系统性红斑狼疮和妊娠.pdf

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1、 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/ 专家笔谈 系统性红斑狼疮和妊娠吴东海 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,主要累及育龄妇女。SLE患者的生育能力与常人无区别1,故SLE患者妊娠是风湿科医师常遇到的问题。这部分患者的诊治关系到母婴的安全和健康,是临床诊治中很具挑战性的一个部分。SLE和妊娠可以相互产生不良影响:妊娠可能会导致SLE复发,SLE可对妊娠和(或)胎儿造成不良后果。现将几

2、个相关问题简述如下。一、正常妊娠正常妊娠的表现有时会和SLE活动相混淆,因此了解妊娠带来的变化是很重要的2,见表1。表1 与SLE活动相似的妊娠表现项目 妊娠表现一般情况疲乏:可很严重,并贯穿于整个妊娠期皮肤因雌激素增多导致掌部出现红斑和面部潮红;面颊和前额可出现光敏感性色素沉着斑,即“黄褐斑”头发孕期头发致密粗壮,产后雌激素水平减低,几周到几个月内会出现脱发关节痛由于生理性韧带松弛,腰椎前凸,导致关节痛、背痛;偶有膝关节积水呼吸妊娠早期由于黄体酮作用,呼吸加速,晚期由于子宫增大导致呼吸困难中枢神经头痛可以是正常妊娠或妊娠伴高血压的表现;子痫可导致癫痫发作;脑血管意外可由先兆子痫或抗磷脂抗体综

3、合征引起 由于生理变化,妊娠时“异常”的定义以及视为危险信号的临界值都会有所变化3。正常妊娠时,全身血管阻力下降,血压约降低10 mm Hg,所以血压轻度增高就要认真对待;肾小球滤过率增加,肌酐清除率通常大于100 ml/min,因此孕妇血尿素氮大于13 mg/dl,血肌酐大于018 mg/dl被视为肾功能受损;妊娠尿蛋白排泄增加到150184 mg/24 h,超过200 mg/24 h才考虑有临床意义;妊娠晚期白细胞数目增加,有时可达15109/L,主要是中性粒细胞增加,淋巴细胞绝对值不变;有时血小板减少,但通常程度较轻,不会引起出血。相反,由于妊娠诱导蛋白S缺乏,纤维蛋白、凝血因子、凝血因

4、子 和凝血酶增加,再加上静脉淤滞、子宫作者单位:100029 北京,卫生部中日友好医院风湿免疫科Email:316中华临床医师杂志(电子版)2008年6月第2卷第6期 Chin J Clinicians(Electronic Version),June 15,2008,Vol.2,No.6 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/压迫静脉及卧床,妊娠期处于高凝状态;妊娠期血沉可生理性增加;由于雌激素的作用,肝脏合成补体增加。二、妊娠对SLE的影响妊娠对SLE的影

5、响说法不一,有研究显示妊娠促使SLE复发,也有研究认为不会增加SLE复发223。之所以如此,一方面可能由于各学者对复发的定义不同;另一方面,妊娠期SLE复发和高血压的并发症很难区别。妊娠后SLE复发的危险因素包括妊娠前6个月SLE活动指数高、妊娠前多次复发、血清白蛋白低、抗DsDNA抗体滴度高、蛋白尿及停用羟氯喹4。SLE复发可发生在妊娠的任何时期,也可发生在分娩后的几个月内。大部分复发表现轻微(如仅见皮肤、骨骼肌肉表现),用小量激素可以很容易控制,但也有严重复发的报道3,5。以往用于评定SLE活动的方法主要适用于女性非妊娠SLE患者及男性SLE患者。妊娠SLE患者有其特殊性:例如它会发生先兆

6、子痫,先兆子痫与SLE疾病活动有一些共同的症状和实验室表现(头痛、高血压、蛋白尿、显微镜下血尿等)。为了更好地鉴别妊娠并发症和SLE复发,可采用改良的SLE疾病活动指数来评估疾病活动度。这些指数包括:S LE PregnancyDiseaseActivity Index(S LEPDAI),theLupusActivity Index in Pregnancy(LAI2P),以及the modified Systemic Lupus ActivityMeasure(m2S LAM)6。还有一些实验室检查可有助于区别SLE复发和妊娠并发症,对SLE特异的指标有:抗DsDNA抗体、直接Coomb试

7、验阳性、尿中有红细胞管型以及抗血小板抗体阳性伴血小板减少。由于雌激素诱导肝脏合成更多补体,SLE复发可伴随补体水平正常。如补体水平呈动态性下降,即使补体在正常范围,也提示SLE复发。三、SLE对妊娠结局的影响SLE会对SLE患者的妊娠结局产生不良影响是众所周知的事实(表2)。SLE患者怀孕时,其流产、死产、早产、低体重儿和超低体重儿的发生率均较正常孕妇高3,7。产生这些情况的危险因素有:狼疮活动、抗磷脂抗体阳性、蛋白尿、血小板减低、高血压、肾功能不全及服用大量皮质激素等。四、肾炎和先兆子痫肾炎和先兆子痫都可以引起蛋白尿、高血压、下肢水肿以及其他全身症状(表3),两者的治疗是完全不同的,分娩可使

