慢性心力衰竭药物治疗路径学习教案.pptx

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1、会计学1慢性心力衰竭药物治疗路径慢性心力衰竭药物治疗路径第一页，编辑于星期一：二十二点 十一分。前言前言n nCHFCHFCHFCHF，一种进行性疾病，一种进行性疾病，一种进行性疾病，一种进行性疾病n n一旦起病，即使无新的心肌损害，临床处于稳定阶段一旦起病，即使无新的心肌损害，临床处于稳定阶段一旦起病，即使无新的心肌损害，临床处于稳定阶段一旦起病，即使无新的心肌损害，临床处于稳定阶段n n仍可自身不断发展（仍可自身不断发展（仍可自身不断发展（仍可自身不断发展（self perpetuatingself perpetuatingself perpetuatingself perpetuatin

2、g）第1页/共32页第二页，编辑于星期一：二十二点 十一分。前言前言n n中国中国中国中国 CHF CHF CHF CHF 的流行病学的流行病学的流行病学的流行病学n n过去过去过去过去 40 40 40 40 年，心衰引起死亡年，心衰引起死亡年，心衰引起死亡年，心衰引起死亡 6 6 6 6 倍倍倍倍n n患病率患病率患病率患病率 0.9%0.9%0.9%0.9%，约，约，约，约 400 400 400 400 万患者万患者万患者万患者n n老龄化、心血管危险因素增加老龄化、心血管危险因素增加老龄化、心血管危险因素增加老龄化、心血管危险因素增加n n男男男男 0.7%0.7%0.7%0.7%、

3、女、女、女、女 1.0%1.0%1.0%1.0%，可能与女性风心病较多有关，可能与女性风心病较多有关，可能与女性风心病较多有关，可能与女性风心病较多有关第2页/共32页第三页，编辑于星期一：二十二点 十一分。前言前言n n心力衰竭的基本机制，心肌重构心力衰竭的基本机制，心肌重构心力衰竭的基本机制，心肌重构心力衰竭的基本机制，心肌重构n n胚胎基因表达，心肌收缩胚胎基因表达，心肌收缩胚胎基因表达，心肌收缩胚胎基因表达，心肌收缩，寿命缩短，寿命缩短，寿命缩短，寿命缩短n n细胞凋亡，心衰从代偿向失代偿的转折细胞凋亡，心衰从代偿向失代偿的转折细胞凋亡，心衰从代偿向失代偿的转折细胞凋亡，心衰从代偿向失

4、代偿的转折n n心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加n n心肌肌重、心室容量心肌肌重、心室容量心肌肌重、心室容量心肌肌重、心室容量，心室形态改变，心室形态改变，心室形态改变，心室形态改变第3页/共32页第四页，编辑于星期一：二十二点 十一分。阶段阶段n n心力衰竭的四个阶段心力衰竭的四个阶段心力衰竭的四个阶段心力衰竭的四个阶段n nA A：前心衰阶段（：前心衰阶段（：前心衰阶段（：前心衰阶段（pre heart failurepre heart failure）：高危人群）：高危人群）：高危人群

5、）：高危人群n nB B：前临床阶段（：前临床阶段（：前临床阶段（：前临床阶段（pre clinical HFpre clinical HF）：器质心脏病）：器质心脏病）：器质心脏病）：器质心脏病n nC C：临床阶段（：临床阶段（：临床阶段（：临床阶段（NYHANYHA、）：心衰的症状）：心衰的症状）：心衰的症状）：心衰的症状n nDD：难治性心衰，需要特殊干预治疗：终末期心：难治性心衰，需要特殊干预治疗：终末期心：难治性心衰，需要特殊干预治疗：终末期心：难治性心衰，需要特殊干预治疗：终末期心衰衰衰衰第4页/共32页第五页，编辑于星期一：二十二点 十一分。慢性心力衰竭的分级慢性心力衰竭的分级

