_型药代动力学_药效动力学参数比较_沈惠峰.pdf

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1、论著美罗培南优化两步点滴法中不同点滴模型药代动力学/药效动力学参数比较沈惠峰1张睢扬2DOI:10 3877/cma j issn1674-6902 2013 06006基金项目:国家自然科学基金(青年)(81301662)作者单位:1214400江阴，江苏省江阴市人民医院呼吸内科2100086北京，中国人民解放军第二炮兵总医院呼吸及重症医学科通讯作者:张睢扬，Email:suiyangzhang yahoo com【摘要】目的 通过测定美罗培南优化两步点滴法两种点滴模型的药代动力学参数/药效动力学(PK/PD)参数，比较不同点滴方法的优劣。方法 收集中、重度细菌性下呼吸道感染患者 20 例，

2、随机分为实验组和对照组各 10 例。实验组和对照组分别按 0 5 h/250 mg+2 5 h/750 mg 和 0 5 h/500 mg+2 5 h/500 mg 的点滴模型给药;使用高效液相色谱内标法测定患者的药物浓度，使用 Winnonlin 求出实验组和对照组的美罗培南的血浆清除率(CL)，表观分布容积(Vd)，清除半衰期(t1/2)，峰浓度(Cmax)，达峰时间(Tmax)，曲线下面积(AUC)等药代动力学参数;使用 Crystal Ball 软件按 PK/PD 模型进行蒙特卡罗模拟(MCS)计算 Cmax/MIC、%T MIC 的比值及达标概率(PTAs)，比较两种点滴方法的差异和

3、优劣。结果 实验组的 Vd 为 35 51 3 33，t1/2为 1 59 0 26，CL 为 14 80 1 11，Tmax 为 1 48 0 12，Cmax 为11 86 0 54，AUC 为64 40 4 62，对照组的 Vd 为29 13 4 21，t1/2为1 32 0 34，CL 为14 411 76，Tmax 为 1 95 0 11，Cmax 为 15 25 0 93，AUC 为 64 56 7 38;在 MIC 分别为 1、2、4 g/ml时，实验组的 Cmax/MIC 为 6 40 0 55，3 20 0 27，1 60 0 14，%T MIC 为 118 94 9 71，9

4、7 13 7 20，74 28 4 77，PTAs 都为 100%，而对照组的 Cmax/MIC 为 15 46 1 97，7 71 0 98，3 87 0 49，%T MIC 为 105 70 13 92，87 29 10 60，68 58 7 29，PTAs 都为 100%。结论 实验组比对照组的 Cmax/MIC 小，但实验组的%T MIC 大于对照组，两组的达标概率都为 100%，结果显示可能实验组要优于对照组，在临床上可以采用 0 5 h/250 mg+2 5 h/750 mg 的点滴方法抗感染。【关键词】美罗培南;优化两步点滴法;蒙特卡罗模拟中图法分类号:563文献标识码:APha

5、rmacokinetics/pharmacodynamic of different infusion models in optimized two-step infusion therapywith meropenemSHEN Hui-feng1，ZHANG Sui-yang2(1Department of espiratory，Jiangyin People sHospital，Jiangjin 214400，China;2Department of espiratory and Instensive Care Unit，the General Hospital ofSecond Art

6、illery Force of the PLA，Beijing 100086，China)Corresponding author:ZHANG Sui-yang，Email:suiyangzhang yahoo com【Abstract】ObjectiveTo determine the parameters of pharmacokinetics and pharmacodynamics(PK/PD)of different infusion models in optimized two-step infusion therapy of meropenem，then to compare

7、theefficacy of two infusion method Method20 clinical mild，severe bacterial lower respiratory tract infectionwere collected，they were completely randomized into experimental group and control group with 10 cases ineach group，the experimental group was infused with 0 5 h/250 mg+2 5 h/750 mg infusion m

8、odel，and thecontrol group was infused with 0 5 h/500 mg+2 5 h/500 mg infusion model;the plasma concentration of thepatients were determined by using high performance liquid chromatographic internal standard method，thepharmacokinetics of meropenem，such as plasma clearance(CL)，the apparent volume of d

9、istribution(Vd)，the elimination half-life(t1/2)，peak concentration(Cmax)，time to peak(Tmax)，the area under the curve(AUC)and other pharmacokinetic parameters，were obtained by Winnonlin software with the measured plasmaconcentration-time profiles;using Crystal Ball software to perform Monte Carlo sim