8、先兆子痫缓解,而肾炎需用免疫抑制剂治疗。416中华临床医师杂志(电子版)2008年6月第2卷第6期 Chin J Clinicians(Electronic Version),June 15,2008,Vol.2,No.6 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/表2SLE患者不良妊娠结局不良妊娠结局定义自发性流产怀孕20周内妊娠自发性终止习惯性流产自然流产3次或3次以上胎死宫内胎儿死亡发生在妊娠20周以上新生儿死亡活产儿出生后28 d内死亡体重小于胎龄儿出生体

9、重小于第10百分位数低体重儿出生体重小于2 500 g超低体重儿出生体重小于1 500 g早产儿出生时胎龄不足37周表3 先兆子痫和SLE疾病活动的区别项目先兆子痫SLE活动首次妊娠危险性增加无影响既往妊娠有先兆子痫危险性增加无影响多胎妊娠危险性增加不清楚有狼疮肾炎史危险性增加危险性增加在妊娠的哪个时段总是在妊娠20周后,通常30周任何时段实验室检查转氨酶常增高很少增高尿沉渣(红白细胞、管型)通常阴性阳性蛋白尿常突然出现常逐渐出现Coomb试验通常阴性可能阳性抗血小板抗体通常阴性可能阳性补体C3、C4通常正常可能低抗DNA抗体通常阴性可能阳性血清尿酸515 mg/dl无变化尿钙低正常SFlt2

10、1高不明PlGF低不明SLE活动的体征和症状皮肤病变无有血管炎症-盘状或亚急性皮肤症-口腔溃疡-脱发-关节炎无有浆膜炎无有 注:sFlt21:soluble FMS2like tyrosine kinase 1;PlGF:Placental Growth Factor 如果一个妇女既往血压正常,妊娠20周后出现血压140/90 mm Hg,蛋白尿 013 g/24 h,可 诊 断 为 先 兆 子 痫。严 重 先 兆 子 痫 可 伴 有 严 重 高 血 压516中华临床医师杂志(电子版)2008年6月第2卷第6期 Chin J Clinicians(Electronic Version),Jun

11、e 15,2008,Vol.2,No.6 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/(160/110 mm Hg)、微血管溶血性贫血(血小板减少、贫血和乳酸脱氢酶增高)、肝受损伴肝酶升高和上腹痛、中枢神经系统缺血可引起头痛、视力改变和卒中,肾受损表现为大量蛋白尿、血肌酐增高,如出现子痫可引起癫痫大发作2。肾炎和先兆子痫的鉴别是困难的,有时甚至无法鉴别。先兆子痫发生在妊娠20周后,因此妊娠前半期血压增高不是先兆子痫。某些实验室检查有助于鉴别诊断。补体C3、C4和血清

12、总补体活性(CH50)在接近足月的正常妊娠或先兆子痫中升高8,在狼疮活动时减低;正常妊娠时尿钙排泄增加,先兆子痫时不增加,尿钙排泄量195 mg/24 h,预测先兆子痫的敏感性为86%,特异性为84%。五、治疗SLE孕妇应被视为高危人群,初次接诊要对患者进行全面评估,取得基线值,以便与以后的变化进行对比。评估特别要包括狼疮活动度、器官受损情况、化验检查值、使用的药物。主要内容有:(1)病史:包括病程和狼疮活动度,如处于缓解期,应记录已缓解多长时间,患者既往复发时的典型症状和体征。应了解器官受累,特别是肾脏,血小板减少的情况,目前和过去的治疗情况,患者的生育史和最后一次怀孕时间和SLE的起始时间

13、。(2)体检:要着重注意怀孕的准确时间及基础血压。(3)实验室检查:应包括对孕妇的常规检查,此外应有补体C3、C4、CH50,抗dsDNA抗体,抗心磷脂抗体,SLE抗凝物(lupus coagulation inhibitor,LCI),抗SSA抗体,抗SSB抗体,尿常规,24 h尿蛋白定量,24 h尿钙排泄量,肌酐清除率。资料齐备后,风湿科医师和母婴专家共同综合分析,制订随访计划,必要时请肾病专家参与计划的制订。SLE孕妇的随诊密度应与正常孕妇有所区别。一般怀孕20周以后每2周随诊1次,28周后每周随诊1次。几种常见情况的治疗方法介绍如下。11预防SLE复发:许多SLE患者在怀孕前就服用羟氯

14、喹,该药可减少SLE复发,改善狼疮肾炎的预后,而且患者能很好地耐受,所以怀孕后仍应继续服用。资料显示羟氯喹不增加胎儿异常发生率,不影响妊娠结局9。硫唑嘌呤可能是孕期最安全的免疫抑制剂,胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶,不增加胎儿异常发生率,对母体的副作用与非孕S LE患者一样。21治疗SLE复发:如果无狼疮活动的征象,孕期SLE患者不需要特殊治疗。轻度狼疮活动可用小剂量泼尼龙(20 mg/d)治疗。中度狼疮活动可用较大剂量皮质激素治疗,必要时用冲击治疗。只有小部分泼尼松和甲泼尼松龙可接触胎儿,但氟化糖皮质激素可以很容易接触胎儿,如治疗狼疮活动,不要用地塞米松或616中华临床医师杂志

