页/共44页动物类生药检查：l动物类生药含较多水分，易霉坏变质，故多规定水分检查；l动物类药物在生产或贮存过程中，会产生一些带有腐败气的碱性物质，影响质量与疗效，可以规定挥发性碱性(挥发性盐基氮)物质的限量检查，及常规项目的检查。第17页/共44页矿物类生药检查：l矿物类生药广泛分布于自然界，有的虽然进行精细加工，仍易夹有杂质及有害物质，必须加以检查并规定限度；l如检

8、查重金属、砷盐、镁盐、铁盐、锌盐、干燥失重等项目。第18页/共44页1.1.生药质量控制的主要内容生药质量控制的主要内容:生药生药真实性鉴定真实性鉴定,生药纯度检定生药纯度检定,生生药品质优良度检定。药品质优良度检定。生药真实性鉴定生药真实性鉴定：基源、性状、：基源、性状、显微、理化、生物检定。显微、理化、生物检定。生药纯度检定生药纯度检定：是否有杂质以：是否有杂质以及是否超过规定的限度。杂质及是否超过规定的限度。杂质包括：非药用部分、有机杂质包括：非药用部分、有机杂质和无机杂质。和无机杂质。生药品质优良度检定生药品质优良度检定：水分、：水分、浸出物、有效成分含量的测定。浸出物、有效成分含量的

9、测定。二、生药质量控制的主要内容及方二、生药质量控制的主要内容及方二、生药质量控制的主要内容及方二、生药质量控制的主要内容及方法法法法第19页/共44页2.2.2.2.根据检查项目性质，可人为地分为根据检查项目性质，可人为地分为根据检查项目性质，可人为地分为根据检查项目性质，可人为地分为限限限限量检查量检查量检查量检查和和和和定量检查定量检查定量检查定量检查。限量检查限量检查是指常规检查项目，多数生药是指常规检查项目，多数生药均可使用，即均可使用，即共性内容共性内容。如：。如：水分的水分的限量、有害物质的限量、杂质的限量限量、有害物质的限量、杂质的限量等。等。l定量检查定量检查是指与生药临床疗

10、效直接相是指与生药临床疗效直接相关的项目，即关的项目，即个性内容个性内容。如：有效成。如：有效成分的含量，生物活性的强度等。分的含量，生物活性的强度等。第20页/共44页（二）生药质量的定量控制 意义：l选择具生理活性的主要化学成分，作为有效成分或指标性成分；l建立含量测定项目，评价药物的内在质量，并衡量其商品质量是否达到要求及产品是否稳定。1.1.以化学成分为对象：有效成分的含量以化学成分为对象：有效成分的含量2.2.化学成分的定量分析化学成分的定量分析3.3.生物检定生物检定第21页/共44页1以化学成分为对象 l生药中化学成分众多，依据生物活性，可分为：l活性成分 l非活性成分 l有效成

11、分(activeconstituent)第22页/共44页l以化学成分作为质量控制指标时，应该首选有效成分，进行针对性定量；l有效成分尚不清楚而化学上大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总生物碱、总皂苷进行测定；l有效成分不清楚，质量控制指标应选用“指标成分”。第23页/共44页2、化学成分的定量分析(1)含量测定方法选择 l经典分析方法(容量法、重量法)l分光光度法(包括比色法)l气相色谱法 l高效液相色谱法 l薄层-分光光度法、薄层扫描法 l其它理化检测方法及生物测定法。第24页/共44页 (2)含量测定方法考察 一般考察项目如下 l1)提取条件的选定；l2)分离、纯化；l3)测定条件的选

12、择；l4)线性关系的考察；第25页/共44页l5)测定方法的稳定性试验；l6)精密度试验；l7)重复性试验；l8)回收率试验；l9)样品测定，至少测3批样品。第26页/共44页(3)含量限(幅)度的制定 l可根据传统鉴别经验。将生药样品依质量优劣顺序排列，如所测成分含量高低与之相应，则把含量较低但仍可药用者取为下限。l也可根据样品检测实际情况规定，做为暂行限度，至少测得10批样品数据。第27页/共44页l生药含量限度可规定幅度，如部颁标准中进口西洋参，人参总皂苷为5.010.0。l毒剧药必须规定幅度，如中国药典2005版1部规定马钱子中含士的宁为120220；l含量测定也可用限度表示，如中国药

