儿科临床抗生素选择ppt课件.ppt

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1、儿科临床抗生素的选择儿科临床抗生素的选择G+菌菌G-菌菌毒力毒力抑制和消灭细菌抑制和消灭细菌抑制和消灭细菌抑制和消灭细菌耐药耐药耐药耐药医治感染性疾病一定不可忽视医治感染性疾病一定不可忽视 病人的病情病人的病情 微生物状况微生物状况 医师的作用医师的作用 抗生素抗生素 抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药评估病原微生物选择抗菌药物评价疗效好坏是否为耐药菌株进一步作出处理选择是人类的基本活动选择是人类的基本活动l 著名的管理学家彼得著名的管理学家彼得.德鲁克曾说过：德鲁克曾说过：“如果未来如果未来的历史学家回顾今天，他们会记得今天最大的改革并的历史学家回顾今天，他们会记得今天最大的改革并不是技术或网络的革新

2、，而是不是技术或网络的革新，而是人类将拥有选择人类将拥有选择”l 信息信息，是选择的基础；，是选择的基础；思考，思考，可以帮你作出选择，可以帮你作出选择，信息信息+思考思考选择就是一种选择就是一种智慧智慧l 人生是一连串的选择的过程，有风雨，也有阳光人生是一连串的选择的过程，有风雨，也有阳光l 选择选择，一是为自己选择，一是为他人选择，如果，一是为自己选择，一是为他人选择，如果为他人选择如同为自己选择一样，那就是为他人选择如同为自己选择一样，那就是智慧与道德智慧与道德的完美结合的完美结合 医师一生医师一生为病人选择为病人选择，选择选择是医生是医生智慧的结晶智慧的结晶。今天要今天要交流的信息交流

3、的信息是，如何为病人选好抗生素，为患是，如何为病人选好抗生素，为患者解除痛苦、缩短病程、治愈病人者解除痛苦、缩短病程、治愈病人 为病人做选择要有为病人做选择要有“三戒三戒”“”“两防两防”“”“一积累一积累”一、力戒对药物一、力戒对药物“不解不解”,应做到对药应做到对药无所不知无所不知 二、力戒对病情二、力戒对病情“盲目盲目”,应做到对病应做到对病了如指掌了如指掌 三、力戒人为的三、力戒人为的“诱惑诱惑”,应做到对钱应做到对钱不为所动不为所动 一、防药物治疗一、防药物治疗“无效无效”,应做到用药应做到用药方法正确方法正确 二、防药物诱导二、防药物诱导“耐药耐药”,应做到掌握应做到掌握耐药规律耐

4、药规律 一、积累，在治疗中经常一、积累，在治疗中经常“反躬自省反躬自省”，总结经，总结经验吸取教训验吸取教训 一、安全、有效，防、治耐药菌一、安全、有效，防、治耐药菌l大家已经熟悉或应该熟悉的有：大家已经熟悉或应该熟悉的有：l药效学药效学/药动学药动学=PD/PK=Pharmacodynamics/=PD/PK=Pharmacodynamics/l Pharmacokinetic Pharmacokinetic lT1/2:T1/2:半衰期半衰期lTmax/hTmax/h：平均达峰时间平均达峰时间/小时小时lCmaxCmax：平均血药浓度平均血药浓度lAUC24AUC24：2424小时小时药时

5、曲线下面积（表观面积）药时曲线下面积（表观面积）lMIC50MIC50和和MIC90MIC90最小抑菌浓度最小抑菌浓度lMBCMBC最小杀菌浓度最小杀菌浓度lAUC24/MICAUC24/MIC7575，（，（100-125100-125）lCmax/MICCmax/MIC88，（，（8-108-10）l l浓度依赖型浓度依赖型抗生素抗生素 l时间依赖型时间依赖型抗生素抗生素 l抗生素抗生素后效应后效应（Post Antibiotic EffectPost Antibiotic Effect）l交叉交叉过敏反应过敏反应 l给药给药安全性安全性l药品药品不良反应不良反应(Adverse Drug

6、 Reaction,ADR)(Adverse Drug Reaction,ADR)l药品药品不良事件不良事件(Adverse Drug Event,ADE)(Adverse Drug Event,ADE)l不良反应的不良反应的预防预防l抗生素抗生素持效时间持效时间 l以上内容今天不再重复以上内容今天不再重复着重强调以下几个问题着重强调以下几个问题l超过超过MICMIC浓度浓度的用药时间的用药时间40%40%50%50%才有效才有效l防突变浓度防突变浓度(Mutant prevention concentration,MPC)l细菌突变选择窗细菌突变选择窗(Mutant selection wi