6、NYHA的心功能分级NYHA I 体力活动不受限制NYHA II 体力活动轻度受限 NYHA III 体力活动明显受限,但休息后无症状NYHA IV 体力活动能力完全丧失，休息时也有症状第5页/共32页第六页，编辑于星期一：二十二点 十一分。阶段阶段n n心功能分级心功能分级心功能分级心功能分级n n某时的心功能状况某时的心功能状况某时的心功能状况某时的心功能状况n n时间点时间点时间点时间点n n横向横向横向横向n nNYHA NYHA、n n心衰的各个阶段心衰的各个阶段心衰的各个阶段心衰的各个阶段n n心衰发生发展过程心衰发生发展过程心衰发生发展过程心衰发生发展过程n n全过程全过程全过程

7、全过程n n纵向纵向纵向纵向n nA A、B B、C C、DD第6页/共32页第七页，编辑于星期一：二十二点 十一分。心衰治疗目标心衰治疗目标n n减轻症状减轻症状减轻症状减轻症状n n延缓进程延缓进程n n减少死亡率发病率减少死亡率发病率第7页/共32页第八页，编辑于星期一：二十二点 十一分。慢性心力衰竭慢性心力衰竭药物治疗药物治疗 1 1 利尿剂的应用利尿剂的应用利尿剂的应用利尿剂的应用 2 2 血管紧张素转换酶抑制剂的应用血管紧张素转换酶抑制剂的应用血管紧张素转换酶抑制剂的应用血管紧张素转换酶抑制剂的应用 3 3 3 3 正性肌力药正性肌力药正性肌力药正性肌力药 4 4 4 4 受体阻滞

8、剂的应用受体阻滞剂的应用受体阻滞剂的应用受体阻滞剂的应用 5 5 5 5 醛固酮受体拮抗剂的应用醛固酮受体拮抗剂的应用醛固酮受体拮抗剂的应用醛固酮受体拮抗剂的应用 6 6 血管紧张素血管紧张素受体阻滞剂（受体阻滞剂（ARBARBARBARB）第8页/共32页第九页，编辑于星期一：二十二点 十一分。I II III IV心脏移植,辅助装置多巴酚丁胺,米力农/CRT利尿剂地高辛阻滞剂ACEI/ARB慢性心衰标准治疗方案第9页/共32页第十页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂n n唯一能控制液体潴留的药物，唯一能控制液体潴留的药物，唯一能控制液体潴留的药物，唯一

9、能控制液体潴留的药物，标准治疗中不可缺少标准治疗中不可缺少标准治疗中不可缺少标准治疗中不可缺少n n阶段阶段阶段阶段 C C C C、D D D D 患者，包括曾有液体潴留均应尽早先用患者，包括曾有液体潴留均应尽早先用患者，包括曾有液体潴留均应尽早先用患者，包括曾有液体潴留均应尽早先用n n首选袢利尿剂，与首选袢利尿剂，与首选袢利尿剂，与首选袢利尿剂，与 ACEI/ARBACEI/ARBACEI/ARBACEI/ARB、阻滞剂联合应用阻滞剂联合应用阻滞剂联合应用阻滞剂联合应用n n小剂量开始，病情控制后以小剂量长期维持，调整小剂量开始，病情控制后以小剂量长期维持，调整小剂量开始，病情控制后以小

10、剂量长期维持，调整小剂量开始，病情控制后以小剂量长期维持，调整第10页/共32页第十一页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂n n每日体重变化是检验其效果和调整剂量的可靠指标每日体重变化是检验其效果和调整剂量的可靠指标每日体重变化是检验其效果和调整剂量的可靠指标每日体重变化是检验其效果和调整剂量的可靠指标n n应用时注意症状性低血压、电解质紊乱、肾功不全应用时注意症状性低血压、电解质紊乱、肾功不全应用时注意症状性低血压、电解质紊乱、肾功不全应用时注意症状性低血压、电解质紊乱、肾功不全n n无液体潴留而血压低、氮质血症，可能利尿剂过量无液体潴留而血压低、氮质血

