动脉粥样硬化发病机制与治疗研究进展.ppt

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1、动脉粥脉粥样硬化硬化发病机制与治病机制与治疗研研究究进展展动脉粥样硬化动脉粥样硬化Arteriosclerosis，AS概概念念:AS是是一一种种与与脂脂质质代代谢谢障障碍碍有有关关的的，以以大大中中动动脉脉内内膜膜脂脂质质沉沉着着、粥粥样样斑斑块块形形成成、纤纤维维组组织织增增生生、管壁硬化为特征的全身性疾病。管壁硬化为特征的全身性疾病。年年龄龄：多多见见于于老老年年人人，40-49岁岁AS的的检检出出率率为为58.36%和和88.31%,并并随随年年龄龄而而增增加加。AS是是严严重重危危害害人人类类健健康康的的常常见见病病，心心脑脑脏脏器器的的AS后后果果严严重重，心心脑脑血血管管病病居居

2、各各类类疾疾病病主主要死亡原因之首。要死亡原因之首。二、二、基本病变基本病变主主要要发发生生在在弹弹性性肌肌型型大大中中动动脉脉的的内内膜膜，如如主主动动脉脉、冠冠状状动脉、动脉、脑、肾、四肢动脉。脑、肾、四肢动脉。1mm以下的肌型动脉基本不发病。以下的肌型动脉基本不发病。(一一)脂脂质质条条纹纹期期fattystreak镜镜下下：脂脂质质沉沉积积于于内内膜膜（内内膜膜增增厚），脂质被吞噬细胞吞噬后厚），脂质被吞噬细胞吞噬后成泡沫细胞。成泡沫细胞。泡沫细胞来源：泡沫细胞来源：A、组织中的巨噬细胞组织中的巨噬细胞B、单核细胞、单核细胞C、内内膜膜原原有有或或中中膜膜内内移移的的平平滑滑肌肌细细胞

3、胞，其其可可吞吞噬噬脂脂质质并并可产生可产生胶原纤维弹力纤维。胶原纤维弹力纤维。大体：动脉内膜上有大体：动脉内膜上有黄色斑点或斑纹黄色斑点或斑纹（二二）纤纤维维斑斑块块期期fibrousplaque镜镜下下：脂脂质质堆堆积积增增多多，泡泡沫沫细细胞胞也也增增多多，其其中中平平滑滑肌肌细细胞胞产产生生胶胶原原纤纤维维、弹弹力力纤纤维维呈呈帽帽状覆盖于脂质上面，使病变成纤维斑块。状覆盖于脂质上面，使病变成纤维斑块。大体：动脉内膜上有大体：动脉内膜上有瓷白色的纤维斑块瓷白色的纤维斑块脂质斑纹期脂质斑纹期粥样斑块期粥样斑块期正常动脉正常动脉脂质斑纹期（平滑肌细胞内移）脂质斑纹期（平滑肌细胞内移）示泡沫

4、细胞示泡沫细胞（三）粥样斑块期（三）粥样斑块期atheromatousplaque（atheroma粥瘤）粥瘤）镜下：由于内皮细胞及平滑肌细胞产生的氧自由基的作用镜下：由于内皮细胞及平滑肌细胞产生的氧自由基的作用使斑块内泡沫使斑块内泡沫释放释放组织细胞及脂组织细胞及脂粥样物粥样物细胞坏死细胞坏死溶酶溶酶质坏死崩解质坏死崩解（含胆固醇结晶）（含胆固醇结晶）小结：小结：动脉动脉+粥样物粥样物+硬化硬化（组织及脂质坏死）组织及脂质坏死）（纤维增生玻变及钙化）（纤维增生玻变及钙化）动脉粥样硬化动脉粥样硬化中膜：萎缩，弹力纤维断裂（受压致）。中膜：萎缩，弹力纤维断裂（受压致）。外膜：炎细胞浸润外膜：炎细

5、胞浸润（粥样斑块的继发病变粥样斑块的继发病变）1、粥样溃疡形成粥样溃疡形成：坏死脱落：坏死脱落2、动脉瘤形成动脉瘤形成：病变处弹性减弱：病变处弹性减弱血流冲击膨出血流冲击膨出中膜萎缩，弹力纤维断裂中膜萎缩，弹力纤维断裂似瘤样似瘤样3、血栓形成血栓形成：内膜粗糙及血流漩涡致：内膜粗糙及血流漩涡致4、出血出血：a斑块内血管破裂出血（血肿）；斑块内血管破裂出血（血肿）；b动脉瘤破裂出血（大出血，可致命）。动脉瘤破裂出血（大出血，可致命）。5、钙化钙化：钙盐沉积钙盐沉积钙化灶钙化灶胆固醇结晶胆固醇结晶坏死胆固醇坏死胆固醇内内膜膜纤纤维维组组织织增增生生中中膜膜三、各组织器官病变三、各组织器官病变（一）

6、（一）冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病coronaryheartdisease由冠状动脉狭窄性疾病引起心肌缺血所造成的缺血性心脏病，称冠心病。由冠状动脉狭窄性疾病引起心肌缺血所造成的缺血性心脏病，称冠心病。其中多数由冠状动脉粥样硬化引起。其中多数由冠状动脉粥样硬化引起。原因：原因：1、冠状动脉狭窄或阻塞：血栓形成、粥样斑块、血肿等。、冠状动脉狭窄或阻塞：血栓形成、粥样斑块、血肿等。2、冠状动脉痉挛、冠状动脉痉挛病理：部位病理：部位左冠状动脉前降支左冠状动脉前降支右冠状动脉主干右冠状动脉主干左冠状动脉主干或左旋支左冠状动脉主干或左旋支左冠状动脉后降支左冠状动脉后降支形态：斑块多位