7、ndow,MSW)l如何判读药敏报告如何判读药敏报告 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12hMIC876543210血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间的时间的时间(TMICTMIC值值值值)MICMIC值值值值40%50%40%50%的的的的时间时间时间时间，是时间依赖性抗生素杀菌活，是时间依赖性抗生素杀菌活，是时间依赖性抗生素杀菌活，是时间依赖性抗生素杀菌活性的性的性的性的主要药效动力学参数主要药效动力学参数主要药效动力学参数主要药效动力学参数，也是最好的，也是最好的，也是最好的，也是最好的疗效预测参数疗效预测参数疗效预测参数疗效预测参数

8、TMICTMIC至少至少至少至少在在4050时时，才可能提供，才可能提供，才可能提供，才可能提供最优化的疗效最优化的疗效最优化的疗效最优化的疗效和产生和产生和产生和产生最低细菌耐药性最低细菌耐药性最低细菌耐药性最低细菌耐药性MPCMPC值值TMICTMIC 值值值值 40405050时时时时第一次注射第一次注射第二次注射第二次注射MICMICmg/Lmg/Ll 值得注意和重视的值得注意和重视的MPCMPC概念：概念：l MPC MPC=在接种细菌量为在接种细菌量为10101010CFU/mlCFU/ml的琼脂平板上用的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓

9、度不出现菌落生长的抗菌素浓度即为即为MPC=MPC=防突变浓度防突变浓度；l 以以MPCMPC为上限，为上限，MICMIC为下界为下界，这一浓度范围为，这一浓度范围为MSW=MSW=细菌突变选择窗细菌突变选择窗：血药浓度：血药浓度在在MSWMSW范围内范围内时，时，敏感敏感菌株菌株受抑制，受抑制，突变耐药株突变耐药株仍可繁殖。血药浓度仍可繁殖。血药浓度MICMPCMPC时可时可限制限制突变耐药突变耐药株的产生，临床疗效好株的产生，临床疗效好01.51.52.02.03.0h3.0hMICMICMPCMPCMICMICmg/Lmg/L8 87 76 6 5 54 43 32 21 10 0 MP

10、CMPC的应用是防止耐药菌株产生的根本的应用是防止耐药菌株产生的根本防突变浓度防突变浓度防突变浓度防突变浓度可限制突变耐药株的产生可限制突变耐药株的产生MSWMSW敏感株受敏感株受抑制抑制，突变耐药株，突变耐药株仍可繁殖仍可繁殖细菌继续细菌继续繁殖繁殖，促进新的突变耐药株，促进新的突变耐药株产生产生Mutant prevention concentration,MPCMutant selection window,MSW2.52.5如何判读药敏试验报告如何判读药敏试验报告l肺炎链球菌肺炎链球菌(药敏举例药敏举例)l试验试验 药物药物 药敏测药敏测 判断标准判断标准l药物药物 敏感度敏感度 试结

11、果试结果 R S l头孢羟氨苄头孢羟氨苄 S 28 =17 21l美罗培南美罗培南 R 15 =15 20l舒普深舒普深 I 25 =17 22l MPC MIClMPCMIC MSW 细菌突变选择窗细菌突变选择窗二、耐药机制进展与抗生素二、耐药机制进展与抗生素选择选择l 选择选择药物，历史上有过许多药物，历史上有过许多教训教训：l 50 50年代，年代，磺胺类药物引起的磺胺类药物引起的肾病肾病；链霉素引起的；链霉素引起的耳聋耳聋l 60 607070年代，年代，庆大霉素引起的庆大霉素引起的耳聋；耳聋；四环素引起四环素引起的的黄牙；黄牙；青霉素引起的青霉素引起的青霉素耐药菌青霉素耐药菌l 到了

12、到了80809090年代，上述问题得到了遏制，耐药问年代，上述问题得到了遏制，耐药问题又成了头等重要的大事题又成了头等重要的大事l 80809090年代抗生素的数量猛增，诱导的耐药菌株，构年代抗生素的数量猛增，诱导的耐药菌株，构成了以下成了以下三大问题三大问题l l 革兰阴性菌的革兰阴性菌的革兰阴性菌的革兰阴性菌的ESBLsESBLsESBLsESBLs问题；问题；问题；问题；l l 肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素的问题；的问题；的问题；的问题；l l 其他菌耐药问题其他菌耐药问题其他菌耐药问题其他菌耐药问题，如耐红霉素

