王东琦步长脑心通调脂抗炎症保护内皮功能和抗动脉粥样硬化的系列研究学习教案.pptx

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1、会计学1王东琦步长脑心通调脂抗炎症保护内皮功王东琦步长脑心通调脂抗炎症保护内皮功能和抗动脉粥样硬化能和抗动脉粥样硬化(ynghu)的系列研的系列研究究第一页，共24页。Lipid lowering with statins UpToDate 13.3 Sep 1,2005 调脂粑目标调脂粑目标(mbio)的目的是的目的是 AS-CHD-SCD动脉粥样硬化动脉粥样硬化(ynghu)的发病机制和危害性的发病机制和危害性第2页/共24页第二页，共24页。动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化 脂代谢紊乱学说脂代谢紊乱学说脂代谢紊乱学说脂代谢紊乱学说 调脂治疗调脂治疗调脂治疗调脂治疗(zhl

2、io)-(zhlio)-(zhlio)-(zhlio)-脂代谢平衡脂代谢平衡脂代谢平衡脂代谢平衡LDL-oxLDL-foam cell LDL-oxLDL-foam cell LDL-oxLDL-foam cell LDL-oxLDL-foam cell 平滑肌移行平滑肌移行(y xn)(y xn)泡末细泡末细胞形成胞形成(xngchng)(xngchng)T T细胞细胞激活激活血小板血小板粘附聚集粘附聚集白细胞白细胞粘附侵入粘附侵入第3页/共24页第三页，共24页。动脉动脉动脉动脉(dngmi)(dngmi)(dngmi)(dngmi)粥样硬化内皮功能障碍学说粥样硬化内皮功能障碍学说粥样硬化

3、内皮功能障碍学说粥样硬化内皮功能障碍学说 1975-1993RossR 1975-1993RossR 1975-1993RossR 1975-1993RossR创立创立创立创立 动物模型动物模型动物模型动物模型-球囊损伤血管内皮球囊损伤血管内皮球囊损伤血管内皮球囊损伤血管内皮 循环中的单核细胞血管腔血管腔血管腔内的LDL内皮细胞细胞介导性氧化修饰oxLDL泡沫细胞平滑肌细胞内皮下内皮损伤内皮功能障碍内皮下单核细胞-巨吞噬细胞泡沫细胞坏死1.1.1.1.-屏障功能：血管内与内皮屏障功能：血管内与内皮屏障功能：血管内与内皮屏障功能：血管内与内皮 下组织下组织下组织下组织 之间的屏障作用；之间的屏障

4、作用；之间的屏障作用；之间的屏障作用；2.2.2.2.-分泌分泌分泌分泌(fnm)(fnm)(fnm)(fnm)功能：分泌功能：分泌功能：分泌功能：分泌(fnm)NO ET(fnm)NO ET(fnm)NO ET(fnm)NO ET，促凝抗凝等；，促凝抗凝等；，促凝抗凝等；，促凝抗凝等；3.3.3.3.-调节功能：调节血管的收收缩和舒张，调节血压；调节功能：调节血管的收收缩和舒张，调节血压；调节功能：调节血管的收收缩和舒张，调节血压；调节功能：调节血管的收收缩和舒张，调节血压；第4页/共24页第四页，共24页。动脉粥样硬化慢性炎症学说动脉粥样硬化慢性炎症学说 1999 Ross R 1999

5、Ross R 创立创立(chungl)(chungl)动物模型动物模型 衣原体感染衣原体感染 Ross R.Atherosclerosis is an inflammatory disease.N Engl J Med.1999;340:115-126.慢性慢性慢性慢性(mn xng)(mn xng)炎症引炎症引炎症引炎症引起内皮起内皮起内皮起内皮的损伤的损伤的损伤的损伤 高血压高血压 糖尿病糖尿病 高高LDL/TG/TCLDL/TG/TC，低，低HDLHDL 吸烟吸烟 肥胖肥胖 少动少动 高龄高龄 高半胱氨酸血症高半胱氨酸血症 高尿酸血症高尿酸血症 促凝与抗凝紊乱促凝与抗凝紊乱(wnlun)