10、ulation(MCS)in order tocalculate Cmax/MIC，%T MIC and PTAs according to the PK/PD model，then to compare the effect of two215中华肺部疾病杂志(电子版)2013年12月 第6卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，December 2013，Vol 6，No6infusion models esultsVd of the experimental group was 35 51 3 33，t1/2 was 1 59 0 26，CL w

11、as14 80 1 11，Tmax was 1 48 0 12，Cmax was 11 86 0 54，AUC was 64 40 4 62，Vd of the controlgroup was 29 13 4 21，t1/2 was 1 32 0 34，CL was 14 41 1 76，Tmax was 1 95 0 11，Cmax was15 25 0 93，AUC was 64 56 7 38;in MIC were 1，2，4g/ml，Cmax/MIC of the experimental group were6 40 0 55，3 20 0 27，1 60 0 14，respec

12、tively;%T MICwere 118 94 9 71，97 13 7 20，74 284 77，respectively;PTAs were all 100%;Cmax/MIC of the control group were 15 46 1 97，7 71 0 98，3 87 0 49，respectively;%T MIC were 105 70 13 92，87 29 10 60，68 58 7 29，respectively;PTAs were all 100%ConclusionsCmax/MIC of the experimental group was smaller t

13、han thecontrol group，but%T MIC of the experimental group was great than the control group，the PTAs of twogroups were all 100%，the results revealed that the experimental group might be superior to the control group，the infusion model of 0 5 h/250 mg+2 5 h/750 mg can be used in clinical to treat infec

14、tion【Key words】Meropenem;Optimized two-step infusion therapy;Monte Carlo simulation感染性疾病是临床上常见的疾病，特别是随着广谱抗生素的广泛使用，耐药菌，尤其是多重耐药菌越来越多见，如肺炎克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等。而临床上可使用的针对耐药菌的抗菌药数量有限，新的抗菌药的研发周期长，如何应用药代动 力 学/药 效 动 力 学(pharncacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)原理合理优化使用现有的抗菌药已成为临床医生需要关注的重点。按抗菌效果，把抗生素分为时间依赖性和浓度

15、依赖性抗生素，其中评价时间依赖性抗生素抗菌效果的主要指标是血药浓度超过细菌最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)的时间即 T MIC1-2。同时，时间依赖性抗菌药物有一定的浓度依赖性，其要求峰浓度达到 4 6 倍 MIC，当抗菌药峰浓度达到(4 6 倍 MIC)后，药物与细菌受体达到饱和，继续增加药物浓度，其杀菌率与杀菌程度保持相对不变3-4。美罗培南是-内酰胺类抗生素的一种，本实验通过测定患者采用美罗培南两步点滴法给药中两种不同点滴模型给药的 PK/PD 参数，从而比较其杀菌效果的差异和优劣。对象与方法一、研究对象收集 2012 年 1 月至

16、 2012 年 6 月入住呼吸重症监护室(respiratory intensive care unit，ICU)年龄在 18 70 岁存在肺部感染，急性生理及慢性健康状态评 分 系 统(acute physiology and chronic healthevaluation scoring system，APACHE)评分5 在10 20 分的中、重度细菌学下呼吸道感染的患者，性别不限。二、研究方法本试验总体设计为随机、盲法、平行对照临床试验。计划入选病例数 20 例，试验组、对照组各10 例。1 随机分组(研究开始前):入选患者按顺序随机分组。使用 SAS 统计软件，采用完全随机化方法产

17、生 20 个随机数字，随机数字 1 10 对应的患者为实验组，随机数字 11 20 对应的患者为对照组，研究结束后揭盲6。2 记录患者人口学资料:在患者入组前记录患者的姓名、性别、年龄、体重、APACHE 评分、肝肾功能、白蛋白值和诊断等一般人口学资料。3 给药方法:以50 ml 09%氯化钠注射液溶解研究用药，配制成静脉点滴注射液，用 50 ml 注射器抽取后使用微量泵以优化两步点滴法静脉点滴给药。实验组:美罗培南(0 25 g/0 5 h+0 75g/2 5 h)静滴 1/8 h。即用微量泵以 25 ml/h 的速度泵入 0 5 h，后改为 15 ml/h 泵入 2 5 h。对照组:美罗培