13、（阿奇霉素），如耐红霉素（阿奇霉素），如耐红霉素（阿奇霉素），如耐红霉素（阿奇霉素）l 目前，面临微生物的目前，面临微生物的变异、变迁变异、变迁和抗生素的和抗生素的发展发展，大，大大增加了我们为病人选择抗生素的大增加了我们为病人选择抗生素的难度难度l 我们的我们的视角视角要从针对要从针对病原菌病原菌扩大到扩大到耐药菌上耐药菌上l 智者千虑，贵在选择智者千虑，贵在选择。选好了。选好了可以谱写生命的乐章可以谱写生命的乐章l 耐药菌株的存在，既是选择的根据，也是治疗成败的耐药菌株的存在，既是选择的根据，也是治疗成败的关键关键6060年代出现年代出现链球菌链球菌和和萄球菌萄球菌耐药耐药70年代革兰阴性

14、菌年代革兰阴性菌绿浓杆菌绿浓杆菌耐药耐药80年代革兰年代革兰阳性菌阳性菌耐药耐药革兰革兰阴性菌阴性菌阴性菌阴性菌中中ESBlsESBlsESBlsESBls问题问题问题问题肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素的问题的问题其他菌其他菌其他菌其他菌耐药问题耐药问题耐药问题耐药问题细细菌菌耐耐药药的的历历史史9090年代后年代后年代后年代后面临面临面临面临的的的的三大问题三大问题三大问题三大问题耐甲氧西林耐甲氧西林金葡金葡萄萄、肠球菌肠球菌和和肺肺炎链球菌炎链球菌的增加的增加肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌耐替可拉宁耐替可拉宁耐替可拉宁耐替

15、可拉宁2121世纪的情况世纪的情况四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸叶酸代谢叶酸代谢叶酸代谢叶酸代谢甲氧苄定甲氧苄定甲氧苄定甲氧苄定 磺胺磺胺磺胺磺胺细胞壁合成细胞壁合成细胞壁合成细胞壁合成PBPPBP、肽延长、肽延长青霉素青霉素青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素头孢菌素头孢菌素单环单环单环单环内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉烯烯类类类类万古霉素、替可拉宁万古霉素、替可拉宁万古霉素、替可拉宁万古霉素、替可拉宁磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素DNADNADNADNA螺旋酶螺旋酶螺旋酶螺旋酶G G G G菌菌菌菌拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶G+G

16、+G+G+菌菌菌菌 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸细胞壁细胞壁细胞壁细胞壁50505050S S S S抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂红霉素红霉素红霉素红霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素克拉霉素克拉霉素克拉霉素克拉霉素克林霉素克林霉素克林霉素克林霉素30303030S S S S抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂四环素四环素四环素四环素多西霉素多西霉素多西霉素多西霉素强力霉素强力霉素强力霉素强力霉素DNADNARibosomesRibosomes细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜Neu.Science 1992;257:1064.氨基糖苷类氨基糖苷类夫西地酸夫西地

17、酸(立思丁立思丁)延长因子延长因子G G抗生素的作用机制抗生素的作用机制与耐药机制是互为与耐药机制是互为因果的因果的糖肽类telavacin恶唑烷酮linezolid酯肽datomycin链阳synercid酮内酯telithromycin核糖体核糖体合成酶合成酶还原酶还原酶耐药机制耐药机制的的类别与类别与抗生素选择抗生素选择 固有耐药固有耐药 （intrinsic resistanceintrinsic resistanceintrinsic resistanceintrinsic resistance）由染色体由染色体由染色体由染色体基因基因基因基因决定，代代相传的决定，代代相传的决定，代

18、代相传的决定，代代相传的天然耐药天然耐药天然耐药天然耐药 如：如：如：如：肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌对对对对青霉素耐药青霉素耐药 链球菌属链球菌属链球菌属链球菌属对对对对庆大霉素耐药庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌对对对对碳青霉烯类耐药碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌对对对对氨苄青霉素耐药氨苄青霉素耐药 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌天然携带染色体介导的天然携带染色体介导的AmpCAmpC酶酶，因此，因此对对内酰胺类、酶抑制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺内酰胺类、酶抑制剂、喹诺酮类、氨基

19、糖苷类、磺胺类、头霉素天然耐药胺类、头霉素天然耐药 获得耐药获得耐药（acquired resistanceacquired resistanceacquired resistanceacquired resistance）通过通过通过通过质粒质粒介导或介导或介导或介导或染色体染色体介导发生介导发生介导发生介导发生变异变异获得耐药获得耐药获得耐药获得耐药l 细菌产生了细菌产生了新的青霉素结合蛋白新的青霉素结合蛋白 (PBP(PBP1 16 6)PBPPBP1A1A、1B1B，PBPPBP2A2A、2B2B、2X2X，PBPPBP3A3A、3B3B 细菌产生灭活抗生素的细菌产生灭活抗生素的水解酶

