系统性红斑狼疮的治疗进展.pdf

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1、2 0 0 9 年8 月第3 l 卷第8 期A l l g 2 0 0 9 V 0 1 3 1，N o 8湖北中医杂志H u b e iJ o u r n a lo fT C M7 7 系统性红斑狼疮的治疗进展韩俊(湖北中医学院药学院，湖北武汉4 3 0 0 6 5)关键词：系统性红斑狼疮；治疗方法；研究进展中图分类号：R 2 4 5文献标识码：A文章编号：1 0 0 8-9 8 7 X(2 0 0 9)0 8-0 0 7 7 0 4系统性红斑狼疮(S L E)是一种病因未明的，多因素(遗传、感染、药物、免疫反应等)参与，以淋巴细胞的多种生化异常和自身抗体产生为特征的，全身多系统受累的慢性进行

2、性、反复发作的自身免疫病。红斑狼疮的发生是在特殊的自身素质的基础上，在某些因素的激发和诱导下造成免疫系统功能紊乱，最终造成多系统、多脏器的功能损伤。现对系统性红斑狼疮治疗的进展综述如下：l 非药物治疗1 1 基因治疗对于自身免疫性疾病，运用基因治疗的方法纠正免疫紊乱可能是最有效的措施之一，C h u z h i n 等利用基因转染技术治疗狼疮易感鼠，可以明显改善症状，延长小鼠生存时间。1 2 造血干细胞移植用于治疗严重的威胁生命的S L E 病例。在国际上进行类似治疗的病例还很少，对于一种高度侵入性的治疗措施，在进行随机化的期临床实验之前，仍需要大量的I、期实验资料来优化具体的操作规程，要作为

3、一种常规的治疗措施则需要更多时间2 1。1 3 血液净化治疗1 3 1 血浆置换术：能直接清除体内可溶性免疫复合物、抗基底膜抗体以及其他免疫活性物质，提高单核巨噬细胞系统清除循环免疫复合物的能力。近年研究”证实血浆置换对重症难治性狼疮性肾炎的治疗是有益的，但必须应用免疫抑制剂，以防术后抗体反跳。1 3 2 血液灌流术：又称免疫吸附疗法，是通过抗原抗体免疫反应或物理化学作用除去致病因子。李明H 1 等用血浆置换联合D N A 免疫吸附血液灌流治疗难治性系统性红斑狼疮，绝大部分患者症状全部消失或明显减轻。1 4 全身性淋巴细胞放射治疗能抑制T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的活性，特别能使C D+T淋巴细

4、胞耗尽，从而达到缓解病情的目的。仅用于严重、一般治疗无效的狼疮性肾炎。对肾功能、T 细胞数目及功能，尤其T 辅助细胞，有明显的反跳现象，且有感染等诸多并发症，限制了此疗法在S L E 临床治疗上的广泛应用。1 5 低能量氮一氖激光血管内照射治疗能改变血液流变学性质，最终改变血液循环，尤其是微循 3】川岛嘉明喷雾干燥匕夕三y E 粉末刃水中分散性I：及l f 中界面活性剂的影响 J 粉体工学会志，1 9 9 8，2 5(9)：5 7 4 4】N a R a m o t oY，H a s h i d aM，M u r a n i s h is，e ta 1 S t u d i e so np h

5、a r o n a c e u t i c a lm a d i f i c a t i mo fa n t i C 8 I C a g e n t s1 IE n h a n c e dd e l i o e r go fb l e a m y c i ni n t ol y m p hb yt m u l s i o n d d r y i n ge m u l s i o n J】C h e mP h a r mB u l l，1 9 7 5(2 3)：3 1 2 5 5 F a r a hN，B o u z mJ，R o l l e rM D l y e m u l s i o n S

6、 u s t a i n e dr e l e a s ef o r mm a d e l l i n go fd r u gU l a 1 f f e t l 8i nU q l l i d e J I I l tJP h a r m，1 9 8 7(3 6)：8 1【6】杨素荣超临界装置萃取厚朴有效成分的工业化研究 J】中药材，2 0 0 2，2 5(8)：7】邹建华，曾稳胜厚朴酚提取工艺的正交优选 J 中药材，2 0 0 1，2 4(3)：1 9 4 1 9 5 8 王长虹乳剂的缓释和控释作用研究进展 J】国外医学，药学分册，1 9 9 7，2 4(5)：3 0 0 9】郭涛静脉注射用大

