王成彬出凝血疾病个体化诊疗学习教案.pptx

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1、会计学1王成彬出凝血疾病王成彬出凝血疾病(jbng)个体化诊疗个体化诊疗第一页，共34页。二、出、凝血疾病二、出、凝血疾病二、出、凝血疾病二、出、凝血疾病(jbng)(jbng)(jbng)(jbng)出出、凝凝血血疾疾病病：系系指指因因先先天天或或获获得得性性原原因因，导导致致患患者者止止血血、凝凝血血及及纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解等等机机制制缺缺陷陷或或异异常常而而引引起起的的凝凝血血异异常常（出出血血/血血栓栓）。随随着着经经济济的的发发展展，生生活活水水平平的的提提高高，生生活活环环境境和和生生活活方方式式的的改改变变，出出血血、血血栓栓性性疾疾病病特特别别是是血血栓栓性性疾疾病病呈呈上

2、上升升趋趋势势。急急诊诊、一一般般外外科科手手术术病病人人中中，发发生生静静脉脉血血栓栓栓栓塞塞(shuns)症症（VTE）10-40%，肺肺栓栓塞塞(shuns)（PTE）与与VTE形形成成密密切切相相关关，术术后后死死亡亡的的2%20%与与PTE有有关关。普普外外病病人人致致命命的的PTE发发生生率率为为0.1%0.8%，髋髋关关节节矫矫形形术术为为0.3%2.4%，髋髋部部骨折为骨折为4%7%。第2页/共34页第二页，共34页。肺栓塞发病肺栓塞发病(f bng)情况调查情况调查第3页/共34页第三页，共34页。三、出凝血疾病三、出凝血疾病(jbng)(jbng)个个体化诊疗体化诊疗1.1

3、.易栓症易栓症2.2.动静脉血栓动静脉血栓(xushun)(xushun)个体化治疗个体化治疗3.3.抗凝药物抗凝药物4.4.抗血小板药物抗血小板药物5.5.特殊人群的个体化诊疗特殊人群的个体化诊疗第4页/共34页第四页，共34页。出、凝血疾病发病出、凝血疾病发病(f bng)机制机制纤溶纤溶 凝血凝血动态平衡抗凝抗纤溶血栓性疾病血栓性疾病(jbng)出血性疾病出血性疾病(jbng)第5页/共34页第五页，共34页。易栓症的发病因素可以分为易栓症的发病因素可以分为(fn wi)遗遗传性和获得性所致的凝血功能异常增强和传性和获得性所致的凝血功能异常增强和纤溶功能的降低与凝血因子基因突变所致纤溶功

4、能的降低与凝血因子基因突变所致的蛋白表达异常有关。的蛋白表达异常有关。易栓症的个体化诊断易栓症的个体化诊断(zhndun)第6页/共34页第六页，共34页。（一）凝血酶原问题(wnt)1.1.凝血酶原的作用凝血酶原的作用2.2.凝血酶原突变凝血酶原突变19961996年年首首次次有有人人报报道道(bodo)(bodo)凝凝血血酶酶原原基基因因33端端转转录录区区位位鸟鸟嘌嘌呤呤突突变变成成腺腺嘌嘌呤呤后后，凝凝血血酶酶原原含含量量随随之增加，血液促凝活性增强。之增加，血液促凝活性增强。第7页/共34页第七页，共34页。凝血酶原激活物形成(xngchng)凝血酶形成(xngchng)纤维蛋白(x

5、in wi dn bi)形成 a凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶(+Ca2+、PL)纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 aIXa-PF3-Ca2+IXa-PF3-Ca2+APTTAPTT试验试验（TF）TF-CaTF-Ca2+2+PTPT试验试验内源性内源性内源性内源性凝血系统凝血系统凝血系统凝血系统外源性外源性外源性外源性凝血系统凝血系统凝血系统凝血系统组织损伤组织损伤内皮损伤内皮损伤凝血过程凝血过程第8页/共34页第八页，共34页。（二）（二）F Leiden F Leiden 突变突变(tbin)(tbin)F F基因基因1691 1691 位核苷酸位置位核苷酸位置G-A G-A 错义