6、(wnlun)交感副交感紊乱交感副交感紊乱(wnlun)(wnlun)衣原体感染衣原体感染 各种病毒感染各种病毒感染 遗传因素遗传因素MEF2AMEF2A第5页/共24页第五页，共24页。1、在各种慢性、在各种慢性(mn xng)炎症和危险因素的炎症和危险因素的作用下，氧化修饰的低密度脂蛋白作用下，氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDLc）致使内皮损伤，内皮）致使内皮损伤，内皮功能障碍。功能障碍。2、损伤的内皮细胞激活，、损伤的内皮细胞激活，使单核细胞、血小板在血使单核细胞、血小板在血管内膜表面聚集管内膜表面聚集(jj)和粘附。和粘附。3、炎症性单核细胞迁移进入内皮下。、炎症性单核细胞迁移进入内

7、皮下。4、炎症细胞、炎症细胞单核细胞和巨噬细胞单核细胞和巨噬细胞激活，刺激平滑肌细胞、产生激活，刺激平滑肌细胞、产生(chnshng)基质金基质金属蛋白酶（属蛋白酶（MMP）。）。Dynamic Balance of atherosclerosisEric J.Topol:Textbook ofCardiovascular Medicine 2003;Atherosclerosis P.5-11第6页/共24页第六页，共24页。5、平滑肌细胞迁移进入内皮下组织、平滑肌细胞迁移进入内皮下组织(pxizzh),形成形成新的粥样斑块的纤维帽。斑块增大新的粥样斑块的纤维帽。斑块增大6、平滑肌细胞迁移进

8、入内皮下组织和粥样、平滑肌细胞迁移进入内皮下组织和粥样斑块的纤维帽。斑块的纤维帽。6-7、内皮细胞迁移并且在各种保护、内皮细胞迁移并且在各种保护(boh)因素的因素的作用下形成纤维帽。作用下形成纤维帽。8-9、纤维帽在各种促炎症因素下破裂或损害、纤维帽在各种促炎症因素下破裂或损害，表面血小板聚集，形成血栓，表面血小板聚集，形成血栓(xushun)，导致急生冠，导致急生冠脉事件。纤维帽破裂或损伤后，血栓脉事件。纤维帽破裂或损伤后，血栓(xushun)形成，形成，在各种保护因素的作用下，在血栓在各种保护因素的作用下，在血栓(xushun)的表面形的表面形成新的纤维帽，使急性冠脉事件，得到新的成新的

9、纤维帽，使急性冠脉事件，得到新的平衡。平衡。Dynamic Balance of atherosclerosis:Eric J.Topol:Textbook of Cardiovascular Medicine 2003;Atherosclerosis P.5-11第7页/共24页第七页，共24页。步长脑心通步长脑心通 n n中医药是中华文明的宝库，应当在动脉粥样硬化的防治中有中医药是中华文明的宝库，应当在动脉粥样硬化的防治中有更大的贡献。更大的贡献。n n脑心通是中药复方脑心通是中药复方(ffng)(ffng)制剂，由黄芪、丹参、川芎、地制剂，由黄芪、丹参、川芎、地龙、水蛭等十六味药物制成，

10、具有益气活血、化瘀通脉的功龙、水蛭等十六味药物制成，具有益气活血、化瘀通脉的功效。现代药理学证明，该药的主要成分地龙、水蛭有抗血栓效。现代药理学证明，该药的主要成分地龙、水蛭有抗血栓形成的作用。川芎有扩管、抑制炎症反应的作用。丹参有降形成的作用。川芎有扩管、抑制炎症反应的作用。丹参有降脂、抗炎等多种作用脂、抗炎等多种作用步长脑心通可能在多个环节、广泛步长脑心通可能在多个环节、广泛领域具有抗动脉粥样硬化的作用。领域具有抗动脉粥样硬化的作用。n n我们借鉴西药研究的手段和经验研究步长脑心通抗动脉粥样我们借鉴西药研究的手段和经验研究步长脑心通抗动脉粥样硬化的作用原理，试图从西药的角度论证中医药理论，