20、水解酶ESBLsESBLs、AmpCAmpC、L1L1、L2L2等，等，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300300余种余种 细菌的细菌的转运蛋白、外膜通道蛋白、连接蛋白等转运蛋白、外膜通道蛋白、连接蛋白等共共同作用，将抗生素快速同作用，将抗生素快速泵出泵出 革兰阴性菌的革兰阴性菌的膜孔蛋白数量减少、孔径变小或缺膜孔蛋白数量减少、孔径变小或缺失，失，从而从而阻止药物进入阻止药物进入细菌体内细菌体内 抑制细菌蛋白抑制细菌蛋白核糖体核糖体30s30s、50s50s、60s60s、70s70s的合成的合成 转座子转座子、整合子整合子、基因盒基因盒等等关于细菌产生耐

21、药机制的进展关于细菌产生耐药机制的进展不同抗菌药物诱导细菌产生的耐药机制不同抗菌药物诱导细菌产生的耐药机制l 青霉素类青霉素类青霉素酶、甲氧西林酶、青霉素酶、甲氧西林酶、PBPsPBPsl -内酰胺类内酰胺类ESBLsESBLs、AmpCAmpC酶酶l 大环内酯类、克林霉素大环内酯类、克林霉素乙酰转移酶、乙酰转移酶、靶核糖靶核糖体变异、膜孔蛋白缺失阻止药物进入、将药物泵出体变异、膜孔蛋白缺失阻止药物进入、将药物泵出l 喹诺酮类喹诺酮类G-G-菌菌DNADNA旋转酶或旋转酶或G+G+菌拓扑异构酶菌拓扑异构酶发生变异发生变异l 氨基苷类氨基苷类细菌产生细菌产生钝化酶分钝化酶分：磷酸转移酶、磷酸转移

22、酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶腺苷转移酶、乙酰转移酶l 糖肽类抗生素糖肽类抗生素膜氨基酸变异膜氨基酸变异l 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药二氢叶酸合成酶、还原酶二氢叶酸合成酶、还原酶l 氯霉素氯霉素细菌产生细菌产生乙酰转移酶、核苷转移酶乙酰转移酶、核苷转移酶细菌与不同抗菌药物耐药机制之间的关系细菌与不同抗菌药物耐药机制之间的关系l耐药机制耐药机制 常见的细菌常见的细菌l青结合蛋白亚类青结合蛋白亚类 肺炎链球菌肺炎链球菌l青霉素酶青霉素酶 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌l甲氧西林酶甲氧西林酶 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌lESBLsESBLs酶酶 肠球菌肠球菌lAmpCAmpC型酶型酶 大肠埃希菌大肠埃希菌lL

23、1金属金属酶酶 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌lL2丝丝氨酸氨酸酶酶 沙雷氏菌沙雷氏菌lG-菌阻止菌阻止药进药进入入 枸枸缘缘酸杆菌酸杆菌l多种外排多种外排泵泵 沙沙门门菌属菌属l氨基苷氨基苷钝钝化化酶酶 伤伤寒杆菌寒杆菌lDNA旋旋转转酶酶 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌l拓扑异构拓扑异构酶酶 铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌l整合子等整合子等 嗜麦芽假嗜麦芽假单单胞菌胞菌细胞壁PBPPBPPBP细菌细胞壁的合成有赖于细菌细胞壁的合成有赖于PBP(PBP(青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白)的存在的存在PBPPBP12345细菌细胞 细胞膜细胞浆细胞浆 PBPs PBPs 参予细菌细胞壁的合成参予细菌细胞壁的合成 细胞壁

24、细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBPPBPb-lactamPBP细胞壁被破坏细胞壁被破坏抑制抑制PBPsPBPsb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam细胞膜细胞膜b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素b-lactam=b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素b-b-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁b-b-b-b-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBPPBPPBPPBP结合，使结合，使结合，使结合，使PBPPBPPBPPBP失活，失活，失活，失活，从而达到抑制细菌细胞壁合

25、成的目的从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的PBPPBPPBP-lactamaseb-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素被破坏被破坏-lactamaseb-lactamb-lactamb-lactam细胞浆细胞浆细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜-lactamaseb-lactamb-lactamase=b-内酰胺酶内酰胺酶b-b-内酰胺酶破坏内酰胺酶破坏b-b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素细菌产生的细菌产生的细菌产生的细菌产生的b-b-b-b-内酰胺酶，水解破坏内酰胺酶，水解破坏内酰胺酶，水解破坏内酰胺酶，水解破坏b-b-b-b-内酰胺抗生素，内酰

