氢化可的松的生产工艺new学习教案.pptx

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1、会计学1氢化可的松的生产工艺氢化可的松的生产工艺new第一页，共82页。2氢化可的松（氢化可的松（氢化可的松（氢化可的松（Hydrocortisone)Hydrocortisone)化学名化学名化学名化学名1111,17,17，21-21-三羟基三羟基三羟基三羟基(qi(qi ngj)ngj)孕甾孕甾孕甾孕甾4-4-烯烯烯烯3,203,20二酮二酮二酮二酮氢化可的松又称皮质醇氢化可的松又称皮质醇氢化可的松又称皮质醇氢化可的松又称皮质醇(Cortical)(Cortical)。按照结构特征归属为按照结构特征归属为5-5-孕孕甾烷。它是由甾烷。它是由A,B.CA,B.C和和D D四四环稠合而成的环

2、戊烷并多氢环稠合而成的环戊烷并多氢菲的四环基本骨架，氢化可菲的四环基本骨架，氢化可的松的松(9-1)(9-1)的定位的定位(dngwi)(dngwi)规则规则,环上环上C8C8、C9C9、C10C10、C11C11、C13C13、C14C14、C17C17均为手性碳。均为手性碳。第1页/共82页第二页，共82页。3物化物化(whu)性质性质:氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后(suhu)(suhu)(suh

3、u)(suhu)有持续的苦味，遇光渐变质。有持续的苦味，遇光渐变质。有持续的苦味，遇光渐变质。有持续的苦味，遇光渐变质。熔点熔点熔点熔点212212212212222,222,222,222,熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇微溶于氯仿，能溶于乙醇微溶于氯仿，能溶于乙醇微溶于氯仿，能溶于乙醇(1:40)(1:40)(1:40)(1:40)和丙酮和丙酮和丙酮和丙酮(1-:80)(1-:80)(1-:80)(1-:80)。本品用无。本品用无。本

4、品用无。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含10mg10mg10mg10mg的溶液，其比旋度的溶液，其比旋度的溶液，其比旋度的溶液，其比旋度 为为为为+160+160+160+160169o169o169o169o。第2页/共82页第三页，共82页。4主要药理作用：主要药理作用：能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺泛，主要用于肾上腺(xian)(xian)皮质功皮质功能不足，自身免疫性疾

5、病（如肾病能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。热综合治疗。副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。氢化可的松作为天然氢化可的松作为天然(tinrn

6、)(tinrn)皮质皮质激素，疗效确切，在临床上一直不激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。减其重要作用。第3页/共82页第四页，共82页。5氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生，氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生，氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生，氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生，内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇(Choletenol)(Choletenol)(Choletenol)(Choletenol)经经经经17-17-17-17-羟基

7、黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化可的松。可的松。可的松。可的松。在阐明其结构后，逐步发展出在阐明其结构后，逐步发展出在阐明其结构后，逐步发展出在阐明其结构后，逐步发展出一些一些一些一些(yxi)(yxi)(yxi)(yxi)新的生产途径，这些途

8、径新的生产途径，这些途径新的生产途径，这些途径新的生产途径，这些途径的特点是化学合成步骤与微生的特点是化学合成步骤与微生的特点是化学合成步骤与微生的特点是化学合成步骤与微生物转化相结合。物转化相结合。物转化相结合。物转化相结合。第4页/共82页第五页，共82页。6 氢化可的松的合成始见于氢化可的松的合成始见于氢化可的松的合成始见于氢化可的松的合成始见于19501950年，年，年，年，WendlerWendler等用化学合成法合等用化学合成法合等用化学合成法合等用化学合成法合成氢化可的松。全合成需要成氢化可的松。全合成需要成氢化可的松。全合成需要成氢化可的松。全合成需要3030多步化学反应，工艺

9、工程多步化学反应，工艺工程多步化学反应，工艺工程多步化学反应，工艺工程(gngchng)(gngchng)复杂，总收率太低，无工业化生产价值。复杂，总收率太低，无工业化生产价值。复杂，总收率太低，无工业化生产价值。复杂，总收率太低，无工业化生产价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法中获取含有上述甾体基本骨架

10、的化合物为原料，再经化学方法中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。进行结构改造而得。进行结构改造而得。进行结构改造而得。选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国际选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国际选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国际选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国际制药工业的一个重大研究课题制药工业的一个重大研究课题制药工业的一个重大研究课题制药工业的一个重大研究课题 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。甾体药