11、为新硬化的作用原理，试图从西药的角度论证中医药理论，为新药研发开拓新的途径。药研发开拓新的途径。第8页/共24页第八页，共24页。n n动脉粥样硬化是炎性细胞（主要是单核巨噬细胞）吞噬动脉粥样硬化是炎性细胞（主要是单核巨噬细胞）吞噬动脉粥样硬化是炎性细胞（主要是单核巨噬细胞）吞噬动脉粥样硬化是炎性细胞（主要是单核巨噬细胞）吞噬“入入入入侵侵侵侵”动脉壁的动脉壁的动脉壁的动脉壁的“病原性病原性病原性病原性”脂蛋白即脂蛋白即脂蛋白即脂蛋白即oxLDLoxLDL的慢性炎症的慢性炎症的慢性炎症的慢性炎症(ynzhng)(ynzhng)反应过程。巨噬细胞表面清道夫受体（反应过程。巨噬细胞表面清道夫受体（

12、反应过程。巨噬细胞表面清道夫受体（反应过程。巨噬细胞表面清道夫受体（SRSR）尤）尤）尤）尤其是其是其是其是SR-ASR-A和和和和CD36 CD36 均介导巨噬细胞吞噬均介导巨噬细胞吞噬均介导巨噬细胞吞噬均介导巨噬细胞吞噬oxLDLoxLDL。其表达量与。其表达量与。其表达量与。其表达量与泡沫细胞的多少及泡沫细胞的多少及泡沫细胞的多少及泡沫细胞的多少及ASAS的发展进程有密切关系。的发展进程有密切关系。的发展进程有密切关系。的发展进程有密切关系。n n本研究显示阿托法伐他汀明显抑制本研究显示阿托法伐他汀明显抑制本研究显示阿托法伐他汀明显抑制本研究显示阿托法伐他汀明显抑制SR-ASR-A和和和

13、和CD36CD36的表达，较的表达，较的表达，较的表达，较对照组分别降低了对照组分别降低了对照组分别降低了对照组分别降低了63.3%63.3%和和和和70.5%70.5%。脑心通则轻度抑制两者表。脑心通则轻度抑制两者表。脑心通则轻度抑制两者表。脑心通则轻度抑制两者表达，并呈剂量依赖性，达，并呈剂量依赖性，达，并呈剂量依赖性，达，并呈剂量依赖性，1g/L1g/L脑心通使脑心通使脑心通使脑心通使CD36CD36及及及及SR-ASR-A表达分别表达分别表达分别表达分别降低降低降低降低22.3%22.3%和和和和25%25%，大约是阿托伐他汀的，大约是阿托伐他汀的，大约是阿托伐他汀的，大约是阿托伐他汀

14、的1/31/3。第9页/共24页第九页，共24页。controlAtorvastatin(1mol/L)Naoxintong (g/L)Naoxintong (g/L)0.1250.250.51SR-ASR-A19.6719.670.045.815.810.0318.8218.820.0217.6317.630.1516.7516.750.0114.7514.750.01CD36CD36 15.24 15.240.045.595.590.0314.9314.930.0414.1114.110.0413.0113.010.0411.840.03 Effects of Naoxintong and

15、 Atorvastatin on on SR-A expression P0.05 vs.control；P0.05 vs.each group of NXT；P0.05 vs.other groups of NXT第10页/共24页第十页，共24页。n n在在在在ASAS慢性炎症反应过程慢性炎症反应过程慢性炎症反应过程慢性炎症反应过程(guchng)(guchng)中，中，中，中，IL-6 IL-6和和和和TNF-TNF-是两个传是两个传是两个传是两个传统的细胞炎症因子，主要由单核巨噬细胞分泌。统的细胞炎症因子，主要由单核巨噬细胞分泌。统的细胞炎症因子，主要由单核巨噬细胞分泌。统的细胞炎症因