11、症，可能利尿剂过量无液体潴留而血压低、氮质血症，可能利尿剂过量无液体潴留而血压低、氮质血症，可能利尿剂过量n n持续液体潴留、低血压，可能心衰恶化，则应加量持续液体潴留、低血压，可能心衰恶化，则应加量持续液体潴留、低血压，可能心衰恶化，则应加量持续液体潴留、低血压，可能心衰恶化，则应加量第11页/共32页第十二页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n nACEIACEIn n研究最多、最深入的药物研究最多、最深入的药物研究最多、最深入的药物研究最多、最深入的药物n n阻断阻断阻断阻断 RASRAS、KKS KKS 双通道双通道双通道双通道n n可使心衰总死亡率可使心衰总死亡率可使心衰总死

12、亡率可使心衰总死亡率 23%23%n n公认为治疗心衰的基石药公认为治疗心衰的基石药公认为治疗心衰的基石药公认为治疗心衰的基石药第12页/共32页第十三页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n nACEI ACEI 的适应症的适应症的适应症的适应症n n主要目的：主要目的：主要目的：主要目的：死亡率、死亡率、死亡率、死亡率、住院率住院率住院率住院率n n用于慢性收缩性心衰用于慢性收缩性心衰用于慢性收缩性心衰用于慢性收缩性心衰B B、C C、DD期期期期n n对于对于对于对于A A 期，期，期，期，也可用于心衰的预防也可用于心衰的预防也可用于心衰的预防也可用于心衰的预防n n早期不良反应，

13、不影响长期使用早期不良反应，不影响长期使用早期不良反应，不影响长期使用早期不良反应，不影响长期使用第13页/共32页第十四页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n nACEI ACEI 的剂型、剂量的剂型、剂量的剂型、剂量的剂型、剂量n nACEIACEI治疗心衰是一类药物的效应治疗心衰是一类药物的效应治疗心衰是一类药物的效应治疗心衰是一类药物的效应n n不同的不同的不同的不同的ACEI ACEI 对心衰治疗并无差异对心衰治疗并无差异对心衰治疗并无差异对心衰治疗并无差异n n也无证据表明，也无证据表明，也无证据表明，也无证据表明，组织型组织型组织型组织型ACEIACEI更优更优更优更优n

14、 n应尽量选用有临床试验证据的制剂应尽量选用有临床试验证据的制剂应尽量选用有临床试验证据的制剂应尽量选用有临床试验证据的制剂第14页/共32页第十五页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n nACEIACEIn nEBMEBM，低、中、高剂量在降低心衰死亡率的益处相似，低、中、高剂量在降低心衰死亡率的益处相似，低、中、高剂量在降低心衰死亡率的益处相似，低、中、高剂量在降低心衰死亡率的益处相似n n临床实验中，根据患者具体情况，达到试验目标剂量临床实验中，根据患者具体情况，达到试验目标剂量临床实验中，根据患者具体情况，达到试验目标剂量临床实验中，根据患者具体情况，达到试验目标剂量n n不能

15、耐受，也可用中等剂量，或患者的最大耐受剂量不能耐受，也可用中等剂量，或患者的最大耐受剂量不能耐受，也可用中等剂量，或患者的最大耐受剂量不能耐受，也可用中等剂量，或患者的最大耐受剂量n n 用法：小剂量开始、逐渐增量、并以靶剂量长期维持用法：小剂量开始、逐渐增量、并以靶剂量长期维持用法：小剂量开始、逐渐增量、并以靶剂量长期维持用法：小剂量开始、逐渐增量、并以靶剂量长期维持第15页/共32页第十六页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂n n禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症 适应症（适应症（适应症（适应症（、）强适应症（强适应症（强适应症（强适应症（）n n走出短期、血