18、南(0 5 g/0 5 h+0 5 g/2 5 h)静滴 1/8 h。即用微量泵以 50 ml/h 的速度泵入0 5 h，后改为 10 ml/h 泵入 2 5 h。给药时间:800、1600、2400。4 测定血药浓度:在用药开始后的第 1 天，静滴美罗培南后的 0、15、30 min、1、1 5、2、3、3 5、4、5、6、8 h 时分别在不同于静滴的静脉抽取 5 ml 血液，采用高效液相色谱内标法测定血药浓度7。5 绘制时间-浓度散点图:把上述测出的实验组和对照组的 12 个时间点的血药浓度的均值，建立实验组和对照组的时间-浓度散点图。6 计算药代动力学参数:把上述获得的实验组和对照组的血

19、药浓度，按二步法计算药代动力学315中华肺部疾病杂志(电子版)2013年12月 第6卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，December 2013，Vol 6，No6参数，首先使用 WinNonlin 软件计算每个患者的药代动力学参数8，然后分别计算实验组和对照组的药代动力学参数的均数和标准差。7 蒙特卡罗模拟:利用 Crystal Ball 软件进行蒙特卡罗模拟(monte carlo simulation，MCS)3，9，把上述药代动力学参数代入 Crystal Ball 软件的 PK/PD 结合模型中进行 MCS，计算在 10 000 例患者

20、中的 Cmax/MIC 和%T MIC 的值，及(Cmax/MIC)4 和(%T MIC)40%的达标概率，模拟美罗培南不同给药方案的药效动力学参数10。8 评价结果:通过实验组和对照组的 Cmax/MIC 的比值、Cmax/MIC4 的概率、T MIC 的比值和(%T MIC)40 的达标概率(probability of targetattainment，PTA)的比较来了解哪种方法更优。结果一、一般人口学资料实验组和对照组患者入组时的男女比、年龄、体重、肌酐值、白蛋白、APACHE评分的比较，见表 1。从中可以看出，两组之间没有统计学差异，表明两组在非处理因素之间没有差异。二、血药浓度均

21、值和标准差通过高效液相色谱内标法测定的实验组和对照组患者 12 个时间点的血药浓度的均值和标准差，见表 2。三、时间-浓度散点图把上述测定的实验组和对照组患者的平均血药浓度，绘制成时间-浓度散点图，见图1。从图1 可以看出，对照组开始时的血药浓度高于实验组，用药4 h后实验组的血药浓度高于对照组，实验组达峰浓度的时间(Tmax)为 1 5 h，对照组为2 h。1816141210864200%1%2%3%4%5%6%7%8%9浓度（g/ml）时间（h）实验组对照组图 1实验组和对照组时间 浓度散点图四、药代动力学参数实验组和对照组患者的药代动力学参数见表 3。从表 3 中可以看出，实验组的 V

22、d 和 T1/2大于对照组，Tmax 和 Cmax 比对照组小，CL 和 AUC 与对照组相差不大。表 1患者人口学资料组别男女比年龄(年)体重(kg)肌酐值(mol/L)白蛋白(g/L)APACHE评分实验组6 467 0 9 7616 42571 17 1274 44148 27对照组7 368 7 7 1634 50586 15 4293 45155 20P 值1000 660390840350 52注:除性别外，其他指标为(x s)表 2实验组和对照组的血药浓度均值和标准差(x s)组别0 h025 h05 h1 h15 h2 h3 h35 h4 h5 h6 h8 h实验组 021 0

23、12244 036520 043960 052 1299 062 1205 055 920 047854 044775 042640 038560 033409 036对照组 138 026710 038 1021 041 1331 039 1448 042 1531 053 1244 047960 049736 054453 037313 035133 024表 3实验组和对照组患者的药代动力学参数(x s)组别Vdt1/2CLTmaxCmaxAUC实验组3551 333159 0261480 111148 0121186 0546440 4 62对照组2913 421132 0341441

24、 176195 0111525 0936456 7 38415中华肺部疾病杂志(电子版)2013年12月 第6卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，December 2013，Vol 6，No6五、PK/PD 模型参数实验组和对照组的 PK/PD 模型的参数结果，见表 4。从中可以看出，在 MIC 为 1、2、4 g/ml 时，即细菌对药物敏感、中级和耐药时，2 种滴注法都能达到比较好的 T MIC 的比值。其(%T MIC)40的达标概率都为 100%，实验组比对照组的 T MIC的比值高。在 MIC 为 1 g/ml 时，实验组和对照组的 Cma