16、子，主要由单核巨噬细胞分泌。n n脑心通抑制脑心通抑制脑心通抑制脑心通抑制IL-6IL-6和和和和TNF-TNF-分泌，最大抑制效果分别为分泌，最大抑制效果分别为分泌，最大抑制效果分别为分泌，最大抑制效果分别为1mol/L1mol/L阿阿阿阿托法他汀的托法他汀的托法他汀的托法他汀的32%32%和和和和33.9%33.9%。第11页/共24页第十一页，共24页。controlcontrolAtorvastatinAtorvastatin（1mol/Lmol/L）NaoxintongNaoxintong（g/L）0.1250.1250.250.250.50.51 1IL-6(pg/ml)IL-6(

17、pg/ml)700.61.8700.61.8153.41.4153.41.4624.51.8624.51.8524.61.2524.61.2572.41.4572.41.4529.31.5529.31.5TNF(pg/ml)TNF(pg/ml)899.31.9899.31.9252.41.1252.41.1835.71.4835.71.4802.41.6802.41.6745.31.3745.31.3679.51.7679.51.7P0.01vs vs.control；P0.01vs vs.each group of Naoxintong；P0.01vs vs.other groups of

18、Naoxintong Influences of Naoxintong and Atorvastatin on cell inflammatory reaction promoted by oxLDL第12页/共24页第十二页，共24页。n nVSMCVSMC增殖是增殖是增殖是增殖是ASAS发生、发展过程中最重要的环节之一。发生、发展过程中最重要的环节之一。发生、发展过程中最重要的环节之一。发生、发展过程中最重要的环节之一。ox-LDLox-LDL通过诱发一系通过诱发一系通过诱发一系通过诱发一系列与细胞增殖有关的反应，包括增加原癌基因的表达，刺激白细胞介素列与细胞增殖有关的反应，包括增加原癌基

19、因的表达，刺激白细胞介素列与细胞增殖有关的反应，包括增加原癌基因的表达，刺激白细胞介素列与细胞增殖有关的反应，包括增加原癌基因的表达，刺激白细胞介素-1-1及血及血及血及血小板源性生长因子的产生等，促进小板源性生长因子的产生等，促进小板源性生长因子的产生等，促进小板源性生长因子的产生等，促进VSMCVSMC的增殖。的增殖。的增殖。的增殖。n n本研究结果显示本研究结果显示本研究结果显示本研究结果显示10mg/L10mg/L的的的的ox-LDLox-LDL可刺激可刺激可刺激可刺激VSMCVSMC增殖，脑心通具有抑制增殖，脑心通具有抑制增殖，脑心通具有抑制增殖，脑心通具有抑制(yzh)ox-LDL

20、(yzh)ox-LDL诱导诱导诱导诱导VSMCVSMC增殖的作用。增殖的作用。增殖的作用。增殖的作用。第13页/共24页第十三页，共24页。不同药物对不同药物对VSMC增殖增殖(zngzh)的影响的影响）组别组别剂量剂量OD值值对照0.5090.036*Ox-LDL10mg/mL0.7330.033Ox-LDL+阿托伐他汀0.1mmol/L0.5190.057*Ox-LDL+脑心通 1 g/L 0.6720.035*Ox-LDL+脑心通0.5 g/L0.7020.058Ox-LDL+脑心通0.1 g/L0.7000.041与ox-LDL组相比(xin b)*P0.01，*P0.05第14页/共

21、24页第十四页，共24页。n n血管内皮损伤及功能障碍的特征表现为由内皮细胞产生血管内皮损伤及功能障碍的特征表现为由内皮细胞产生血管内皮损伤及功能障碍的特征表现为由内皮细胞产生血管内皮损伤及功能障碍的特征表现为由内皮细胞产生(ch(ch nshng)nshng)的的的的NONO水平降低及所介导的内皮依赖性血管舒张水平降低及所介导的内皮依赖性血管舒张水平降低及所介导的内皮依赖性血管舒张水平降低及所介导的内皮依赖性血管舒张功能受损，同时伴有功能受损，同时伴有功能受损，同时伴有功能受损，同时伴有ET-1ET-1含量的增加。含量的增加。含量的增加。含量的增加。n n脑心通不但能够促进正常状态下的血管内