11、物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和 谷甾醇，谷甾醇，谷甾醇，谷甾醇，从羊毛脂中得到胆固醇。从羊毛脂中得到胆固醇。从羊毛脂中得到胆固醇。从羊毛脂中得到胆固醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。这些

12、都可以作为合成甾体药物半合成原料。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。第5页/共82页第六页，共82页。7薯芋皂素薯芋皂素(zo s)剑麻剑麻(jin m)(jin m)皂皂素素番麻皂素番麻皂素(zo s)(zo s)豆甾醇豆甾醇 -谷甾醇谷甾醇第6页/共82页第七页，共82页。8薯芋皂素立体薯芋皂素立体薯芋皂素立体薯芋皂素立体(lt)(lt)(lt)(lt)构型与氢化可的松一致，构型与氢化可的松一致，构型与氢化可的松一致，构型与氢化可的松一致，A A A A环带有羟基，环带有羟基，环带有羟基，环带有羟基，B B B B环带有双键，易于转化为环带有双键，

13、易于转化为环带有双键，易于转化为环带有双键，易于转化为4-3-4-3-4-3-4-3-酮的活性结构。合成工酮的活性结构。合成工酮的活性结构。合成工酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨艺已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨艺已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨艺已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨西哥。西哥。西哥。西哥。薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，60%60%60%60%的甾体药的甾体药的甾体药的甾体药物

14、的生产原料是薯芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂素物的生产原料是薯芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂素物的生产原料是薯芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂素物的生产原料是薯芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂素为半合成起始原料。为半合成起始原料。为半合成起始原料。为半合成起始原料。剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分利剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分利剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分利剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分利用。用。用。用。近年来近年来近年来近年来,由于薯芋皂素资源迅速减少，以及由于薯芋皂素资源迅速减少，以及由于薯芋皂素资源迅速减少，以

15、及由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C C C C17171717边链微生边链微生边链微生边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、物氧化降解成功，国外以豆甾醇、物氧化降解成功，国外以豆甾醇、物氧化降解成功，国外以豆甾醇、-谷甾醇作原料的比谷甾醇作原料的比谷甾醇作原料的比谷甾醇作原料的比例已上升。例已上升。例已上升。例已上升。第7页/共82页第八页，共82页。9薯芋皂素与氢化可的松的化学结构薯芋皂素与氢化可的松的化学结构薯芋皂素与氢化可的松的化学结构薯芋皂素与氢化可的松的化学结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)，可知需除去，可知需除去，可知需除去，可知需除去薯芋皂素中的薯芋皂素中的薯芋

16、皂素中的薯芋皂素中的E E E E环环环环(四氢呋喃环四氢呋喃环四氢呋喃环四氢呋喃环)、F F F F环环环环(四氢吡喃环四氢吡喃环四氢吡喃环四氢吡喃环)，而薯芋皂素经开环裂解去掉而薯芋皂素经开环裂解去掉而薯芋皂素经开环裂解去掉而薯芋皂素经开环裂解去掉E,FE,FE,FE,F环后，即能获得理想环后，即能获得理想环后，即能获得理想环后，即能获得理想的关键中间体的关键中间体的关键中间体的关键中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构从孕甾

17、双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)，除将，除将，除将，除将C-3C-3C-3C-3羟基转化为酮基，使羟基转化为酮基，使羟基转化为酮基，使羟基转化为酮基，使C-5,6C-5,6C-5,6C-5,6双键位移至双键位移至双键位移至双键位移至C-C-C-C-4,54,54,54,5位外，需引入位外，需引入位外，需引入位外，需引入3 3 3 3个特定的羟基即个特定的羟基即个特定的羟基即个特定的羟基即11,17,21-11,17,21-11,17,21-11,17,21-位羟基。位羟基。位羟基。位羟基。孕甾双烯醇酮醋酸孕甾双烯醇酮醋酸(c sun)(c s

18、un)酯酯氢化可的松氢化可的松第8页/共82页第九页，共82页。10这些基团的转化和引入，有的较易进行，这些基团的转化和引入，有的较易进行，这些基团的转化和引入，有的较易进行，这些基团的转化和引入，有的较易进行，如如如如:C-3:C-3:C-3:C-3的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的同时同时同时同时(tngsh)(tngsh)(tngsh)(tngsh)还伴有还伴有还伴有还伴有5555双键的转位。双键的转位。双键的转位。双键的转位。C-21C-21C-