25、x/MIC4 的概率都为 100%，然而当 MIC 为2 g/ml 时，实验组的 Cmax/MIC 4 的概率为0 33%，对照组为 100%，在 MIC 为 4 g/ml 时，实验组的 Cmax/MIC 4 的概率为 0%，对照组为37 35%。表 4实验组和对照组患者的 PK/PD 模型参数组别MIC(g/ml)Cmax/MICaCmax/MIC4的概率%T MIC(%)aPTAs(%)实验组1640 055100%11894 971100%2320 027033%9713 720100%4160 0140%7428 477100%对照组11546 197100%10570 1392100

26、%2771 098100%8729 1060100%4387 0493735%6858 729100%注:a(x s);MIC:最低抑制菌浓度;PTAs:达标概率讨论细菌感染性疾病是呼吸系统常见的疾病，随着临床上广谱抗生素的广泛使用，耐药菌越来越多见。而针对耐药菌的抗菌药种类有限，新的抗菌药的研发周期长，为此必须合理优化使用现有的抗菌药。1943 年 ammelkamp 等认识到为了维持青霉素的足够的血药浓度，需要频繁地给药2。那时的指导给药方案的原则是维持血药浓度在几乎或全部给药间期都在 MIC 之上，然而，早在 1940 年代后期，Eagle 等11 在动物的生殖研究中提出了优化青霉素使用

27、方案的问题，1970 年代中期重新发现了抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE)6。从那时起，对抗生素的药代动力学/药效动力学(PK/PD)的观点和他们如何被用来设计优化用药方案才得到越来越大的关注。目前临床上主要以 PK/PD 的理论来指导抗菌药物的使用，其中%T MIC 的比值是评价时间依赖性抗生素杀菌效果的主要指标，碳青霉烯类抗生素要求%T MIC 大于等于 40%。同时，时间依赖性抗菌药物有一定的浓度依赖性，其要求峰浓度达到 4 6 倍 MIC 时为杀菌浓度，继续增加药物浓度，其杀菌率与杀菌程度保持相对不变3-4。美罗培南属时间依赖性抗生素，因为其药物代谢半

28、衰期短，为了达到最大的 T MIC，有人提出了24 h 持续点滴法12，从而最大限度地提高%T MIC 的比值。但对碳青霉烯类药而言，其在室温下稳定性较差，持续静脉输注时需要采用低温装置使药物溶液保持稳定或每日多次更换新鲜配制的药物溶液13。另外，持续静脉输注影响患者的行动，还需单独使用静脉通路以避免与其它药物产生反应。故有人提出延长到3 h 点滴法，其增加了 T MIC 的时间，但刚开始的杀菌效果不佳，可能是因为降低了药物峰浓度(Cmax)及延缓了达峰时间(Tmax)，这对重症感染，尤其是 ICU 的患者来说是不利的，故提出了 3 h 优化两步点滴法3，使其尽快达到峰浓度，同时尽量延长 T

29、MIC 的时间。2010 年 临 床 实 验 室 标 准 协 会(clinical andlaboratory standards institute，CLSI)对美罗培南药敏试验标准为:MIC1 g/ml 为敏感，2 g/ml 为中介，4 g/ml 为耐药14。而以往研究显示健康志愿者 30 min 静滴美平 0 5 或 1g，血药峰浓度为 23g/ml 或 49 g/ml，药物剂量与血药浓度呈线性相关15-16。故在细菌对美罗培南中介时，即 MIC 为 2g/ml，血药峰浓度达到 4 6 倍的 MIC，即 8 12g/ml 时杀菌效果已达到最大3-4，17，在此浓度以上，增加药物浓度杀菌效

30、果不再增加，以往研究在两步点滴法中前0 5 h 使用0 5 g 的药物3，峰浓度达到 23 g/ml，有所浪费，故在本实验中采用半小时使用 0 25 g 的药物，后 2 5 h 使用 0 75 g 的药物，从而延长%T MIC 的比值。水溶性药物主要以原型经肾排泄，临床上常用血肌酐浓度衡量肾功能，老年人肾小球滤过率下降，使患者体内液体量增加，使药物消除减慢，半衰期延长18。在脓毒症中，细菌的内毒素刺激机体产生不同的内源性介质，导致血管收缩或舒张引起血流的分布不均，内皮细胞损害和毛细血管通透性的增加。这种毛细血管渗漏综合征导致液体从血管内转移到组织间隙中，使水溶性药物的表观分布容积增加而血浆药物