7、蒜油亚微乳的制备 J 中国药学杂志，2 0 0 5，4 0(8)：6 0 2 6 0 5 I 收稿日期：2 9 0 3-1 0 编辑：郑晓屏)万方数据7 8 湖北中医杂志2 0 0 9 年第3 l 卷第8 期环，调节机体的免疫状态，降低体内中分子物质水平，从而达到治疗S L E 的目的。此疗法显效相对较慢，可用于各种轻型或轻中型的S L E，对于重症S L E 不主张采用。2 药物治疗2 1生物制荆2 1 1T 细胞活化，T B 细胞协同作用的抑制剂：抗一C 1)4 0 L(C D 4 0l i g a n d)单克隆抗体，使C D 4 0 L 的表达缺失或阻断，导致n 细胞无能，抑制B 细胞

8、活化和抗体的产生。在期临床实验中【5】，发现部分患者出现原因不明的血栓栓塞倾向，提示其安全性尚需提高，相关临床实验目前暂时停止。C T L A 一4 I g，能与B 细胞膜表面的B 7 分子高亲和性结合，从而干扰了B 7 一C D 2 8、B 7 一C T L A 一4 介导的共刺激信号。在5 月龄N Z B W 小鼠中应用C T L A 一4 I g 后发现其可使自身抗体的产生受到阻抑、肾炎进展变缓、生存期延长】。抗B 7 单克隆抗体用B 7 1 和聊一2 单克隆抗体同样可以影响自身反应性T B 淋巴细胞的相互作用。抗B 7 1 和B 7 2 的单克隆抗体治疗N Z B W 狼疮鼠时可使其抗

9、D N A 抗体、肾炎均受到抑制，并提高生存率；单独针对l r 7 1 或B 7 2 的单克隆抗体均不能防止肾炎的发生，没有明显的治疗作用，仅有抗E r 7 2 单克隆抗体的自身抗体的产生有影响【7J。2 1 2 抗d s D N A 抗体的抑制剂：小鼠单克隆抗体独特型疫苗(3 E 1 0)，是从M R L L p r 小鼠中分离出的抗d s D N A 抗体制备出一株抗此抗体的小鼠I g G 2 a 型单克隆抗体。静脉注射免疫球蛋白，可抑制F c 受体介导的单核网状内皮系统的破坏作用，抗独特型抗体作用，调节T h l T I O 以及一些细胞因子的分泌。有报道【3 1 认为免疫球蛋白可以直接

10、溶解肾内沉积的免疫复合物。副作用较少，偶有发热、皮疹、低血压或一过性肾功能受损。B细胞耐受原(L J P3 9 4)，能与B 细胞表面的d s D N A 抗体交叉结合的活性，不存在激活相应T 细胞的活性信号，可能干扰了d 8 一D N A 抗体特异性B 细胞对相应抗原的提呈，从而阻断自身抗体的产生。在双盲、安慰剂对照试验中【9】，S L E 患者用L I P3 9 4 治疗，发现此药物耐受性良好，无免疫原性，且无补体激活的证据，抗d s D N A 抗体水平下降。2 1 3 抗d s D N A 抗体沉积的抑制剂：肾小球沉积的肽类抑制剂，能占据抗体结合部位，与肾脏组织内的抗d s D N A

11、 抗体竞争性结合，可阻止其沉积于肾脏而防止肾损害的发生。G a y n o r 等o】利用肽显示文库鉴定出可与小鼠抗D N A 抗体发生交叉反应的抗原D 肽，此肽对蛋白水解有抵抗作用，并具有较长的半衰期，将抗d s D N A 抗体与D 肽段同时应用发现，该肽可明显抑制S C I D小鼠肾脏中抗d s D N A 抗体的沉积。重组人D N A 酶，在机体正常的生理条件下可以通过单链缺口机制催化双链D N A 的水解，理论上可以降解d s D N A 抗体的相应抗原及免疫复合物中的D N A 成分，从而阻断d s D N A 抗体发生。在双盲、安慰剂对照试验【l 中，对狼疮性肾炎患者用重组人D