6、突变，错义突变，使使FF对活化蛋白对活化蛋白(dnbi)C(dnbi)C（Activating Activating protein Cprotein C，APCAPC）的裂解发生抵抗。）的裂解发生抵抗。第9页/共34页第九页，共34页。（三）（三）PC、PS和和TM缺乏缺乏(quf)APC APC可以灭活可以灭活FVaFVa和和FVIII aFVIII a，PSPS可增加可增加APCAPC与带与带负电荷的磷脂间的亲和力，形成负电荷的磷脂间的亲和力，形成APC-PSAPC-PS复合物，减复合物，减少少FVaFVa和和FVIII aFVIII a与血小板膜的结合，从而抑制凝血与血小板膜的结合，从

7、而抑制凝血过程过程(guchng)(guchng)。PCPC或或PSPS缺乏者在妊娠期及产褥期缺乏者在妊娠期及产褥期血栓的发病率是血栓的发病率是10%10%19%19%，在正常妊娠和妊娠并发，在正常妊娠和妊娠并发症中症中PCPC或或PSPS缺乏的发生率分别为缺乏的发生率分别为1%1%和和7%7%，不良结，不良结局妊娠的发生与局妊娠的发生与PCPC或或PSPS缺乏有关。缺乏有关。第10页/共34页第十页，共34页。（四）蛋白（四）蛋白(dnbi)C(dnbi)C、蛋白、蛋白(dnbi)S(dnbi)S系统系统 血栓调节血栓调节(tioji)蛋白蛋白凝血酶凝血酶PCPSPCPSVIIIV灭活作用灭

8、活作用(zuyng)AT-III凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶增强作用增强作用纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统激活作用激活作用第11页/共34页第十一页，共34页。（五）抗凝血酶缺乏（五）抗凝血酶缺乏(quf)(quf)抗凝血酶（抗凝血酶（ATAT）除抑制凝血酶外）除抑制凝血酶外,还抑制还抑制IXaIXa、X X a a、XIaXIa、XII aXII a及及VII aVII a等凝血因子，提示等凝血因子，提示ATAT缺乏者患缺乏者患静脉血栓静脉血栓(xushun)(xushun)的风险增加的风险增加5050倍。倍。ATAT缺乏与妊娠缺乏与妊娠期及产褥期显著的易栓倾向相关，期及产褥期显著的易栓倾向相

9、关，ATAT缺乏的妇女中多缺乏的妇女中多达达70%70%在此期间有血栓在此期间有血栓(xushun)(xushun)形成，且流产及死形成，且流产及死胎的发病风险均明显升高。胎的发病风险均明显升高。第12页/共34页第十二页，共34页。抗凝血系统抗凝血系统(xtng)(xtng)抗凝血酶抗凝血酶III（AT-III）AT-III肝素肝素(n s)AT-III肝素肝素(n s)AT-III肝素肝素AT-III肝素肝素凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白第13页/共34页第十三页，共34页。我国人群我国人群(rnqn)(rnqn)血栓形成的主要影响因素血栓形成的主

10、要影响因素第14页/共34页第十四页，共34页。l亚甲基四氢叶酸还原酶基因亚甲基四氢叶酸还原酶基因(jyn)C677T l 突变和高同型半胱氨酸血症突变和高同型半胱氨酸血症l异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症l遗传性遗传性FVII异常异常l遗传性遗传性FVIII异常异常（六）其它（六）其它(qt)(qt)第15页/共34页第十五页，共34页。出、凝血疾病出、凝血疾病(jbng)(jbng)个体化诊疗实个体化诊疗实验室检测验室检测 PC(功功能能分分析析)，PS(功功能能分分析析)，抗抗凝凝血血酶酶III(功功能能分分析析)，因因子子 VLeiden突突变变，凝凝血血酶酶原原20210A突突变