31、浓度下降。水溶性药物的表观分布容积也可因为机械通气、低蛋白血症、体外循环、术后引流和严重的烧伤等引起增加19。同时，在脓毒症早期，因为有低血压的存在，治疗上一般通过补液和使用血管升压药，这些会导致心输出量增加，从而增加肾灌注和肾清除率20。而在脓毒症后期，内毒素将导致心肌抑制，心输出量减少，器官和组织灌注不足，引起肾清除率下降，药物半衰期延长21。本实验中两组患者都为老年人，肌酐值都偏高，肌酐清除率较正常人低，APACHE 评分都在 15 分左右，符合515中华肺部疾病杂志(电子版)2013年12月 第6卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，Dece

32、mber 2013，Vol 6，No6脓毒症，存在低蛋白血症。同时，患者都进行有创机械通气，综合上述这些因素，从表 3 中实验组和对照组和健康志愿者相比22，本实验组和对照组的表观分布容积比自愿者的 18 60 3 00 要高，清除率和自愿者的 14 40 1 80 无明显差异，半衰期比自愿者的 1 07 0 11 长。根据药物分布规律，分布容积为患者体内药量(A)与血药浓度(C)的比值，即 Vd=A/C，实验组的血药浓度比对照组低，故实验组的表观分布容积比对照组高，而根据药物清除规律，T1/2=0 693 (Vd/CL)，实验组的表观分布容积比对照组高，两组之间的清除率差不多，故实验组的药物

33、半衰期比对照组高。在表 4 中可以看出，使用蒙特卡罗模拟法，在优化两步点滴法中按实验组和对照组的不同点滴模型给药，在 MIC 为 1、2、4 g/ml 时，即细菌对药物敏感、中级和耐药时，2 种滴注法都能达到比较好的 T MIC 的比值，其(%T MIC)40 的达标概率都为 100%，实验组比对照组的 T MIC 的比值高，可能 0 5 h/250 mg+2 5 h/750 mg 的点滴模型比 0 5h/500 mg+2 5 h/500 mg 的点滴模型给药的临床疗效更好。同时，美罗培南也有一定的浓度依赖性，其血药浓度增加到 4 6 倍的 MIC 时，杀菌效果达到最大，从表 4 中可以看出，

34、在 MIC 为 1 g/ml 时，实验组和对照组的 Cmax/MIC4 的概率都为 100%，而在 MIC 为2 g/ml 时，实验组的 Cmax/MIC4 的概率为 0 33%，对照组为 100%，在 MIC 为 4 g/ml时，实验组的 Cmax/MIC4 的概率为 0%，对照组为 37 35%，实验组刚开始半小时的给药量小，故药物峰浓度 Cmax 比对照组低，导致实验组的 Cmax/MIC4 比对照组低，而实验组后 2 5 h 的给药量比对照组大，故在 4 小时后实验组的药物浓度比对照组高，导致实验组的 T MIC 的比值比对照组高。从中可以看出，实验组的 Cmax 偏低，可能开始时杀菌

35、效果欠佳，在 MIC 为4 g/ml 时，实验组和对照组的点滴方法都不适用，故在考虑为耐药菌感染时，可以采用在两步点滴法中增加药物的剂量或先给予一个大的负荷剂量，然后 24 h 持续点滴，使 Cmax/MIC4 且(%T MIC)100，从而达到较好的杀菌效果18。结论优化两步点滴法中按实验组和对照组的点滴模型给药，都能达到比较好的 T MIC 的比值，其(%T MIC)40 的达标概率都为 100%，实验组比对照组的 T MIC 的比值高，可能实验组的点滴模型比对照组的点滴模型给药的临床疗效更好;在 MIC 为 1、2 g/ml 时，实验组的 Cmax 偏低，可能开始时杀菌效果欠佳，在 MI