12、N A 酶治疗。治疗前后，血清抗d s D N A 抗体、补体水平及细胞因子谱均无明显变化，皮肤免疫复合物沉积的情况也没有明显改善，说明D N A 酶对肾小球肾炎有元治疗作用或作用大小仍不确切，仍需进一步研究。2 1 4 补体激活与沉积的抑制剂，抗C S a 单克隆抗体可抑制炎症介质的产生。用抗小鼠c 5 单克隆抗体治疗已具有抗d s D N A抗体4 月龄的N Z B W 小鼠，其蛋白尿推迟发生、肾组织病变轻微、存活期延长n 2】。2 1 5细胞因子激活剂与调节剂抗I L 1 0 单克隆抗体：L l i r e n t e 等u 3 1 在已注射来源于S L E 患者的单个核细胞的S L E

13、 小鼠中应用抗I L 一1 0 单克隆抗体则可阻抑抗d s D N A 抗体的产生。2 2 免疫调节荆2 2 1 免疫抑制剂：糖皮质激素，是治疗S L E 的主要药物之一，对皮疹及关节炎患者部局应用，对有系统表现尤其有重要脏器受累者，应予口服或静脉给药。大多数患者用药数天即可有效，但一般不主张使用长效制剂。对活动期病情较重者现多采用糖皮质激素冲击治疗，以期迅速控制病情，同时可以降低长期常规使用糖皮质激素的不良反应【1 4 1。对病情改善不明显者，激素应加量或分次使用。霉酚酸酯(M y c o p h e n o l a t em o f e f i l，M M F)，在体内可迅速水解为霉酚酸，

14、通过抑制肌苷单磷酰脱氢酶来干扰鸟嘌呤再合成，此中间产物可通过选择性并可逆地抑制次黄嘌核苷酸脱氢酶而使鸟苷的从头合成途径受到阻抑，从而有可能阻遏快速增殖T、B 淋巴细胞生长、粘附分子的糖基化以及单核细胞的活化。有研究1 所示，M M F 治疗狼疮肾炎的缓解率明显高于C r X，并发症明显少于C T X，对环磷酰胺治疗无效或复发的病例也有效，可贮飞低S L E 疾病活动度，减少尿蛋白，改善肾脏功能。2 一氯脱氧腺苷(2 一C d A)，可特异地去除处于静息期和增殖期的T、B 淋巴细胞，对中性粒细胞、单核细胞、红细胞及血小板无影响。在I 期开放性试验H 卅中，连续输注组在第9 个月时，病情明显改善，

15、但每周治疗组则无此变化。甲巯咪唑(m e t h i m a z o l e)，可抑制胸腺细胞的转录，使其M H CI类分子表达减少，有防止肾损害发生的作用。咪唑立宾(M i z o r i b i n e，M Z R)，不被细胞内核苷酸摄取，磷酸化形成5 一单磷酸酰M Z R，通过抑制苷单磷酰脱氢酶及G M P 合成酶，干扰G M P 合成，选择性抑制淋巴细胞的增殖。M Z R 对体液免疫和细胞免疫都有仰制作用。在动物实验中无致癌性，临床应用也较少严重毒副作用。可采用M Z R 治疗肾移植排异反应、狼疮性肾炎、类万方数据2 0 0 9 年8 月第3 1 卷第8 期A u g 2 0 0 9

16、V 0 1 3 1，N o 8湖北中医杂志H u b e iJ o u r T l a lo f T c M7 9 风湿性关节炎以及肾病综合征，但这方面研究不多。F T Y 7 2 0，为子囊菌亚门赤僵菌发酵菌丝体天然提取物的化学合成的类似物1 7 1 主要通过诱导淋巴细胞凋亡而发挥治疗作用。H i t o a k i等3 用F 1 T 7 2 0 治疗先天发病的M R I J L p r 狼疮动物模型，发现该药能够延长模型动物的存活期，抑制自身抗体滴度和免疫复合物型肾小球肾炎的发生。来氟米特(L E F)，是嘧啶合成途径的抑制物。近年来不少研究m 1 表明，L E F 治疗S L E 也可获