22、皮细胞脑心通不但能够促进正常状态下的血管内皮细胞脑心通不但能够促进正常状态下的血管内皮细胞脑心通不但能够促进正常状态下的血管内皮细胞NONO的表达的表达的表达的表达与释放，而且能够促进损伤状态下的内皮细胞与释放，而且能够促进损伤状态下的内皮细胞与释放，而且能够促进损伤状态下的内皮细胞与释放，而且能够促进损伤状态下的内皮细胞NONO表达与释表达与释表达与释表达与释放，在高剂量组尤为明显，呈现出剂量依赖性的趋势和效应。放，在高剂量组尤为明显，呈现出剂量依赖性的趋势和效应。放，在高剂量组尤为明显，呈现出剂量依赖性的趋势和效应。放，在高剂量组尤为明显，呈现出剂量依赖性的趋势和效应。说明脑心通能够促进血

23、管内皮细胞的说明脑心通能够促进血管内皮细胞的说明脑心通能够促进血管内皮细胞的说明脑心通能够促进血管内皮细胞的NONO的表达释放而发挥的表达释放而发挥的表达释放而发挥的表达释放而发挥保护性作用，保护性作用，保护性作用，保护性作用，第15页/共24页第十五页，共24页。脑心通对脑心通对脑心通对脑心通对ox-LDLox-LDL损伤损伤损伤损伤(s(s nshng)HUVECnshng)HUVEC前前前前NONO分泌量的影响分泌量的影响分泌量的影响分泌量的影响*P0.01 vs对照组比较对照组比较(bjio)；*P0.05 vs对照组比较对照组比较(bjio)；a P0.01 vs其余脑心通其余脑心通

24、组比较组比较(bjio).第16页/共24页第十六页，共24页。脑心通对脑心通对脑心通对脑心通对ox-LDLox-LDL损伤损伤损伤损伤(s(s nshng)HUVECnshng)HUVEC后后后后NONO分泌量的影分泌量的影分泌量的影分泌量的影响响响响*P*P0.01 vs ox-LDL0.01 vs ox-LDL组比较组比较组比较组比较(b(b jio)jio)；*P*P0.05 vs ox-LDL0.05 vs ox-LDL组比较组比较组比较组比较(b(b jio)jio)；b Pb P0.05 vs0.05 vs其余脑心其余脑心其余脑心其余脑心通组比较通组比较通组比较通组比较(b(b

25、jio)jio)第17页/共24页第十七页，共24页。各组动物各组动物各组动物各组动物(dngw)(dngw)血脂水平的比较血脂水平的比较血脂水平的比较血脂水平的比较分组分组 N NCHCHLDL-CLDL-CHDL-CHDL-CTGTG高脂组高脂组 0 0周周 8 8周周 1616周周脑心通组脑心通组 0 0周周 8 8周周 1616周周辛伐他丁辛伐他丁组组 0 0周周 8 8周周 1616周周2020 2020 2020 1.620.131.620.13b b42.354.2142.354.21f f43.284.1443.284.14 1.870.131.870.13b b35.711.

26、2935.711.29cfcf31.780.6331.780.63adfadf 1.730.131.730.13d d23.340.8523.340.85d d13.890.4413.890.44d d 0.870.100.870.10b b8.430.838.430.838.480.988.480.98a a 1.080.111.080.11b b7.140.197.140.19cfcf6.620.266.620.26cfcf 0.980.130.980.13d d4.200.154.200.15d d4.560.224.560.22d d 0.460.300.460.300.440.070

27、.440.070.460.070.460.07 0.540.320.540.32b b0.640.060.640.06cfcf0.740.080.740.08adfadf 0.490.370.490.37a a0.890.040.890.04d d1.010.051.010.05d d 1.040.181.040.18b b2.810.502.810.502.690.532.690.53 1.140.231.140.23b b2.350.382.350.38aeae2.430.392.430.39e e 0.890.250.890.25a a1.090.121.090.12e e1.070.1