16、流动力学效应的误区走出短期、血流动力学效应的误区走出短期、血流动力学效应的误区走出短期、血流动力学效应的误区n n“生物学治疗生物学治疗生物学治疗生物学治疗”的典范的典范的典范的典范第16页/共32页第十七页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂n n初期对心衰明显抑制作用、初期对心衰明显抑制作用、初期对心衰明显抑制作用、初期对心衰明显抑制作用、LVEFLVEFn n3 3月，一致改善心功能、月，一致改善心功能、月，一致改善心功能、月，一致改善心功能、LVEFLVEFn n4 4 1212月，月，月，月，可改善或逆转心肌重构可改善或逆转心肌重构可改善或逆转心

17、肌重构可改善或逆转心肌重构n n急性药理作用与长期作用截然不同急性药理作用与长期作用截然不同急性药理作用与长期作用截然不同急性药理作用与长期作用截然不同第17页/共32页第十八页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n 阻滞剂的循证医学阻滞剂的循证医学阻滞剂的循证医学阻滞剂的循证医学n n20 RCT20 RCT，2000020000人，人，人，人，NYHA NYHA、（MIMI后）后）后）后）n n一致结论，长期治疗改善症状、一致结论，长期治疗改善症状、一致结论，长期治疗改善症状、一致结论，长期治疗改善症状、LVEFLVEF、死亡及住院率、死亡及住院率、死亡及住院率、死亡及住院率n

18、n其独特的作用，其独特的作用，其独特的作用，其独特的作用，猝死率（猝死率（猝死率（猝死率（41%44%41%44%）n n该结论不受年龄、性别、该结论不受年龄、性别、该结论不受年龄、性别、该结论不受年龄、性别、LVEFLVEF、缺血病因、缺血病因、缺血病因、缺血病因、DMDM影响影响影响影响第18页/共32页第十九页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n 阻滞剂的适应症阻滞剂的适应症阻滞剂的适应症阻滞剂的适应症n nNHYANHYA、，需终身使用，除非禁忌或不耐受，需终身使用，除非禁忌或不耐受，需终身使用，除非禁忌或不耐受，需终身使用，除非禁忌或不耐受n nNHYANHYA，病情稳定

19、（，病情稳定（，病情稳定（，病情稳定（4d4d未静脉用药、无液体潴留）未静脉用药、无液体潴留）未静脉用药、无液体潴留）未静脉用药、无液体潴留）n n尽早使用，不能等到其它方法无效才用尽早使用，不能等到其它方法无效才用尽早使用，不能等到其它方法无效才用尽早使用，不能等到其它方法无效才用n n告知患者，告知患者，告知患者，告知患者，2323月后出现疗效，不良反应发生在早期月后出现疗效，不良反应发生在早期月后出现疗效，不良反应发生在早期月后出现疗效，不良反应发生在早期第19页/共32页第二十页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂n n在利尿剂、在利尿剂、在利尿剂

20、、在利尿剂、ACEIACEI基础上应用，基础上应用，基础上应用，基础上应用，ACEIACEI达中等量即开始达中等量即开始达中等量即开始达中等量即开始n n推荐应用推荐应用推荐应用推荐应用 比索洛尔、比索洛尔、比索洛尔、比索洛尔、琥珀酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛n n小剂量起始，如比索洛尔小剂量起始，如比索洛尔小剂量起始，如比索洛尔小剂量起始，如比索洛尔1.25mg/d1.25mg/d，渐加至维持量，渐加至维持量，渐加至维持量，渐加至维持量n n清晨静息心率清晨静息心率清晨静息心率清晨静息心率55556060次次次次/分，即达目标或

21、最大耐受量分，即达目标或最大耐受量分，即达目标或最大耐受量分，即达目标或最大耐受量第20页/共32页第二十一页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n 阻滞剂治疗的常见问题阻滞剂治疗的常见问题阻滞剂治疗的常见问题阻滞剂治疗的常见问题n n不能因症状未改善而停止治疗不能因症状未改善而停止治疗不能因症状未改善而停止治疗不能因症状未改善而停止治疗n n不能因为症状改善而停止加量不能因为症状改善而停止加量不能因为症状改善而停止加量不能因为症状改善而停止加量n n不能因为症状恶化而立即停用不能因为症状恶化而立即停用不能因为症状恶化而立即停用不能因为症状恶化而立即停用第21页/共32页第二十二页，