17、得很好的疗效，降低患者疾病活动度，E C L A M 及S L E D M 评分的改善，尤其是对以关节炎为主要表现的S L E 疗效确切。有报道1 显示，L E F 在狼疮性肾炎的治疗中也取得了满意的效果。且不良反应少。2 2 2 免疫兴奋剂沙利度胺：沙利度胺可促进m B N A 降解而使活化的单核巨噬细胞产生的T N F a 减少，沙利度胺已用于治疗S L E 皮损。但停药后S L E 皮损易复发。2 3 性激素2 3 1 脱氢表雄酮(d e h y d r o e p i a n d r o s t e r o n e，D H E A)，是一种天然弱效雄激素，可影响细胞因子分泌，对轻、中度

18、S L E 有效。在I期及期双盲、安慰剂对照试验中。V a nv o u e I I l l o v e n【2 11 用D H E A治疗轻至中度S L E 女性患者，发现大部分患者的疾病活动指数、医师总体评价均有改善；泼尼松剂量减少，复发次数减少。2 3 2 他莫昔芬：M o 鹚等恐1 在用1 6 6 独特型单克隆抗体免疫B A L E c 小鼠给予雌激素拮抗剂他莫昔芬治疗。此药物对自身抗体的产生虽然无影响，但临床症状却有所缓解，治疗过的小鼠中T N F 一俚和I L 1 0 水平趋于正常，原已下降的I L 一2、I L 一4及I F N Y 也可恢复正常。2 3 3 丹那唑：可抑制垂体卵

19、泡刺激素及黄体素对免疫系统的作用，主要用于治疗S L E 血小板减少。对肝肾损害患者慎用，且易引起月经紊乱。2 3 4选择性雌激素受体调节剂L Y1 3 9 4 7 8：A p e l g r e n掣圳比较了L Y1 3 9 4 7 8、炔雌二醇及基质在雌性M R L L 小鼠中的疗效，发现口服L Y1 3 9 4 7 8 治疗后，可使胸腺内淋巴细胞表型正常、肾脏疾病的进展放缓并可提高生存率，但对抗D N A 抗体的产生无影响。2 3 5 溴隐亭：可抑制泌乳素的分泌，减少S L E 发病次数。有报告M 1 显示，用溴隐亭治疗可减少复发次数。2 4 针对炎症介质的制荆2 4 1 非甾体类抗炎药

20、(N o m t e m i d Ma n t i i n f l a m m a t o r y d r u g s，N S A I D s)：主要用于治疗S L E 肌肉关节症状、轻度浆膜炎以及发热等全身症状，起效较快。N S M D s 存在一定副作用，有时其表现容易与S L E 本病活动混淆。2 4 2P G E。类似物血栓烷A 2 合成酶抑制剂D P 一1 9 0 4：Y o s h k l a 等笱1 的研究表明D P 一1 9 0 4 治疗S L E 有效，短程治疗可使患者的肌酐清除率改善，并可使尿中血栓烷B 2 减少，提示血栓烷如的合成减少。在并发皮肤血管炎、周围神经病变并有狼

21、疮抗凝物的男性S L E 患者中，大剂量皮质类固醇治疗无效，而静脉应用P G E。可使其病情显著改善矧。2 4 35 一脂氧合酶抑制剂齐留通(Z i l e u f i n)：H a c k s h a w等瞄1 对S L E 患者用齐留通治疗，S L A M 评分、关节炎严重程度及患者与医师总体评分均有明显改善，尿中白三烯E 4 浓度下降，副作用轻微，治疗组仅有少数患者因抑郁而中止治疗。2 4 4N O 合酶抑制剂：H o r t e l a n o 等圳用N O 合酶抑制剂治疗狼疮鼠，发现该药可延缓关节炎和肾小球肾炎的发生。2 5 抗疟药能通过降低细胞内的p H 值干扰免疫细胞的功能，对狼