28、21.070.12e ea 为为p0.05，b为为p0.01，与，与8周时相比较周时相比较(bjio);c为为p0.05,d 为为p0,01,与高脂组相比较与高脂组相比较(bjio);e为为p0.05,f为为p0,01,与辛伐他汀组相比较与辛伐他汀组相比较(bjio)第18页/共24页第十八页，共24页。图C图B图A肉眼观察肉眼观察(gunch)可见高脂组腹主动脉内膜苏丹可见高脂组腹主动脉内膜苏丹染色显示阳性区广泛染色显示阳性区广泛,有明显粥样斑块形成有明显粥样斑块形成,脂质斑块增厚卷曲，弥漫至整个腹主动脉管壁。脑心通治组可见斑块成颗粒状，较薄，面积虽多辛伐他汀组，但显著少于高脂组。脂质斑块增

29、厚卷曲，弥漫至整个腹主动脉管壁。脑心通治组可见斑块成颗粒状，较薄，面积虽多辛伐他汀组，但显著少于高脂组。兔腹主动脉苏丹兔腹主动脉苏丹(sdn)染色（染色（1）A为高脂组，为高脂组，B为脑心通组，为脑心通组，C为辛伐他汀组。为辛伐他汀组。红色区为粥样脂纹和斑块。红色区为粥样脂纹和斑块。第19页/共24页第十九页，共24页。图A图B图C40倍40倍40倍可见高脂组粥样斑块形成可见高脂组粥样斑块形成(xngchng)，内皮细胞消失，粥样斑块明显增厚，大量无定形坏死物聚集，并可见灶状泡沫细胞及炎细胞浸润，病变累及肌壁浅肌层（图，内皮细胞消失，粥样斑块明显增厚，大量无定形坏死物聚集，并可见灶状泡沫细胞及

30、炎细胞浸润，病变累及肌壁浅肌层（图A）。脑心通组斑块厚度较辛伐他汀组增厚，但明显较高脂组薄，由少量泡沫细胞聚集，肌层及外膜无明显异常（图）。脑心通组斑块厚度较辛伐他汀组增厚，但明显较高脂组薄，由少量泡沫细胞聚集，肌层及外膜无明显异常（图B）。辛伐他汀组斑块最少。）。辛伐他汀组斑块最少。第20页/共24页第二十页，共24页。光镜Massons 三色染色（图-3）可见(kjin)高脂组胶原细胞分布不均，有部分溶解（图A），脑心通组胶原细胞分布较为均匀，几乎没有溶解(图B)，辛伐他汀组胶原细胞分布均匀，位于内膜表面，没有溶解（图C）。兔腹主动脉切片(qi pin)Massons 三色染色（1040）

31、A为高脂组，B为脑心通组，C为辛伐他汀组。第21页/共24页第二十一页，共24页。图A图B图C2000倍2000倍2000倍透射电镜高脂组可见有大量的泡沫细胞形成，胶原纤维排列紊乱，有溶解坏死透射电镜高脂组可见有大量的泡沫细胞形成，胶原纤维排列紊乱，有溶解坏死（图（图A），脑心通组泡沫细胞较少，胶原纤维排列基本），脑心通组泡沫细胞较少，胶原纤维排列基本(jbn)正常（图正常（图B）,辛辛伐他汀组几乎没有泡沫细胞，胶原纤维排列纹理清楚（图伐他汀组几乎没有泡沫细胞，胶原纤维排列纹理清楚（图C）。）。兔腹主动脉透射电镜兔腹主动脉透射电镜 A为高脂组，为高脂组，B为脑心通组，为脑心通组，C为为辛伐他汀组。辛伐他汀组。第22页/共24页第二十二页，共24页。谢谢谢谢(xi xie)!第23页/共24页第二十三页，共24页。感谢您的观看感谢您的观看(gunkn)！第24页/共24页第二十四页，共24页。