19、21C-21位上含有羰基位上含有羰基位上含有羰基位上含有羰基-活泼氢，可经卤代后再转化为羟基活泼氢，可经卤代后再转化为羟基活泼氢，可经卤代后再转化为羟基活泼氢，可经卤代后再转化为羟基;利用键的存在，可经环氧化反应转化为利用键的存在，可经环氧化反应转化为利用键的存在，可经环氧化反应转化为利用键的存在，可经环氧化反应转化为C-17C-17C-17C-17羟基，并羟基，并羟基，并羟基，并且利用甾环的立体效应使且利用甾环的立体效应使且利用甾环的立体效应使且利用甾环的立体效应使C-17C-17C-17C-17羟基恰好成为羟基恰好成为羟基恰好成为羟基恰好成为-构型。构型。构型。构型。在在在在C-11C-1

20、1C-11C-11位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方法在法在法在法在C-11C-11C-11C-11引入引入引入引入-构型羟基异常困难。一般应用微生物构型羟基异常困难。一般应用微生物构型羟基异常困难。一般应用微生物构型羟基异常困难。一般应用微生物氧化法进行转化。氧化法进行转化。氧化法进行转化。氧化法进行转化。微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重微生物

21、对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。置上进行羟基化反应。置上进行羟基化反应。置上进行羟基化反应。第9页/共82页第十页，共82页。11在甾体药物生产中，在甾体药物生产中，在甾体药物生产中，在甾体药物生产中，C-11C-11C-11C-11位的羟基化最为重要，位的羟基化最为重要，位的羟基化最为重要，位的羟基化最为重要，C-11C-11C-11C-11位上位上位上位上含氧官能团对可的松类药

22、物的疗效是不可缺少的。含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。微生物在微生物在微生物在微生物在C-11C-11C-11C-11位上的羟基化反应有位上的羟基化反应有位上的羟基化反应有位上的羟基化反应有11-11-11-11-羟基化和羟基化和羟基化和羟基化和 11-11-11-11-羟基化两种。羟基化两种。羟基化两种。羟基化两种。本章主要阐述的两条工艺本章主要阐述的两条工艺本章主要阐述的两条工艺本章主要阐述的两条工艺(gngy)(gngy)(gngy)(gngy)路线都以薯芋皂素为起路线都以薯芋皂素为起路线

23、都以薯芋皂素为起路线都以薯芋皂素为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物中始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物中始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物中始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物中间体后，再经沃氏氧化间体后，再经沃氏氧化间体后，再经沃氏氧化间体后，再经沃氏氧化(Oppenauer(Oppenauer(Oppenauer(Oppenauer 氧化氧化氧化氧化)得到得到得到得到16,17-16,17-16,17-16,17-环氧黄体酮。由环氧黄体酮。由环氧黄体酮。由环氧黄体酮。由16,17-16,17-16,17-16,17-环氧黄体酮合环氧黄体酮合环氧黄体

24、酮合环氧黄体酮合成氢化可的松，根据成氢化可的松，根据成氢化可的松，根据成氢化可的松，根据C-11C-11C-11C-11位上的羟基化反应的不同，位上的羟基化反应的不同，位上的羟基化反应的不同，位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路概述如下概述如下概述如下概述如下:第10页/共82页第十一页，共82页。12薯芋皂素薯芋皂素(zo s)(zo s)孕甾双烯醇酮醋酸孕甾双烯醇酮醋酸(c sun)(c sun)酯酯环氧物中间体环氧物中

25、间体1616,17,17-环氧黄体酮环氧黄体酮第11页/共82页第十二页，共82页。131 1、经可的松乙酸酯经可的松乙酸酯(17,21-(17,21-二羟二羟基孕甾基孕甾-4-4-烯烯-3,11,20-3,11,20-三酮三酮-21-21-乙酸酯乙酸酯)的合成的合成(hchng)(hchng)路线路线 许多霉菌，特别是根霉和曲霉普许多霉菌，特别是根霉和曲霉普遍具有遍具有11-a11-a羟基化能力而且转化率羟基化能力而且转化率较高。例如黑根霉菌、蓝色梨头霉较高。例如黑根霉菌、蓝色梨头霉等等;黑根霉菌可专一性地在黑根霉菌可专一性地在16,17-16,17-环氧黄体酮的环氧黄体酮的C-11C-11