22、疮所引起的发热、皮疹以及肌肉关节症状有效。一种抗疟药无效者可换用或加用另一种抗疟药，且停药容易导致S L E 复发，甚至出现重要脏器受累加重，对抗疟药有效患者不太主张完全停药。抗疟药可引起神经系统异常、视网膜病变、甚至致畸等严重不良反应，但发生率很低。3 结语S L E 目前仍不能根治，但合理治疗后可以缓解，尤其是早期患者，宜早诊断，早治疗。S L E 患者免疫紊乱状态、器官受累、病情轻重、病程等情况综合考虑，采取个体化的治疗方案。一般治疗原则遵循明确诊断、积极及时治疗、用药个体化、权衡药物利弊、联合用药、以药物治疗为主，以非药物治疗为辅，坚持治疗及随访、心理治疗、保护患者本身的免疫稳定机制。

23、总的来说，S L E 的发病机理和整个免疫学的发展是分不开的。运用免疫学的知识使我们能更深层次认识S L E，筛选出疗效确切的药物，进行药理学、药效学和毒理学的深入研究，并从免疫学的角度，探究S L E 的治疗机制，寻求S L E 更安全、更有效、更经济的治疗方法。参考文献：1】C h u z h i nY，R e d d yB，B u d h a iL，e ta 1 P r o l o n g e ds u r v i v a li nm u f i n eS L Eb ya d e n o v i m lm e d i a t e dC n 4 I gg e n et r a l 越e r

24、 J】A r t h r i t i sR h e u m，1 9 9 8，4 1(s u p p l)：1 4 0 2】聊d a l lA I m m u n o a b h t i o na n dh a e m o p o i e t i cs t e mc e l lt r a n s p l a n t a t i o nf o rs e v e r ea u t o i m m u n ed i s e a s ew i t h 叩e c i 丑lr e f e r e n c et os y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o e u

25、s j L u p u s，2 0 0 1，1 0(3)：2 1 4-2 1 5 3 尹堵达狼疮肾炎的治疗现状与展望 J 中华风湿病学杂志，2 0 0 2，6(2)：7 7【4 李明，胡海，冯玉明，等血浆置换联合D N A 免疫吸附血液灌流治万方数据8 0 湖北中医杂志2 0 0 9 年第3 1 卷第8 期【5 6】7】8】【1 3 1 4】1 5】1 6 疗难治性系统性红斑狼疮【J】中国危重病急救医学，2 0 0 5。1 2(t T)：7 3 9 K i mK M，M i nH Y，J u n gS H，e ta 1 C h a r a c t e r i z a t i o no f 蛐i

26、 m m u n o s u p-p m s s i a n t i C D 4 0l i g T m dm o n o c l o n a la n t i b o d y J】H y b r i d o m a，1 9 9 8，1 7(5)：4 6 3 4 7 0 W a n gX，H u a n gW，M i h a r aM，e te 1 M e c h a n i s mo fa c t i o no fc o m b i n e ds h o r t t e r mc 1 L A 4 I ga n da n t i C D 4 0l i s a n di nm u r i n es

27、 y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t 0 6 u s J JI m m u n o l，2 0 0 2，1 6 8(4)：2 0 4 6 2 0 5 3 D a i k hD I，w 却D T h ei m m u n e 嗽畔t oa n t i B 7a n t i b o d i e si sd o s ed e p e n d e n t：l o wd o s e sd i d tup o t e n tr 叩嘶w h i l eh i s hd o s e sb l o c kt h ei m m u n e 础哪n J A r t h r

28、 i t i sR h e u m，1 9 9 6，3 9：1 0 6 S t r a n dV，L e eM I n t r a v e n o u si m m u n o g o b u l i ni nt h et r e a t m e n to fa u t o-i m m u n ed i s e a s e I nS t r a n dV，S c o t tD L，S i m o nL S：N o v e lt h e r a p e u t i ca g e n t s f o r t h e t r e a t m e r t to f a n t o i m m u n