11、变(PCR)，抗抗心心磷磷脂脂抗抗体体(IgG，IgM)，抗抗2-GP抗抗体体(IgG，IgM)、狼狼疮疮(lngchung)抗抗凝凝物物、传传统统凝凝血血项项目目(PT、APTT等等)、血血小小板板计计数数、Hcy、凝凝血血因因子子量量及及活活性性评评估估、基基因因突变和多态性分析（突变和多态性分析（PCR、芯片、测序等）。、芯片、测序等）。第16页/共34页第十六页，共34页。凝血系统凝血系统(xtng)(xtng)的个体的个体化用药化用药抗凝药物抗凝药物华法林华法林Warfarin凝血系统的凝血系统的个体化用药个体化用药抗血小板药抗血小板药物物环氧合酶环氧合酶COX抑抑制剂制剂噻噻吩吩吡

12、啶类吡啶类药物药物磷酸酯酶抑制剂磷酸酯酶抑制剂GPb/a拮抗剂拮抗剂第17页/共34页第十七页，共34页。华法林的分子结构华法林的分子结构(fn z ji u)华法林的作用华法林的作用华法林的作用华法林的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机理机理机理机理第18页/共34页第十八页，共34页。华法林的个体化应用华法林的个体化应用(yngyng)(yngyng)华法林的缺点华法林的缺点(qudin)(qudin)其治疗安全范围窄其治疗安全范围窄剂量的个体差异大、很难掌握，即使同一个体在不剂量的个体差异大、很难掌握，即使同一个体在不 同时间段其所需的剂量也可能不同（需要频繁

13、调药）同时间段其所需的剂量也可能不同（需要频繁调药）最重要的是，影响因素多，比如遗传因素的基因多最重要的是，影响因素多，比如遗传因素的基因多 态性，体重、年龄等人口学因素及其他药物因素。态性，体重、年龄等人口学因素及其他药物因素。因此，华法林的口服剂量很难调整，既容易出现抗因此，华法林的口服剂量很难调整，既容易出现抗 凝过度导致出血，也常常出现抗凝不足引起血栓凝过度导致出血，也常常出现抗凝不足引起血栓 （即使很小的剂量）临床应用受限。即使很小的剂量）临床应用受限。第19页/共34页第十九页，共34页。目前对华法林个体剂量差异相关基因的研究目前对华法林个体剂量差异相关基因的研究一一类类是是影影响

14、响药药物物代代谢谢动动力力学学，编编码码药药物物代代谢谢酶酶和和负负责责转转运运的的基基因因，如如细细胞胞(xbo)(xbo)色色素素氧氧化化酶酶P450(CYP)P450(CYP)有机阴离子转运子等。有机阴离子转运子等。一一类类是是影影响响药药物物效效应应动动力力学学，编编码码药药物物作作用用的的靶靶点点血血浆浆转转运运蛋蛋白白等等的的基基因因，如如VKORC1 VKORC1 载载脂脂蛋蛋白白E-E-谷谷氨氨酰酰羧羧化化酶酶(GGCX)GGCX)、微微粒粒体体环环氧氧化物水解酶化物水解酶(mEH)(mEH)等。等。华法林的个体化应用华法林的个体化应用(yngyng)(yngyng)第20页/

15、共34页第二十页，共34页。基因型预测基因型预测(yc)(yc)起始剂量起始剂量华法林钠华法林钠(Coumadin)(Coumadin)药品说明书中给出根据药品说明书中给出根据CYP2C9CYP2C9和和VKORC1VKORC1基因基因型可供选择的华法林初始型可供选择的华法林初始(ch sh)(ch sh)剂量。剂量。华法林的个体化应用华法林的个体化应用(yngyng)(yngyng)第21页/共34页第二十一页，共34页。抗血小板药物抗血小板药物(yow)个体化用药个体化用药血小板血小板变形形(bin xng)纤维蛋白原受体蛋白原受体(b/a)血小板血栓血小板血栓(xushun)诱导剂(AD