13、典2005版一部规定黄连中含生物碱以盐酸小檗碱计不得少于70。第28页/共44页3生物检定 l又称生物测定法，是利用生物(整体或离体)的反应来测定各种药物的效价、作用强度和毒性的一种方法。它以药理学为基础。生物检定法生物检定法是评价中药的药效的一个非是评价中药的药效的一个非常重要的指标。但是，中药的作用不是常重要的指标。但是，中药的作用不是单一的，而是复合作用，如何将这些复单一的，而是复合作用，如何将这些复合作用进行生物检定是一个问题。所以，合作用进行生物检定是一个问题。所以，至今尚未确定生物检定评价法的体系至今尚未确定生物检定评价法的体系。第29页/共44页生物检定法目前仅用于一些因缺乏适当

14、的理化分析方法来决定其有效成分的含量或效价的中药，必须通过药理作用的观察用效价单位来表示。n n通常采用标准品和供试品对照的方法来确定供试品的效价单位。如洋地黄叶含强心成分的测定等。中国药典规定，每1g洋地黄叶的效价，不得少于1克洋地黄单位。第30页/共44页(三)生药化学成分的指纹图谱 应用现代色谱、波谱分析手段建立生药化学成分指纹图谱(fingerprint)是实现质量控制的有效方法。l生药化学成分指纹图谱 指生药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示该生药特性的共有化学成分峰的图谱。第31页/共44页指纹图谱须具有：l系统性：是指指纹图谱反映的化学成分应包括有效组分群中的主要成

15、分，或指标成分的全部。l特征性：是指指纹图谱中反映的化学成分信息是具有高度选择性的，将能特征地区分中药的真伪与优劣。l重现性：指在规定的方法与条件下，不同的操作者和不同的实验室所建立的指纹图谱的误差，在允许的范围之内。第32页/共44页指纹图谱有关项目的技术要求如下：l1名称、汉语拼音：按中药命名原则制定。l2来源：包括原植物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、产地、采收季节、产地加工、炮制方法等。第33页/共44页l3供试品的制备：应根据生药中所含化学成分的理化性质和检测方法的需要，选择适宜的方法进行制备。l4参照物的制备：应说明参照物的选择和试验样品制备的依据。第34页/共44页l5检测方

16、法：根据供试品的特点和所含化学成分的理化性质选择相应的检测方法。l稳定性试验：考察供试品稳定性。l精密度试验：考察仪器的精密度。l重现性试验：考察方法的重现性。第35页/共44页l6指纹图谱及技术参数：l(1)指纹图谱：根据供试品的检测结果，建立指纹图谱。l(2)共有指纹峰的标定：采用色谱方法制定指纹图谱，必须根据参照物的保留时间，计算指纹峰的相对保留时间。第36页/共44页(3)共有指纹峰面积的比值：l以对照品作为参照物的指纹图谱。以参照物峰面积作为1，计算各共有指纹峰面积与参照物峰面积的比值；l以内标物作为参照物的指纹图谱，则以共有指纹峰中其中一个峰的峰面积作为1，计算其它各共有指纹峰面积

17、的比值。第37页/共44页(4)非共有峰面积：l计算10批次以上供试品图谱中非共有峰总面积及占总峰面积的百分比，列出各批供试品的检测数据。第38页/共44页生药指纹图谱检测标准书写格式 l生药的名称、来源；l供试品的制备；l对照品溶液或内标物溶液的制备；l测定方法(包括仪器、试剂、测定条件和测定方法）；l指纹图谱及各项技术参数；l起草说明。第39页/共44页三、生药质量标准的制订三、生药质量标准的制订 生药质量标准的制定l建立在细致的考察及试验基础上；l各项试验数据必须准确可靠；l保证生药质量的可控性和重现性。第40页/共44页生药质量标准质量标准草案：l包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等。第41页/共44页 起草说明：l说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。第42页/共44页第三节中药材生产质量管理规范(GAP)l为保证中药材及天然药物原料的优质安全、无公害并具有可控性，必须对中药材的产前、产中、产后实现全程标准化、规范化管理；对包括种子、栽培、采收、加工、贮藏、流通等方面进行控制。第43页/共44页