26、胺抗生素，内酰胺抗生素，内酰胺抗生素，使之不能与使之不能与使之不能与使之不能与PBPPBPPBPPBP结合结合结合结合bbb细胞膜细胞膜PBPPBPb-lactamPBP耐酶b-内酰胺类抗生素，甲氧西林，头孢菌素，碳青霉烯类b-lactamaseb-lactamaseb-lactamaseb-lactamMPBPMb-lactamMb-lactamMb-lactamM细胞壁细胞壁细胞浆细胞浆细胞壁被破坏细胞壁被破坏b-lactamaseb-lactamase=b-内酰胺酶内酰胺酶耐耐b-b-内酰胺酶的内酰胺酶的b-b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素耐酶耐酶耐酶耐酶b-b-b-b-内酰胺类抗生素自

27、身的化学结构特点，使得其不易被内酰胺类抗生素自身的化学结构特点，使得其不易被内酰胺类抗生素自身的化学结构特点，使得其不易被内酰胺类抗生素自身的化学结构特点，使得其不易被b-b-b-b-内酰胺酶水解，仍然能与内酰胺酶水解，仍然能与内酰胺酶水解，仍然能与内酰胺酶水解，仍然能与PBPPBPPBPPBP结合，破坏细菌细胞壁合成结合，破坏细菌细胞壁合成结合，破坏细菌细胞壁合成结合，破坏细菌细胞壁合成q研究发现：研究发现：MRSA/MRSEMRSA/MRSE的耐药机制与细菌产生一种低亲的耐药机制与细菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白有关和力青霉素结合蛋白有关(PBP 2a(PBP 2a或或PBP PBP 2

28、)2)l合成合成PBP 2aPBP 2a的基因是的基因是mecAmecAlmecAmecA基因在基因在MRSA/MRSEMRSA/MRSE菌株中呈高度保守菌株中呈高度保守MRSMRS菌株的耐药机制菌株的耐药机制mecA基因可以通过基因水平转移获得基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆PBPb-lactamMPBPPBPfemAAux.genesb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-内酰胺类抗生素耐酶耐酶耐酶耐酶b-b-b-b-内酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与内

29、酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与PBP 2aPBP 2aPBP 2aPBP 2a结合，因此在结合，因此在结合，因此在结合，因此在PBPPBPPBPPBP失活的情况下，失活的情况下，失活的情况下，失活的情况下，有赖于有赖于有赖于有赖于PBP 2aPBP 2aPBP 2aPBP 2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁MRSMRS独特的耐药机制独特的耐药机制低亲和力青霉素结合蛋白低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a)(PBP2a)转肽交叉连结转肽交叉连结万古霉素细胞膜PBP合成中的粘肽连合成中的粘肽连结

30、结阻断交叉连结阻断交叉连结转糖作用被阻止转糖作用被阻止糖糖万古霉素万古霉素独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制万古霉素的杀菌机制与万古霉素的杀菌机制与万古霉素的杀菌机制与万古霉素的杀菌机制与PBPPBPPBPPBP无关无关无关无关万古霉素万古霉素作用机制作用机制q抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成q改变细菌细胞膜的通透性改变细菌细胞膜的通透性q阻碍细菌阻碍细菌 RNA RNA 的合成的合成Lyytikainen et al.Eur J Clin Microbial Infect Dis 1996PBP1a(79.7 Kda)G+G+菌耐菌耐-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的机制机制:PBPP

31、BP修饰修饰PBP1b(89.6 Kda)PBP2x(82.3 Kda)PBP2a(80.8 Kda)PBP2b(82.3 Kda)PBP3(45.2 Kda)PenicillinCefaclorCefprozilCeftaximeCefuroximeMRSASPSP细菌产生的细菌产生的细菌产生的细菌产生的水解酶水解酶水解酶水解酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 丝氨酸丝氨酸-内酰胺酶内酰胺酶 金属金属-内酰胺酶内酰胺酶 B组-内酰胺酶内酰胺酶 （碳青霉烯酶）L1 IMP-1 A组-内酰胺酶内酰胺酶（青霉素、超广谱酶）ESBLsD组-内酰胺酶内酰胺酶（苯唑西林酶）甲氧西林酶甲氧西林酶C组-内酰

32、胺酶内酰胺酶（头孢菌素酶L2）AmpCESBLsESBLs和和AmpCAmpC酶的不断被发现酶的不断被发现lESBLsESBLslTEMTEM=132132种种 lSHVSHV=5353种种 lCTX-MCTX-M=3434种，共种，共分分4 4组：组：l CTX-M1=1 CTX-M1=1、3 3、1010、1111、1212等等1212种种l CTX-M2 CTX-M22 2、4 4、5 5等等8 8种种l CTX-M3 CTX-M39 9、TOHO2TOHO2等等1111种种l CTX-M8 CTX-M88 8、2525、2626等等3 3种种lOXAOXA=11=11种种 ，合计，合计