16、P或或AA)诱导剂受体受体baFiB血小板聚集原理血小板聚集原理vWFIb IX 第22页/共34页第二十二页，共34页。针对针对(zhndu)血小板的靶点及药物血小板的靶点及药物1.环氧合酶COX抑制剂阿司匹林(s p ln)Aspirin；2.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物如Clopidogrel、Ticlopidine；3.磷酸酯酶抑制剂双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.GPb/a拮抗剂阿昔单抗，Abciximab 抗血小板药物抗血小板药物(yow)个体化用药个体化用药ADPADP受体拮抗剂受体拮抗剂血栓素血栓素A2A2抑制剂抑制剂环氧化物酶抑制剂环氧化物

17、酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂糖蛋白受体抑制剂糖蛋白受体抑制剂第23页/共34页第二十三页，共34页。血栓素血栓素A2 TXA2 抑制剂抑制剂与阿司匹林的抗血小板效果有关基因：与阿司匹林的抗血小板效果有关基因：COX-1基因：基因：rs1236913，rs10306114，rs3842787COX-2基因：基因：rs20417TXA2受体：受体：rs4523和和rs1131882ADP受体受体P2Y1：rs1065776和和rs701265ADP受体受体P2Y12：rs10935838，rs2046934，rs5853517和和rs6809699GP受体：受体：GPa、GPba、GP

18、a、GP等等PDH2单倍型有关携带纯合子单倍型有关携带纯合子(H2/H2)病人的血小板聚集病人的血小板聚集(jj)率明显升高。率明显升高。抗血小板药物抗血小板药物(yow)阿斯匹林阿斯匹林第24页/共34页第二十四页，共34页。抗血小板药物抗血小板药物(yow)阿斯匹林阿斯匹林受个体差异因素受个体差异因素(yn s)影响影响受研究受研究(ynji)方法因素方法因素影响影响研究结果存在差异研究结果存在差异候选基因候选基因阿斯匹林抵抗阿斯匹林抵抗？第25页/共34页第二十五页，共34页。CYP450s氯吡格雷的作用氯吡格雷的作用(zuyng)(zuyng)机制机制第26页/共34页第二十六页，共3

19、4页。ADPADP受体受体P2Y1P2Y1、P2Y12P2Y12：P2YP2Y的多个基因位点的多个基因位点P2Y1P2Y1（893CT893CT）、（）、（1622GA1622GA）和）和P2Y12P2Y12（744CT744CT）、（）、（139139）、（）、（34CT34CT）、（）、（52GT52GT）的多态性与氯吡格雷抵抗密切相关。的多态性与氯吡格雷抵抗密切相关。CYP2C19CYP2C19亚型最为重要：亚型最为重要：2010 2010年年3 3月美国月美国FDAFDA发布警告，要求氯吡格雷说明书中附加最高警发布警告，要求氯吡格雷说明书中附加最高警示级别的黑框标签，建议患者在使用氯吡

20、格雷之前进行示级别的黑框标签，建议患者在使用氯吡格雷之前进行CYP2C19CYP2C19基因型检测，使医师了解基因型检测，使医师了解(lioji)(lioji)患者氯吡格雷的代谢能力，以便于调整患者的给药剂量。患者氯吡格雷的代谢能力，以便于调整患者的给药剂量。ADP受体拮抗剂受体拮抗剂第27页/共34页第二十七页，共34页。CollagenCollagen 5-HT5-HT ADPADPThrombinThrombin TXATXA2 2StimulusStimulus delivery delivery systemsystemEpinephrineEpinephrine cAMPcAMPC

21、aCa+Release reactionRelease reactionGP IIbGP IIbGP IIIaGP IIIaCaCa+GP IIIaGP IIIaGP IIbGP IIbFibrinogenFibrinogenassembleassembleX X糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂第28页/共34页第二十八页，共34页。APTT血栓弹力图血栓弹力图PTINR值值 基因多态性基因多态性多种多种血小板血小板聚集功能聚集功能检检测测流式细胞术流式细胞术血栓弹力图血栓弹力图基因多态性基因多态性多种多种血小板血小板聚集功能聚集功能检检测测血栓弹力图血栓弹力图流式细胞术流式细胞术VASP检测