22、编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n地高辛地高辛地高辛地高辛n n用于改善症状，用于改善症状，用于改善症状，用于改善症状，不影响死亡率不影响死亡率不影响死亡率不影响死亡率n n与与与与BBCBBC合用时控制心率更有效合用时控制心率更有效合用时控制心率更有效合用时控制心率更有效n n急性心衰并非地高辛的适应症急性心衰并非地高辛的适应症急性心衰并非地高辛的适应症急性心衰并非地高辛的适应症n nAMIAMI后，特别进行性缺血慎用后，特别进行性缺血慎用后，特别进行性缺血慎用后，特别进行性缺血慎用第22页/共32页第二十三页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n n地高辛地高辛地高辛地高

23、辛n n在利尿剂、在利尿剂、在利尿剂、在利尿剂、ACEIACEI、BBCBBC基础上应用，不建议早用基础上应用，不建议早用基础上应用，不建议早用基础上应用，不建议早用n n维持疗法，维持疗法，维持疗法，维持疗法，0.25mg/d0.25mg/d，7070岁或肾功减退岁或肾功减退岁或肾功减退岁或肾功减退0.125mg/d0.125mg/dn n地高辛是安全的，耐受良好，不良反应仅见于大剂量地高辛是安全的，耐受良好，不良反应仅见于大剂量地高辛是安全的，耐受良好，不良反应仅见于大剂量地高辛是安全的，耐受良好，不良反应仅见于大剂量第23页/共32页第二十四页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n

24、 nAld-AAld-An n醛固酮的不良作用，独立于醛固酮的不良作用，独立于醛固酮的不良作用，独立于醛固酮的不良作用，独立于AngAng、且与、且与、且与、且与AngAng叠加叠加叠加叠加n nACEIACEI、ARBARB不能完全阻断醛固酮作用，不能完全阻断醛固酮作用，不能完全阻断醛固酮作用，不能完全阻断醛固酮作用，醛固酮逃逸醛固酮逃逸醛固酮逃逸醛固酮逃逸n nRALESRALES，NYHANYHA、，螺内酯使死亡螺内酯使死亡螺内酯使死亡螺内酯使死亡RRR30%RRR30%n nEPHESUSEPHESUS，依普利酮使，依普利酮使，依普利酮使，依普利酮使 MI MI 后心衰死亡后心衰死亡后

25、心衰死亡后心衰死亡RRR15%RRR15%第24页/共32页第二十五页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n nAld-AAld-An n用于中、重度（用于中、重度（用于中、重度（用于中、重度（NYHA NYHA、）心衰，心梗后心衰）心衰，心梗后心衰）心衰，心梗后心衰）心衰，心梗后心衰n n螺内酯起始量螺内酯起始量螺内酯起始量螺内酯起始量10 mg/d10 mg/d，最大量，最大量，最大量，最大量20 mg20 mg、qd qd 或或或或qodqodn n注意有无高钾血症、肾功异常，通常联用袢利尿剂注意有无高钾血症、肾功异常，通常联用袢利尿剂注意有无高钾血症、肾功异常，通常联用袢利尿剂注

26、意有无高钾血症、肾功异常，通常联用袢利尿剂n n血血血血Cr Cr 2.02.0（女）（女）（女）（女）2.52.5（男）（男）（男）（男）MM，血，血，血，血K K5.0 mM5.0 mM第25页/共32页第二十六页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n nARBARBn nELITEELITE、OPTIMALOPTIMAL未证明氯沙坦与卡托普利相当未证明氯沙坦与卡托普利相当未证明氯沙坦与卡托普利相当未证明氯沙坦与卡托普利相当n nCHARMCHARM，不耐受，不耐受，不耐受，不耐受ACEIACEI改坎地沙坦，死亡率改坎地沙坦，死亡率改坎地沙坦，死亡率改坎地沙坦，死亡率 23%23%n