33、230230种种lAmpCAmpC酶的酶的DNADNA基因序列有基因序列有CMY-2CMY-2、ACT-1ACT-1、ACCACC、DHA-1DHA-1、EBCEBC、CITCIT等等6 6种种NCCLsNCCLs推荐意见推荐意见 对于产对于产ESBLsESBLs酶者，应视为对所有酶者，应视为对所有头孢菌素和氨曲南头孢菌素和氨曲南耐药耐药l 可用可用：酶抑制剂、头霉素、碳青霉酰类、氟喹酮类、：酶抑制剂、头霉素、碳青霉酰类、氟喹酮类、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素l 对于产对于产AmpCAmpC型酶者，对型酶者，对-内酰胺类、氟喹酮类、氨内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类、磺胺类耐药基糖苷类、磺胺

34、类耐药l 可用可用：4 4代头孢、碳青霉酰类代头孢、碳青霉酰类肺炎链球菌耐大环内酯类药的肺炎链球菌耐大环内酯类药的机理机理大环内酯类大环内酯类M M表型表型外泵外泵mefmefA/EA/E基因基因msrmsrD/AD/A基因基因低耐药低耐药MICs 1-8mg/mlMICs 1-8mg/ml大环大环/克林克林MLSB MLSB 表型表型ermermB/AB/A基因基因高耐药高耐药MICs 16mg/mlMICs 16mg/mlerm(B)新氟喹诺酮作用机制新氟喹诺酮作用机制ABCE细细菌菌DNADNADNA旋转酶旋转酶(拓扑异构酶拓扑异构酶II)II)拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV莫西沙星莫西沙

35、星环丙沙星环丙沙星加替沙星加替沙星左氧沙星左氧沙星帕珠沙星帕珠沙星阴性菌阴性菌阳性菌阳性菌肺炎链球菌耐喹诺酮的机制肺炎链球菌耐喹诺酮的机制细菌细菌DNADNADNA旋转酶旋转酶基因片段基因片段拓扑酶拓扑酶IVIV基因片段基因片段喹诺酮耐药决定区喹诺酮耐药决定区(QRDR突变)ABCEABCEparCgyrAparC+gyrAgyrpar以绿脓杆菌为代表的耐药特性以绿脓杆菌为代表的耐药特性以绿脓杆菌为代表的耐药特性以绿脓杆菌为代表的耐药特性外膜外膜外膜外膜通通通通透性下透性下透性下透性下降降降降-（OprDOprDOprDOprD缺损缺损缺损缺损）产生药物灭活酶产生药物灭活酶产生药物灭活酶产生药

36、物灭活酶-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶排出排出排出排出泵的泵的泵的泵的亢亢亢亢进进进进-（OprMOprMOprMOprM过度表达过度表达过度表达过度表达）PBPsPBPsPBPsPBPs的变异的变异的变异的变异-PBP-PBP-PBP-PBP1 1 1 1A A A A、1 1 1 1B B B B PBPPBPPBPPBP2 2 2 2A A A A、2 2 2 2B B B B、2 2 2 2X X X X PBPPBPPBPPBP3 3 3 3A A A A、3 3 3 3B B B B绿脓杆菌的耐药机制绿脓杆菌的耐药机制菌体外膜菌体外膜通通透性透性模式图模式图OprDOprD2

37、2OprMOprMMexAMexAMexBMexBPBPPBPs s-内酰胺酶内酰胺酶肽聚糖层肽聚糖层细胞细胞膜膜外膜外膜碱性碱性氨基氨基酸酸碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类?进不去进不去外泵外泵抗抗绿绿脓脓杆杆菌菌活活性性不受不受D2通道缺失的影响，对绿脓杆菌显示出抗菌活性通道缺失的影响，对绿脓杆菌显示出抗菌活性绿绿脓脓杆杆菌菌外外膜膜通通透透性性示示意意图图20052005年细菌耐药性检测结果年细菌耐药性检测结果l菌株数菌株数 革兰阴性菌革兰阴性菌 革兰阳性菌革兰阳性菌l22774 22774 66.9%33.1%66.9%33.1%l肺炎链球菌肺炎链球菌耐青霉素耐青霉素61%61

38、%l流感嗜血杆菌产酶率流感嗜血杆菌产酶率8.4%8.4%l金葡菌金葡菌耐甲氧西林耐甲氧西林69%(52%69%(52%93%)93%)l凝固酶阴性金葡菌凝固酶阴性金葡菌耐甲氧西林耐甲氧西林82%(74%82%(74%95%)95%)l粪肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率粪肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率61.4%61.4%20052005年细菌耐药性检测结果年细菌耐药性检测结果l屎肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率屎肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率81.9%81.9%l大肠埃希菌产大肠埃希菌产ESBLsESBLs检出率检出率38.9%(20%38.9%(20%57%)57%)l肺炎克雷白菌产肺炎克雷白菌产ESBL