22、检测基因多态性基因多态性氯吡氯吡格雷格雷阿司阿司匹林匹林华法林华法林肝素肝素不同不同(b tn)抗凝、抗血小板药物实验室监测抗凝、抗血小板药物实验室监测出、凝血疾病出、凝血疾病(jbng)(jbng)个体化诊疗实验室个体化诊疗实验室检测检测第29页/共34页第二十九页，共34页。血小板功能检测方法血小板功能检测方法(fngf)的比的比较较方法方法优点优点缺点缺点预测临预测临床事件床事件ARAR诊诊断断CRCR诊断诊断LTALTALTALTA已有丰富的数据；结已有丰富的数据；结果与临床预后相关果与临床预后相关重复性差；需血量大；重复性差；需血量大；需制备血小板富集血需制备血小板富集血浆；耗时多浆

23、；耗时多可可可可（AAAA）可可（ADPADP）PFA-100PFA-100PFA-100PFA-100操作简便；需血量少；操作简便；需血量少；全血检测；无需处理全血检测；无需处理血样血样受受vWFvWF、PCTPCT、HCTHCT、PLTPLT等因素影响；无调等因素影响；无调校方法校方法可可可可可可FCMFCMFCMFCM检测血小板表面的抗检测血小板表面的抗原；可区分激活状态原；可区分激活状态和非激活状态的血小和非激活状态的血小板板仪器和试剂都比较昂仪器和试剂都比较昂贵；操作复杂，需受贵；操作复杂，需受过特别培训的技术人过特别培训的技术人员；不能作为快速检员；不能作为快速检测项目测项目可可可

24、可可可VerifyNowVerifyNowVerifyNowVerifyNow操作简便；需血量少；操作简便；需血量少；全血检测；床旁检测；全血检测；床旁检测；与与LTALTA相关性好相关性好价格昂贵；价格昂贵；可可可可（AAAA）可可（ADPADP）PlateletMappingPlateletMapping全血检测；床旁检测；全血检测；床旁检测；动态评估凝血与血栓动态评估凝血与血栓的全过程；与的全过程；与LTALTA相关相关性好性好价格昂贵；价格昂贵；可可可可（AAAA）可可（ADPADP）出、凝血疾病出、凝血疾病(jbng)(jbng)个体化实验个体化实验室检测室检测第30页/共34页第三

25、十页，共34页。药物名称药物名称相关基因相关基因突变位点突变位点样本类型样本类型检测技术检测技术华法林华法林CYP2C9、VKORC1CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3，VKORC1基因基因 -1639AG等等外周血外周血分子杂交法、分子杂交法、Q-PCR法及法及DNA测序等测序等氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19CYP2C19*2、CYP2C19*3和和CYP2C19*17等等外周血外周血PCR法、基法、基因芯片、因芯片、DNA测序等测序等个体化的分子个体化的分子(fnz)诊断诊断个体化凝血功能个体化凝血功能(gngnng)的实验室检测的实验室检测第31页/共34页第三十一页，

26、共34页。项目项目SFDA编号编号涉及位点涉及位点方法方法CYP2C9和和VKORC1基因多基因多态性检测试剂盒态性检测试剂盒2012第第3401328号号CYP2C9和和VKORC1PCR-芯芯片杂交法片杂交法CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165GC)、AGTR1(1166AC)、ACE(I/D)检测试剂盒检测试剂盒2012第第3401324号号CYP2D6*10(CYP2D6*1/*1、CYP2D6*1/*10、CYP2D6*10/*10)、CYP2C9*3(CYP2C9*1/*1、CYP2C9*1/*3、CYP2C9*3/*3)、ADRB1(1165G/G、1165G/C、1165C/C)、AGTR1(1166A/A、1166A/C、1166C/C)、ACE(II、ID、DD)基因芯片基因芯片法法SFDA批准批准(p zhn)的分子诊断检测试剂盒的分子诊断检测试剂盒个体化凝血功能个体化凝血功能(gngnng)的实验室检测的实验室检测第32页/共34页第三十二页，共34页。请各位专家请各位专家(zhunji)指正！指正！第33页/共34页第三十三页，共34页。感谢您的观看感谢您的观看(gunkn)！第34页/共34页第三十四页，共34页。