15、(电子版)2008年6月第2卷第6期 Chin J Clinicians(Electronic Version),June 15,2008,Vol.2,No.6 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/倍他米松。非甾体抗炎药可用在妊娠中早期。鼠模型显示环氧化酶(COX)对胚胎着床非常重要,因为它可以延长产程,导致动脉导管早闭,妊娠晚期应停用非甾体抗炎药。因此在受孕前后不要用非甾体抗炎药,以免引起早期流产。妊娠中期用非甾体抗炎药是相当安全的,但它可能引起肾排泄减少

16、,羊水减少。静脉用免疫球蛋白用于孕期SLE患者的报道不多,但有多个用于其他相关情况的报道,显示静脉用免疫球蛋白有助于控制血液系统和肾脏疾病,对妊娠结局无影响10212。31狼疮肾炎:一般情况肾功能恶化比肾炎本身对胎儿的危险更大,因此治疗方法与非妊娠患者无明显不同。首选药物是泼尼松,它是治疗狼疮肾炎的主药。它可被胎盘灭活,对胎儿影响不大。如果患者孕前用羟氯喹维持缓解,妊娠后应继续服用,停用会增加SLE复发的危险性。孕期应避免使用利尿剂,因为它可减少血容量。如果需要用髓袢利尿剂维持肾功能,则可继续应用。呋塞米是髓袢利尿剂,它有用于孕期慢性肾衰竭的良好记录。应注意,在这种情况下利尿剂不应作为治疗高血

17、压的一线药物7。关于硫唑嘌呤的使用,前面已有论述,不再赘述。环磷酰胺可试用于其他治疗无效的急性进展性狼疮肾炎,但因有致畸作用,不宜用于妊娠早期,除非孕妇生命受到威胁。41高血压:孕期治疗慢性高血压主要有利于孕妇健康,未见对围产期胎儿的患病率、死亡率有改善作用。治疗的目标是将血压控制在140/90 mm Hg以下8。首选药物为甲基多巴(methyldopa)和拉贝洛尔(labetalol),两者都有用于孕妇的长期安全记录13。肼苯哒嗪(hydralazine)也有用于孕妇的长期安全记录,但长期使用(6个月以上)易产生狼疮样症状,不易与药物性狼疮或狼疮恶化相鉴别,故不推荐使用。血管紧张素转化酶抑制

18、剂及血管紧张素 受体阻滞剂可导致胎儿肾脏不可逆损害,故不推荐应用7。如上所述,利尿剂不应作为治疗高血压的一线药物,但为维持肾功能,髓袢利尿剂仍可使用。如果上述药物疗效不佳,或患者不能耐受,可考虑使用二线药物。虽然硝苯地平(nifedipine)对动物模型有致畸作用,但在人体未发现有类似作用,也可应用受体阻滞剂,但该类药物是否与胎儿宫内发育受限有关不甚清楚,其中阿替洛尔(atenolol)与宫内发育受限关联较强,故不推荐使用。51抗磷脂综合征:在SLE患者中,抗磷脂综合征是妊娠结局不良的预测因子,易出现流产和死胎。在无血栓形成病史的SLE孕妇中,治疗的目的是减少流产和死胎的风险。推荐预防性皮下注

19、射肝素或低分子肝素,并给予小剂量阿司匹716中华临床医师杂志(电子版)2008年6月第2卷第6期 Chin J Clinicians(Electronic Version),June 15,2008,Vol.2,No.6 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/林。小剂量阿司匹林单独应用疗效不佳,但不排除它有辅助作用。肝素5 000I U,依诺肝素(enoxaparin)30 mg或Dalteparin 2 500 I U,均为皮下注射,1次/12 h。因为担心

20、无痛分娩时出现硬膜外血肿,预产期前4周要把低分子肝素换成普通肝素,开始分娩时或剖宫产前8 h停用肝素。产后肝素抗凝6周,小剂量阿司匹林(aspirin)可长期使用728,14215。对有血栓形成病史的SLE孕妇应全效抗凝。依诺肝素1 mg/kg或替德肝素(tedelparin)100 I U/kg,均为每12 h 1次。为保证适当治疗水平,抗凝血因子Xa水平的峰值(用药后34 h测量)应大于112 I U,谷值(用药前1 h内测量)应大于015 I U。在怀孕后3个月普通肝素应每8 h 1次皮下注射,使国际标准化比值(I NR)达215。因顾虑出现硬膜外血肿,预产期前4周要把低分子肝素换成普通

21、肝素。除非血栓的风险特别大,一般情况下分娩时停用肝素,产后12 h开始用低分子肝素或联合华法林抗凝。参 考 文 献1“stensenM.New insights into sexual functioning and fertility in rheumatic diseases.Best Pract Res Clin Rheumatol,2004,18(2):219-232.2ClowseME.Lupus activity in pregnancy.Rheum Dis Clin North Am,2007,33(2):237-252.3Dhar JP,Sokol RJ.Lupus and p

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