26、位引位引入入-羟基，因其构型恰恰相反，故羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得到可的松乙还需将其氧化为酮，得到可的松乙酸酯酸酯(17,21-(17,21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4-烯烯-3,11,20-3,11,20-三酮三酮-21-21-乙酸酯乙酸酯)后，缩氨后，缩氨脲保护脲保护C-11,C-20C-11,C-20上酮基上酮基;再用硼氢再用硼氢化钾对其进行不对称还原，将化钾对其进行不对称还原，将C-11C-11位酮基还原为位酮基还原为-羟基羟基;脱去脱去C-11,C-11,C-20C-20位上保护基和水解位上保护基和水解C-21C-21的乙酰的乙酰基，可得氢化可的松。基，可得氢化

27、可的松。第12页/共82页第十三页，共82页。14可的松乙酸酯的合成以薯芋皂素为原料经以下反应制备得到可的松乙酸酯的合成以薯芋皂素为原料经以下反应制备得到(d do)(d do)。由黑根霉菌先在。由黑根霉菌先在16,17-16,17-环氧黄体酮的环氧黄体酮的C-11C-11位位上引入上引入-羟基，再用铬酐乙酸把羟基，再用铬酐乙酸把C-11C-11位位-羟基氧化为酮基，羟基氧化为酮基，然后溴代、开环，经氢气然后溴代、开环，经氢气/兰尼镍兰尼镍(RanevNi)(RanevNi)消除溴原子，消除溴原子，碘代置换，得可的松乙酸酯。碘代置换，得可的松乙酸酯。黑根霉菌黑根霉菌(mjn)(mjn)1616

28、,17,17-环氧黄体酮环氧黄体酮(9-10)(9-10)-羟基羟基(qingj)(qingj)氧化为酮基氧化为酮基9步步:-羟基羟基第13页/共82页第十四页，共82页。15开开环环加氢消除加氢消除(xioch)(xioch)溴原子溴原子碘代置换碘代置换(zhhun)(zhhun)可的松乙酸酯可的松乙酸酯第14页/共82页第十五页，共82页。16-羟基羟基(qingj(qingj)氢化可的松氢化可的松可的松乙酸酯可的松乙酸酯缩氨脲缩氨脲硼氢化钾硼氢化钾水解水解(shuji)C-21的乙酰基的乙酰基不对称不对称(duchn)(duchn)还原还原第15页/共82页第十六页，共82页。172 2

29、、经化合物经化合物S(17S(17，21-21-二羟基孕二羟基孕甾甾-4-4-烯烯-3 3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯乙酸酯)的合成路线的合成路线19521952年，年，PetersonPeterson首先发现首先发现11-11-羟羟基化，即通过弗氏链霉菌基化，即通过弗氏链霉菌(Streptomyces fredial)(Streptomyces fredial)将化合物将化合物S(17S(17，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯，乙酸酯，ReichsteinS ReichsteinS,9-12)C11,9-12)C1

30、1上引入上引入-羟基，一步发酵羟基，一步发酵转化为氢化可的松，这是制药工业上转化为氢化可的松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。非常有价值的合成路线。19551955年通过年通过改变菌种，使用布氏小克银汉霉改变菌种，使用布氏小克银汉霉(Cunninghamella blkesllaua)(Cunninghamella blkesllaua)将转将转化率提高到化率提高到65%;65%;后来又用新月弯孢霉后来又用新月弯孢霉(Carvularia lunata)(Carvularia lunata)作为菌种，转作为菌种，转化率可达到化率可达到80%80%90%90%。我国生产氢化。我国生产氢化可的

31、松也采用可的松也采用(ciyng)(ciyng)这样的转化这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉色梨头霉(Absadia Orchaidis)(Absadia Orchaidis)，转，转化率为化率为70%70%左右。左右。第16页/共82页第十七页，共82页。18由由由由16,17-16,17-16,17-16,17-环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置换换换换(zhhun)(zhhun)(zhhun)(zhhun)，得到化合物，得到

32、化合物，得到化合物，得到化合物S S S S溴化开环溴化开环氢解除氢解除(jich)(jich)溴溴化合物化合物S S碘代置换碘代置换(zhhun)(zhhun)环氧黄体酮环氧黄体酮5步步:第17页/共82页第十八页，共82页。19化合物化合物S(17S(17，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯，乙酸酯，ReichsteinS,9-12)C11ReichsteinS,9-12)C11上引入上引入-羟基，羟基，一步发酵一步发酵(f jio)(f jio)转化为氢化可的松转化为氢化可的松化合物化合物S S蓝色梨头霉蓝色梨头霉氢化可的松氢