39、sESBLs检出率检出率39.1%(13%39.1%(13%70%)70%)l各种肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率为各种肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率为0%3%l铜绿假单胞菌和不动杆菌属对碳青霉烯类耐药率铜绿假单胞菌和不动杆菌属对碳青霉烯类耐药率30%l上海地区发现上海地区发现3株株屎肠球菌屎肠球菌耐万古霉素耐万古霉素，其中，其中2 2株属株属l VanAVanA型，型，1 1株属株属VanBVanB型耐药型耐药DANGEROUS选择选择病原微生物病原微生物病原微生物病原微生物治疗治疗不理想不理想或或失败失败的可能原因的可能原因抗生素靶位不正确抗生素靶位不正确抗生素靶位不正确抗生素靶位不正确抗生

40、素抗生素抗生素抗生素ESBLsESBLsESBLsESBLsAmpCAmpCAmpCAmpC从治疗失败中从治疗失败中掌握耐药规律掌握耐药规律 l青霉素类：青霉素类：（无效时，可能无效时，可能产青霉素酶）产青霉素酶）l广谱青霉素广谱青霉素：（青霉素酶或（青霉素酶或ESBLsESBLs）氨苄青霉素，阿氨苄青霉素，阿l 莫西林莫西林l抗葡萄球菌青霉素：抗葡萄球菌青霉素：（无效时，可能无效时，可能产耐甲氧西产耐甲氧西l 林酶）林酶）苯、苯、氯氯唑西林，唑西林，新青霉素新青霉素IIII，甲氧西林，甲氧西林l抗假单胞菌青霉素抗假单胞菌青霉素：（无效时，可能为无效时，可能为多重耐药菌）多重耐药菌）l 哌拉西

41、林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林哌拉西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林l抗抗G-G-菌青霉素菌青霉素：（无效时，可能为无效时，可能为产产ESBLsESBLs耐药菌）耐药菌）l 美西林、美西林、匹美西林、替莫西林匹美西林、替莫西林头孢菌素类头孢菌素类l第一代第一代：（无效时，可能为无效时，可能为甲氧西林酶耐药菌）甲氧西林酶耐药菌）l 头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄l （力欣奇）、（力欣奇）、头孢硫脒头孢硫脒（仙力素）、头孢塞吩（仙力素）、头孢塞吩l （锋塞星）、头孢替唑（特子社复、益替欣、（锋塞星）、头孢替唑（特子社复、益替欣、l 替拉姆）、头孢

42、菌素（舒复）替拉姆）、头孢菌素（舒复）l第二代第二代：（无效时，可能无效时，可能为为G+G+甲氧西林酶或甲氧西林酶或G-ESBLsG-ESBLs）l 头孢呋新头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、（西力欣、优乐新、新福欣、天心、l 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）、亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）、头孢克罗头孢克罗l （希克劳、可福乐、优克诺）（希克劳、可福乐、优克诺）l第三代第三代：（无效时，可能为无效时，可能为产产ESBlsESBls或或AmpCAmpC酶耐药酶耐药l 菌）菌）头孢噻肟头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）、（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）、l 头孢曲松头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞

43、隆、罗塞（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞l 嗪、罗氏芬）嗪、罗氏芬）l抗假单胞菌三代抗假单胞菌三代：（无效时，可能为无效时，可能为多重耐药菌）多重耐药菌）l 头孢他定头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧l 肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）、肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）、头孢头孢l 他美酯他美酯（力欣美）、（力欣美）、头孢克肟头孢克肟（力建克、彼优（力建克、彼优l 素、世福素、克妥）、素、世福素、克妥）、头孢哌酮头孢哌酮l第四代：第四代：（无效可能无效可能不是不是AmpCAmpC酶，而是其他机制）酶，而是其他机制）l 头孢吡肟头孢吡肟（马斯平，信力威）

44、（马斯平，信力威）l头霉素类头霉素类（无效时，可能为无效时，可能为产产AmpAmp酶或其他耐药菌）酶或其他耐药菌）l 头孢西丁、头孢西丁、头孢美唑头孢美唑（与二代相似）、头孢替坦（与二代相似）、头孢替坦l碳氢霉烯类碳氢霉烯类：(无效时，可能无效时，可能为产为产IMP-1IMP-1酶或其他酶或其他l 耐药菌）耐药菌）美罗培南美罗培南=美平、倍能；美平、倍能；亚胺倍南亚胺倍南+西司西司l 他定他定=泰能泰能l单环类单环类：(无效时，可能为无效时，可能为产产ESBLsESBLs酶或酶或G+G+菌感染）菌感染）l 氨曲南、氨曲南、卡芦莫南卡芦莫南l氧头孢烯类氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢？：拉氧头孢、