29、ed i s e a s e J N e w Y o r k，D e k k e r，1 9 9 7，2 3 5 2 5 6 H e p b u r nB，F u r i eR，C a s hJ。e ta 1 R e d u c t i o no fa n t i d s D N Aa n t i b o d-i 髑面|I gL I P 3 9 4i np a t i e n t sw i t hl u p u s J A r t h r i t i sR h e u m，1 9 9 6，3 9：3 0 3 G a y n o rB，P u t t e r m a nC，V a l a d o

30、 nP，e ta 1 P e p t i d ei n h i b i t i o no fs l o m e 卜u l a rd e p o s i t i o no fa na n t i D N Aa n t i b o d y J】P r o cN a t lA c a dS e iU S A，1 9 9 7，9 4(5)：1 9 5 5 1 9 6 0 D a v i e sJ C，M 蚰五s，J，c ta 1 R e c o m b i n a n th u m a nD N A s eI(r h l)-N A s e)i np a t i e n t sw i t hl u p

31、u sn e p h r i t i s J L u p u s，1 9 9 9，8(1)：6 87 6 W a n gY，H uQ，M a d r iJ A，e t1 1 A m e l i o r a t i o no fl u p u s l i k ea u t o i m-I n u u cd i s e s s ei nN Z B W F Im i c ea f b r 缸e 础l I 煳tw i t hub l o c k i n gm o f l O-c l o n a la n t i b o d ys p e c i f i cf o rc o m p l e m e n

32、tc o m p o n e n tC 5 J P r o cN a i lA e a dS e iU S A，1 9 9 6，9 3(1 6)：8 5 6 3 8 5 6 8 L i o r e n t eL，Z o nW，k W yY，c ta 1 B o l eo fi n t e r l e u k i n l Oi nt h eBl y m p h o c y t eh y p e r a c t i v i t ya n da n t o a n t i b e d yp r o d u c t i o no fh u m a ns y s t e m i cl u p u se

33、r y t h e m a t e s u s J JE x pM e d。1 9 9 5，1 8 1(3)：8 3 9-8 4 4 阎衡，叶庆佾等糖皮质激素冲击治疗重症系统性红斑狼疮并发腹膜炎2 例分析【J】临床皮肤科杂志，2 0 0 4，5(3 3)：3 1 3 3 1 4 刘春蓓，胡伟新，谢红良，等霉酚酸酯与环磷酰胺治疗型伴V型狼疮性肾炎的疗效比较 J 肾脏病与透析肾移植杂志，2 0 0 6，1 5：1-6 D 8“8J C，A u s t i nH，B o n m p a sD，时丑1 Ap i l o t 咖d yo f 2 一c h l o r o-2 一d e o x y a d

34、 e n e s i n ei nt h et r e a t m e n to fs y s t e m i cl u p u se 1 7 t h e m a t o s u s 一脚s o c i a t e dg l o m e r u l e u e p h r i t i s J】A r t h r i t i sR h e u m，1 9 9 8，4 1(2)：3 3 53 4 3 1 7 1 8】1 9 2 0 2 1 2 2 2 3】2 4 2 5 2 6】2 7 2 8 F u j i t aT，Y o n c t aM，H i r o R。e ta 1 S i m p l

35、 ec o m p o u n d s，2 一a l k y l 一2一a m i n o 一1，3 一p r o p a n e d i d sh a v ep o t e n ti m m u n os u p p r e s s i v ea c t i v i t y J B i c o r gM e dC h e m。1 9 9 5，5：8 4 7 8 5 2 H i t o e k iO，D a i s u k eH，T a k e s h iK，e t|1 E f f e c t so fF R Y 7 2 0i nM R L l p r l p rm i c e：t h e r

36、 a p e u t i cp o t e u t i 丑li ns y s t e m i cl u p u se m h e m a t o 删 J】JR h e u m a t o l，2 0 0 2，2 9：7 0 7 7 1 6 李英楠，张风山，李露露，等系统性红斑狼疮患者关节功能及外周血单个核细胞变化与来氟米特的干预 J】中国临床康复，2 0 0 5，8(9)：1 1 6 1 1 8 刘苑苹，包蓓艳，尤晓青，等来氟米特治疗狼疮性肾炎的疗效观察 J】现代实用医学，2 0 0 8，1 1(2 0)：8 5 2 V a n V o l l e u b o v e nB F，E n g e