33、化可的松第18页/共82页第十九页，共82页。20 目前我国主要采用经化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线，该路线合成工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其各个步骤收率达到国际先进水平。这些年来也有其他方法见诸报道(bodo)，例如，以化合物S为基质，由新月弯孢霉转化，在C-11引入-羟基，得到氢化可的松，但是还有14-位羟基副产物产生。如采用17-乙酰氧基化合物S，因立体效应可使14-位羟基副产物不能产生，该法氢化可的松的收率达70%。第19页/共82页第二十页，共82页。21生产工艺原理生产工艺原理(yunl)(yunl)及其过及其过程程以薯芋皂素以薯芋皂素(zo s)(z

34、o s)为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯,16,17-,16,17-环氧黄体酮、化合物环氧黄体酮、化合物S S(17(17，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯，乙酸酯，Reichstein S)Reichstein S)等中间体制取氢化可的松的生等中间体制取氢化可的松的生产工艺路线如下产工艺路线如下:1 1、5,16-5,16-孕甾二烯孕甾二烯-3-3醇醇20-20-酮酮3-3-醋酸酯的制备醋酸酯的制备 工艺原理工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程氧化开环，水解，消除等过程加压消除开环加压消除开环第2

35、0页/共82页第二十一页，共82页。22 薯芋皂素薯芋皂素(zo s)(zo s)酸碱的协同酸碱的协同(xitng)(xitng)催化下催化下螺环缩酮的形式螺环缩酮的形式(xngsh)相连相连形成双键形成双键醋酸酯醋酸酯()()乙酰阳离子乙酰阳离子控制水份控制水份反式双竖键反式双竖键第21页/共82页第二十二页，共82页。23原工艺使用吡啶或甲基吡啶盐酸盐与醋酐作用，在常压下开环，原工艺使用吡啶或甲基吡啶盐酸盐与醋酐作用，在常压下开环，原工艺使用吡啶或甲基吡啶盐酸盐与醋酐作用，在常压下开环，原工艺使用吡啶或甲基吡啶盐酸盐与醋酐作用，在常压下开环，经改革为加压下用醋酐经改革为加压下用醋酐经改革为

36、加压下用醋酐经改革为加压下用醋酐-冰醋酸开环，加压能提高反应温度，冰醋酸开环，加压能提高反应温度，冰醋酸开环，加压能提高反应温度，冰醋酸开环，加压能提高反应温度，有利于消除反应的进行有利于消除反应的进行有利于消除反应的进行有利于消除反应的进行(jnxng)(jnxng)(jnxng)(jnxng)。乙酰阳离子作为。乙酰阳离子作为。乙酰阳离子作为。乙酰阳离子作为LewisLewisLewisLewis酸酸酸酸与吡喃环与吡喃环与吡喃环与吡喃环(F(F(F(F环环环环)上的氧结合。为此必须控制反应中原辅材料上的氧结合。为此必须控制反应中原辅材料上的氧结合。为此必须控制反应中原辅材料上的氧结合。为此必

37、须控制反应中原辅材料中的水份。中的水份。中的水份。中的水份。第22页/共82页第二十三页，共82页。24 氧化开环氧化开环 氧化开环指氧化开环指2020双键被氧化断链打开双键被氧化断链打开E E环，氧化剂是铬酐环，氧化剂是铬酐(实际实际是铬酐在稀醋酸是铬酐在稀醋酸(c sun)(c sun)溶液中形成的铬酸溶液中形成的铬酸)。双键的氧化一。双键的氧化一般不停留在二醇化合物阶段，而是继续氧化断链为酮，即般不停留在二醇化合物阶段，而是继续氧化断链为酮，即E E环开环开裂。裂。铬酰阳离子铬酰阳离子铬酐铬酐双酮化合物双酮化合物第23页/共82页第二十四页，共82页。25(3)水解水解-1，4消除消除在