36、C 为4 g/ml 时，实验组和对照组的点滴方法都不适用，应该加大药物的剂量或采用 24 h 持续点滴法。患者的 PK/PD 参数与健康志愿者相比有很大的差异，在临床上应该监测患者个体的参数来指导抗感染治疗。参考文献1Jacobs M Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokineticand pharmacodynamic parameters J Clin Microbiol Infect，2001，7(11):589-5962Turnidge JD The pharmacodynamics of-lactamsJ Clin

37、 InfectDis，1998，27(1):10-223Eguchi K，Kanazawa K，Shimizudani T，et al Experimental verificationof the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenemusing aninvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation J J Infect Chemother，2010 16(1):1-94张维，张杰 碳青霉烯类抗生素的药动学和药效学研究进展 J 中国实用内科杂志，2007，

38、27(5):386-3895孟新科，杨径，吴华雄，等 MEWS 与 APACHE 评分在急诊潜在危重病患者病情评价和预后预测中的对比研究J 实用临床医药杂志，2005，9(8):1-46McDonald PJ，Craig WA，Kunin CM Persistent effect of antibioticson Staphylococcus arueus after exposure for limited periods of time J J Infect Dis，1977，135(2):217-2237Elkhali H，Niedergang S，Pompei D，et al High

39、-performance liquidchromatographic assay for meropenem in serum J J Chromatogr BBiomed Appl，1996，686(1):19-268pharsight C WinNonlin Examples Guide Available from:http:/www pharsight com support pharsight com9杨帆 基于蒙特卡洛模拟法优化米诺环素的给药方案J 抗感染药学，2009，6(2):96-10010牛莎，张睢扬，王英，等 美罗培南在脓毒症及脓毒症休克患者中的 PK/PD 研究 J/C

40、D 中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(3):205-20911Eagle H，Fleischman，Levy，M Continuous vs discontinuoustherapy with penicillinJ N Engl J Med，1953，248(12):481-48812Lorente L，Lorenzo L，Martn MM，et al Meropenem by continuousversus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due togram-negative bacilli J A

41、nn Pharmacother，2006，40(2):219-22313Hnat M，Bawdon E Transfer of meropenem in the ex vivo humanplacenta perfusion modelJ Infect Dis Obstet Gynecol，2005，13(4):223-22714Lat A，Clock SA，Wu F，et al Comparison of Polymyxin B，Tigecycline，Cefepime，and Meropenem MICs for KPC-ProducingKlebsiella pneumoniae by

42、Broth Microdilution，Vitek 2，and EtestJ J Clin Microbiol，2011，49(5):1795-179815周庆涛，贺蓓 美罗培南个体化给药的研究进展 J 中国抗生素杂志，2009，34(5):263-26616Conte JE Jr，Golden JA，Kelley MG，et al Intrapulmonary pharmacokineticsand pharmacodynamics of meropenemJ Int J Antimicrob Agents，2005，26(6):449-45617杨帆，刘志昌，丁焕中，等 蒙特卡罗模拟法在抗

43、微生物药物药动学和药效学研究中的应用 J 2009，30(007):83-87615中华肺部疾病杂志(电子版)2013年12月 第6卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，December 2013，Vol 6，No618王广基主编 药物代谢动力学M 北京:化学工业出版社，2006:p178-p18219oberts JA，Lipman J Pharmacokinetic issues for antibiotics in thecritically ill patient J Crit Care Med，2009，37(3):840-85120Lip

44、man J，Wallis SC，ickard CM，et al Low cefpirome levelsduringtwicedailydosingincriticallyillsepticpatients:pharmacokinetic modelling calls for more frequent dosingJ Intensive Care Med，2001，27(2):363-37021Parrillo JE，Parker MM，NatansonC，et al Septic shock in humansAdvances in the understanding of pathog

45、enesis，cardiovasculardysfunction，and therapy J Ann Intern Med，1990，113(3):227-24222Kuti JL，Dandekar PK，Nightingale CH，et al Use of Monte Carlosimulation to design an optimized pharmacodynamic dosing strategyfor meropenem J J Clin Pharmacol，2003，43(10):1116-1123(收稿日期:2013-09-13)(本文编辑:王亚南)沈惠峰，张睢扬 美罗培南优化两步点滴法中不同点滴模型药代动力学/药效动力学参数比较 J/CD 中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(6):512-517715中华肺部疾病杂志(电子版)2013年12月 第6卷第6期 Chin J Lung Dis(Electronic Edition)，December 2013，Vol 6，No6