27、 nVALIANTVALIANT，缬沙坦、卡托普利缬沙坦、卡托普利缬沙坦、卡托普利缬沙坦、卡托普利 死亡率效果相当死亡率效果相当死亡率效果相当死亡率效果相当n n不同不同不同不同ARBARB结果不同，但结果不同，但结果不同，但结果不同，但 ARB ARB 的心衰治疗地位上升的心衰治疗地位上升的心衰治疗地位上升的心衰治疗地位上升第26页/共32页第二十七页，编辑于星期一：二十二点 十一分。治疗治疗n nARBARBn n可用于可用于可用于可用于A A 阶段预防心衰，也可用阶段预防心衰，也可用阶段预防心衰，也可用阶段预防心衰，也可用B B、C C、D D 阶段阶段阶段阶段n n不能耐受不能耐受不能

28、耐受不能耐受ACEIACEI者，可替代者，可替代者，可替代者，可替代 ACEI ACEI 作为一线治疗作为一线治疗作为一线治疗作为一线治疗n n常规治疗效差，可考虑加用常规治疗效差，可考虑加用常规治疗效差，可考虑加用常规治疗效差，可考虑加用ARB ARB n n应首选坎地沙坦、缬沙坦应首选坎地沙坦、缬沙坦应首选坎地沙坦、缬沙坦应首选坎地沙坦、缬沙坦第27页/共32页第二十八页，编辑于星期一：二十二点 十一分。心衰各期治疗药物的选择药物 A期血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦 H 依普沙坦 H 厄贝沙坦 H,DN 氯沙坦 H,DN奥美沙坦 H 替米沙坦 H 缬沙坦 H,DNCV Risk:未来心血管事

29、件减少；H:高血压；DN:糖尿病肾病；HF:心衰和无症状左室功能障碍；Post MI:心梗后心衰及其他心脏事件减少 B期 -CV Risk -Post-MI C期 HF -Post-MI,HF 缬沙坦 H,DN Post-MI Post-MI,HF ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭指南 代文显著降低心衰患者的全因死亡率和发病率第28页/共32页第二十九页，编辑于星期一：二十二点 十一分。药物治疗药物治疗n n钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂一般不用于心力衰竭n n阻塞性心瓣膜病如二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄及左心室流出道梗阻的患者不宜应用强强效血管扩张剂效血管扩张剂。第29页/共32页第三十页，编

30、辑于星期一：二十二点 十一分。慢性心力衰竭药物治疗小结慢性心力衰竭药物治疗小结按心功能按心功能NYHA分级分级级：控制危险因素；级：控制危险因素；级：控制危险因素；级：控制危险因素；ACEI/ARBACEI/ARBACEI/ARBACEI/ARB级：级：级：级：ACEI/ARB ACEI/ARB ACEI/ARB ACEI/ARB、利尿剂、利尿剂、利尿剂、利尿剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、用或不用地高用或不用地高用或不用地高用或不用地高辛辛辛辛级：级：级：级：ACEI/ARB ACEI/ARB ACEI/ARB ACEI/ARB、利尿剂、利尿剂、利尿剂、利尿剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂、地高辛地高辛地高辛地高辛级：级：级：级：ACEI/ARB ACEI/ARB ACEI/ARB ACEI/ARB、利尿剂、利尿剂、利尿剂、利尿剂 、地高辛、地高辛、地高辛、地高辛、醛固酮受体阻滞剂、病情稳定后慎用醛固酮受体阻滞剂、病情稳定后慎用醛固酮受体阻滞剂、病情稳定后慎用醛固酮受体阻滞剂、病情稳定后慎用受体受体受体受体 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂第30页/共32页第三十一页，编辑于星期一：二十二点 十一分。第31页/共32页第三十二页，编辑于星期一：二十二点 十一分。