38、酸性质子的作用下，在酸性质子的作用下，C-20酮发生酮发生(fshng)烯醇化，烯醇化，当其回复为酮时，则发生当其回复为酮时，则发生(fshng)1,4消除。生成消除。生成双烯醇酮醋酸酯和双烯醇酮醋酸酯和4-甲基甲基-5-羟基戊酸酯羟基戊酸酯()。双烯醇酮醋酸双烯醇酮醋酸(c sun)(c sun)酯酯烯醇化烯醇化1,41,4消除消除(xioch)(xioch)4-4-甲基甲基-5-5-羟基戊酸酯羟基戊酸酯()()双酮化合物双酮化合物酸性质子的作用下酸性质子的作用下烯醇回复为酮时烯醇回复为酮时第24页/共82页第二十五页，共82页。26 由上述反应原理由上述反应原理(yunl)，薯芋皂素经裂解

39、消除开，薯芋皂素经裂解消除开环、氧化开环和环、氧化开环和1,4消除反消除反应，除去了应，除去了E环和环和F环，得环，得到了双烯醇酮乙酸酯。到了双烯醇酮乙酸酯。工艺过程工艺过程工艺过程工艺过程 1)1)1)1)醋酸酯醋酸酯醋酸酯醋酸酯()()()()合成合成合成合成:将薯芋皂素将薯芋皂素将薯芋皂素将薯芋皂素,醋酐、醋酐、醋酐、醋酐、HACHACHACHAC投反应罐内，后抽真空投反应罐内，后抽真空投反应罐内，后抽真空投反应罐内，后抽真空排除空气。当加热至排除空气。当加热至排除空气。当加热至排除空气。当加热至125125125125时，开压缩空气使罐内时，开压缩空气使罐内时，开压缩空气使罐内时，开压

40、缩空气使罐内P=3.9x105P=3.9x105P=3.9x105P=3.9x1054.9105Pa4.9105Pa4.9105Pa4.9105Pa(4(4(4(45kg/cm2),T=1955kg/cm2),T=1955kg/cm2),T=1955kg/cm2),T=195200200200200。关压力阀，反应。关压力阀，反应。关压力阀，反应。关压力阀，反应50min50min50min50min反应毕，反应毕，反应毕，反应毕，冷却冷却冷却冷却2)2)2)2)双酮化合物双酮化合物双酮化合物双酮化合物()()()()合成合成合成合成:加入加入加入加入HACHACHACHAC，用冰盐水冷至，用

41、冰盐水冷至，用冰盐水冷至，用冰盐水冷至5555，投入预先，投入预先，投入预先，投入预先配制配制配制配制(pizh)(pizh)(pizh)(pizh)的氧化剂的氧化剂的氧化剂的氧化剂(由铬酸、乙酸钠和水组成由铬酸、乙酸钠和水组成由铬酸、乙酸钠和水组成由铬酸、乙酸钠和水组成)，反应罐内，反应罐内，反应罐内，反应罐内急剧升温，在急剧升温，在急剧升温，在急剧升温，在6060606070707070下保温反应下保温反应下保温反应下保温反应20min20min20min20min，加热到，加热到，加热到，加热到9090909095 95 95 95，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却

42、常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释。后，加水稀释。后，加水稀释。后，加水稀释。第25页/共82页第二十六页，共82页。273)3)3)3)精制精制精制精制:用环己烷提取用环己烷提取用环己烷提取用环己烷提取(tq)(tq)(tq)(tq)，分出水层，分出水层，分出水层，分出水层;有机萃取液减压浓有机萃取液减压浓有机萃取液减压浓有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇缩至近干，加适

43、量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯精品，重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯精品，重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯精品，重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯精品，熔点熔点熔点熔点165165165165以上，收率以上，收率以上，收率以上，收率55%55%55%55%57%57%57%57%。第26页/共82页第二十七页，共82页。28第27页/共82页第二十八页，共82页。29第28页/共82页第二十九页，共82页。反应条件反应条件反应条件反应条件(t

44、iojin)(tiojin)(tiojin)(tiojin)及影响因素及影响因素及影响因素及影响因素氧化是放热反应，反应物料需冷却到氧化是放热反应，反应物料需冷却到氧化是放热反应，反应物料需冷却到氧化是放热反应，反应物料需冷却到5;5;5;5;投入氧化剂后罐内投入氧化剂后罐内投入氧化剂后罐内投入氧化剂后罐内T T T T可上升到可上升到可上升到可上升到90909090100100100100，如继续升温会出现溢料，如继续升温会出现溢料，如继续升温会出现溢料，如继续升温会出现溢料;应注意应注意应注意应注意:反应罐夹层须有冰盐水冷却反应罐夹层须有冰盐水冷却反应罐夹层须有冰盐水冷却反应罐夹层须有冰盐