37、 l m a nE G，M cG u hJ L，c ta 1 D e h y d r o e p i d】呻6 t 蜘佻i ns y s t e m i cl u p u se x y t h e m a t o s u s R e s u l t so fud o u b l e b l i n d，p l a c e b o c o n t r o l l e d，r a n d o m i z e dc l i n i c a lt r i a l J A r t h r i t i sR h e u m，1 9 9 5。3 8(1 2)：1 8 2 6 1 8 3 1 M o s e

38、sE，S e 融R，S t h o e 炉rZ，c ts 1 M o d u l a t i o n0 fe x p e r l m e n t a ls y s-t e m l cl u p u se r y t h e m a t o m m J k rJM e dS e i。1 9 9 6，3 2(1)：1 9-2 1 A p e 妇-nL D，B a r l e yD L，F o n t sB L，c ta 1 T h ee f f e c to fas e l e c t i v e 钟U o g e nm o d u l a t o ro nt h ep r o g r e s s

39、 i o no fq E m t r l t a n c o u sa u t o i m m u n ed i s e a s ei nM B L I p r l p r m i c e J C d lI m m u n d，1 9 9 5，1 7 3(1)：5 5-6 3 A l v a e z N e m e g y e iJ，C o v n u b i s a C o b e sA。E s d a n t e-T f i a yF，c ta I B m m o c r i p t i n ei ns y s t e m i cl u p u s 目y t h e u ud o u b

40、l e b l i n d，r a i l-d o m i z e dp l a c e b oc o n t r o l l e ds t u d y J A r t h r i t i sR h e u m，1 9 9 6，3 9：2 5 3 Y o s h i d a T，K a m e d a H。l c h i m w a Y，e ta 1 I m p r o v e m e n t o fr e n a l f u n c t i o nw i t hus e l e c t i v et h r o u l b o x eA 2s y n t h e t a s ei n h i

41、 b i t o r，D P 一1 9 0 4，i nl u-p u sn e p h r i t i s J】JR h e u m a t o l，1 9 9 6。2 3(I O)：1 7 1 9 1 7 2 4 Y e s h i k a w aY，M i z u t s n iH，S h i m u i mM，e ta 1 s，删cl u p u se r y t h e m-t o e u sw i t hi s c h e m i cp e r i p h e r a ln e u r o p a t h ya n dl u p u sa n t i c o g u l a n t：

42、静s p o n s et oi n t r a v e n o u sp r o e t n g l a n d i nE 1 J】C u r l s，1 9 9 6，5 8(6)：3 9 33 9 6 H a e k s h a wK V，S h lY，B r a n d w e i nS R，c ta 1 Ap i l o ts t u d yo fz i l e u t o n，矗n o v e ls e l e c t i v e5 一l i p o x y g e n a s ei n h i b i t o r，i np a t i e n t sw i t hs y s t e

43、 m i cl u-p u s 叼t l l e 啪觚 J J R h e u m a t o l，1 9 9 5，2 2(3)：4 6 2 4 6 8 H o r t e l a n oS，D i 一G m 目t r aM J，c t m z a l 睨一G a m i aA，e ta 1 L i n o m i d ea d m i n i s t r a t i o nt om i c ea t t e n u a t e st h ei n d u c t i o no fn i t r i c i d es y n t h a s ee l i c i t e db yl i p o e s c e h a r i d e a c t i v a t e d 岫c n 唯d 1 8 8 e 8a n dp r e v e n t sn e p h r i 一豳i nM R L M p I p r I p rm i c e J Jl m m u n o l，1 9 9 7。1 5 8(3)：1 4 0 2一1 4 0 8(收稿日期：2 0 0 9 0 3-2 0 编辑：李汉鑫)1 J1 J1 J明n心P Lr Lr Lr L万方数据