45、氟氧头孢？其其 他他l阿奇霉素阿奇霉素(希舒美希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐、泰力特、因培康、舒美特、抒乐l 康、搏抗、开奇、泰力特康、搏抗、开奇、泰力特)（阻止药物进入或泵（阻止药物进入或泵l 出）出）l利福霉素利福霉素(立复欣、立福定立复欣、立福定)l万古霉素万古霉素(稳可信稳可信、万迅、万迅)（PBPPBP修饰）修饰）l替可拉宁替可拉宁（PBPPBP修饰）修饰）l克林霉素克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、益君克林美、天方力泰、力深、博士多他、益君l 定、搏乐定、搏乐)（ESBLsESBLs、甲氧西林酶、甲氧西林酶）l氨苄西林舒巴坦氨苄西林舒巴坦（优立新优立新、先瑞司安、舒

46、氨西林、先瑞司安、舒氨西林、l 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、l 青坦威）青坦威）AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l阿莫西林克拉维酸阿莫西林克拉维酸（爱美丁爱美丁、力百丁、安奇、安灭、力百丁、安奇、安灭l 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）l AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l阿莫西林舒巴坦阿莫西林舒巴坦（威奇达）威奇达）威奇达）威奇达）AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l头孢塞肟舒巴坦头孢塞肟舒巴坦（卓立佳卓立佳）AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l头孢

47、曲松舒巴坦头孢曲松舒巴坦（可塞舒可塞舒、冷生舒复）、冷生舒复）AmpCAmpC酶或其酶或其l 他耐药机制他耐药机制加酶抑制剂的抗生素加酶抑制剂的抗生素l替卡西林克拉维酸替卡西林克拉维酸（特美丁特美丁、泰美丁）、泰美丁）、泰美丁）、泰美丁）AmpCAmpC酶或酶或l 其他耐药机制其他耐药机制l头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦（舒普深舒普深、铃兰欣、利君哌舒、铃兰欣、利君哌舒、铃兰欣、利君哌舒、铃兰欣、利君哌舒、l l 先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、l l 可塞舒）可塞舒）可塞舒）可塞舒）AmpC

48、AmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l哌拉西林舒巴坦哌拉西林舒巴坦（特灭特灭、白丁）、白丁）、白丁）、白丁）AmpCAmpC酶或其他耐药酶或其他耐药l 机制机制l美洛西林舒巴坦美洛西林舒巴坦（凯唯可凯唯可、英力）、英力）（无效时，可能无效时，可能l 为为AmpCAmpC酶）或其他耐药机制酶）或其他耐药机制l哌拉西林他唑巴坦哌拉西林他唑巴坦（特智欣特智欣,可与马斯评比美）针对可与马斯评比美）针对l AmpCAmpC酶，酶，无效时可能为其他耐药机制无效时可能为其他耐药机制 -内内 酰酰 胺胺 酶酶 的的 分分 类类 (1995)(1995)lBuch/Buch/分子学分类分子学分类 最最 佳佳

49、 底底 物物 代代 表表 酶酶 克拉维酸克拉维酸/舒巴坦舒巴坦/他唑巴坦他唑巴坦 lC 1 C C 1 C 头孢菌素类头孢菌素类 G-G-菌菌AmpCAmpC酶酶,MIR-1 ,MIR-1 lP 2a A P 2a A 青霉素类青霉素类 G+G+菌产的青霉素酶菌产的青霉素酶 +lP 2b A P 2b A 头孢头孢/青霉素青霉素 TEMTEM-1,2.-1,2.SHVSHV-1 +-1 +lP 2be A P 2be A 青青/头头/单环素单环素 TEM,SHV,TEM,SHV,克产克产K1,MEN1 +K1,MEN1 +lP 2br*A P 2br*A 青霉素青霉素 TEM,TRC,TEM,

50、TRC,PSE-1PSE-14 +/-+4 +/-+lP 2c A P 2c A 青霉素青霉素/羧苄霉羧苄霉 OXAOXA-11,-11,CTX-MCTX-M +lP 2d D P 2d D 青霉素青霉素/苯唑青苯唑青 OXA-10,PSE-2 +/-+OXA-10,PSE-2 +/-+lP 2e A P 2e A 头孢菌素类头孢菌素类 变杆菌产变杆菌产ESBLsESBLs +lP 2f*A P 2f*A 青青/头头/碳青烯碳青烯 阴沟阴沟NMC-A,Imi-1,NMC-A,Imi-1,沙沙Sme-1+Sme-1+lC 3*B C 3*B 多数多数内酰内酰(Zn)(Zn)麦单孢菌麦单孢菌LIL