45、水冷却;反应开始时必须开启安全阀反应开始时必须开启安全阀反应开始时必须开启安全阀反应开始时必须开启安全阀(通天排气阀通天排气阀通天排气阀通天排气阀););););当反应温度超当反应温度超当反应温度超当反应温度超100100100100时，须立即停止搅拌时，须立即停止搅拌时，须立即停止搅拌时，须立即停止搅拌;氧化罐最高装料量不得超过其容量的氧化罐最高装料量不得超过其容量的氧化罐最高装料量不得超过其容量的氧化罐最高装料量不得超过其容量的60%60%60%60%。30第29页/共82页第三十页，共82页。312 16,17-2 16,17-环氧黄体酮环氧黄体酮的制备的制备 工艺原理工艺原理双烯醇酮乙

46、酸酯经环氧化双烯醇酮乙酸酯经环氧化反应反应(fnyng)(fnyng)和沃氏氧化和沃氏氧化反应反应(fnyng)(fnyng)后，得后，得16,17-16,17-环氧黄体酮环氧黄体酮 (简称简称环氧黄体酮或氧桥黄体酮环氧黄体酮或氧桥黄体酮)。在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和双烯醇酮乙酸酯，可用在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和双烯醇酮乙酸酯，可用在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和双烯醇酮乙酸酯，可用在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和双烯醇酮乙酸酯，可用“皂化皂化皂化皂化(zohu)-(zohu)-(zohu)-(zohu)-萃取法萃取法萃取法萃取法”回收套用。将氢氧化钠加入到双烯醇回收套用。

47、将氢氧化钠加入到双烯醇回收套用。将氢氧化钠加入到双烯醇回收套用。将氢氧化钠加入到双烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使酮乙酸酯的乙醇母液中，使酮乙酸酯的乙醇母液中，使酮乙酸酯的乙醇母液中，使4-4-4-4-甲基甲基甲基甲基-5-5-5-5-羟基戊酸酯皂化羟基戊酸酯皂化羟基戊酸酯皂化羟基戊酸酯皂化(zohu)(zohu)(zohu)(zohu)成为钠盐成为钠盐成为钠盐成为钠盐;该皂化该皂化该皂化该皂化(zohu)(zohu)(zohu)(zohu)物易溶于甲醇，而母液中物易溶于甲醇，而母液中物易溶于甲醇，而母液中物易溶于甲醇，而母液中的双烯醇酮乙酸酯的双烯醇酮乙酸酯的双烯醇酮乙酸酯的双烯醇酮乙酸酯)、皂

48、素等易溶于环己烷，这样分离出的双、皂素等易溶于环己烷，这样分离出的双、皂素等易溶于环己烷，这样分离出的双、皂素等易溶于环己烷，这样分离出的双烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率约烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率约烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率约烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率约8%8%8%8%。第30页/共82页第三十一页，共82页。32双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯环氧物中间体环氧物中间体(1)(1)环氧化环氧化(ynghu)(ynghu)反应反应C-3C-3位上的横键酯基也被水解位上的横键酯基也被水解(shuji)(shuji)为醇为醇第

49、31页/共82页第三十二页，共82页。33(2)Oppenauer(2)Oppenauer氧化反应氧化反应(fnyng)(fnyng)该反应该反应(fnyng)(fnyng)将将C-3C-3羟基氧化为酮。在环氧物中间体羟基氧化为酮。在环氧物中间体分子结构中，分子结构中，C-3C-3羟基为仲醇羟基为仲醇:Openauer:Openauer反应反应(fnyng)(fnyng)能能选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。氧化剂为环己酮，催化剂为异丙醇铝。分。氧化剂为环己酮，催化剂为异丙醇铝。环己酮环己酮氧化剂氧化剂催化剂催化剂异丙醇铝异

50、丙醇铝第32页/共82页第三十三页，共82页。34 工艺工艺工艺工艺(gngy)(gngy)(gngy)(gngy)过程过程过程过程 1)环氧化反应 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加20%氢氧化钠液，T30，加毕，降温到222，逐渐(zhjin)加入过氧化氢，控制T30以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下，环氧物中间体熔点在184以上,即为反应终点。静置，析出，得熔点184190。第33页/共82页第三十四页，共82页。352)Oppenauer2)Oppenauer2)Oppenauer2)Oppenauer氧化反应氧化反应氧化反应氧化反应:用焦