7、于血管一侧，呈半月形狭窄。形态：斑块多位于血管一侧，呈半月形狭窄。临床主要分型：临床主要分型：1、隐匿型冠心病隐匿型冠心病病理：冠状动脉狭窄较轻、侧支循环建立较低好病理：冠状动脉狭窄较轻、侧支循环建立较低好临床：无自觉症状，但可突然转为心绞痛、心肌梗死或心肌硬化型。临床：无自觉症状，但可突然转为心绞痛、心肌梗死或心肌硬化型。2、心绞痛、心绞痛anginapectoris定义：定义：心肌急性心肌急性暂时缺血缺氧暂时缺血缺氧所引起的临床综合症所引起的临床综合症，称之。，称之。临床：阵发性胸骨后或心前区疼痛、压榨感，常放射致左肩左臂，、临床：阵发性胸骨后或心前区疼痛、压榨感，常放射致左肩左臂，、持续

8、数分钟，休息或用血管扩张药可缓解。持续数分钟，休息或用血管扩张药可缓解。诱因诱因：冠状动脉冠状动脉+心负荷加重心负荷加重耗氧量耗氧量增加增加情绪激动，体力活动情绪激动，体力活动狭窄狭窄冠冠A痉挛，供氧减少痉挛，供氧减少 寒冷、饱餐、吸烟寒冷、饱餐、吸烟冠状动脉内脂质沉积一侧冠状动脉内脂质沉积一侧脂质脂质 病人胸骨后部或病人胸骨后部或左前胸呈阵发性绞左前胸呈阵发性绞 痛、闷痛、压榨性痛、闷痛、压榨性疼痛，可放射至左疼痛，可放射至左肩、左上肢。疼痛肩、左上肢。疼痛时间时间1-5min(降主动脉降主动脉、主动脉弓、主动脉弓升主动脉升主动脉后果：在腹主动脉处可形成后果：在腹主动脉处可形成动脉瘤动脉瘤，

9、若破裂可致命。，若破裂可致命。（三）脑动脉粥样硬化（三）脑动脉粥样硬化部位：在脑底动脉环及其分支，尤以部位：在脑底动脉环及其分支，尤以大脑中动脉及基底动脉大脑中动脉及基底动脉为重。为重。后果：后果：脑溢血（易发生在大脑中动脉供应区，如颞叶、内囊、脑溢血（易发生在大脑中动脉供应区，如颞叶、内囊、尾状核、豆状核等处）。尾状核、豆状核等处）。血栓形成血栓形成脑动脉脑动脉脑缺血坏死脑缺血坏死。粥样斑块粥样斑块狭窄狭窄 脑萎缩脑萎缩（动脉粥样硬化性痴呆）（动脉粥样硬化性痴呆）(四四)肾动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化部位：肾动脉分支及其支干（弓形动脉、叶间动脉）。部位：肾动脉分支及其支干（弓形动脉、叶间动脉）

10、。病变及后果：病变及后果：1、肾动脉狭窄、肾动脉狭窄肾缺血肾缺血肾单位萎缩、纤维化肾单位萎缩、纤维化动脉粥样硬化性固缩肾动脉粥样硬化性固缩肾（粗颗粒固缩肾）（粗颗粒固缩肾）2、肾动脉血栓形成、肾动脉血栓形成肾梗死肾梗死(五五)四肢动脉粥样硬化四肢动脉粥样硬化间歇性跛行间歇性跛行下肢动脉粥样硬化下肢动脉粥样硬化缺血缺血+肢体萎缩肢体萎缩动脉持续痉挛动脉持续痉挛动脉闭塞动脉闭塞肢体坏死（坏疽）肢体坏死（坏疽）一、动脉粥样硬化的病因学：一、动脉粥样硬化的病因学：n n危险因素：主要的独立危险因素、新显现的危险因素、潜危险因素：主要的独立危险因素、新显现的危险因素、潜在的危险因素。在的危险因素。n n

11、判断标准：判断标准：n n（1 1）：通过前瞻性调查可证实因素作用在先，疾病发生）：通过前瞻性调查可证实因素作用在先，疾病发生在后的发病学时间顺序在后的发病学时间顺序n n（2 2）：在不同的人群调查中都能一致确认该因素与疾病）：在不同的人群调查中都能一致确认该因素与疾病之间的密切联系之间的密切联系n n（3 3）：这种联系是独立的、分级和连续性的，随着某一）：这种联系是独立的、分级和连续性的，随着某一危险因素水平的增长，疾病发生率也相应增加危险因素水平的增长，疾病发生率也相应增加n n（4 4）：证明该危险因素对相应疾病具有一定的致病作用，）：证明该危险因素对相应疾病具有一定的致病作用，临床

12、实验中通过干预危险因素能够降低疾病的发生率。临床实验中通过干预危险因素能够降低疾病的发生率。LDL-CLDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因内皮功能失调内皮功能失调从第一阶段从第一阶段从第三阶段从第三阶段从第四阶段从第四阶段主要为脂质沉积主要为脂质沉积平滑肌细胞和平滑肌细胞和胶原胶原血栓形成血栓形成泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/破裂破裂卒中卒中TIA心肌梗死心肌梗死I心绞痛心绞痛高血压高血压肾衰肾衰周围动脉病周围

13、动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S.AS代谢代谢综合征综合征高血压高血压吸烟吸烟血脂代谢异常血脂代谢异常HDL LDLHDL LDL糖尿病糖尿病内皮功能障碍内皮功能障碍及反应性异常及反应性异常动脉粥样硬化的主要的独立危险因素：动脉粥样硬化的主要的独立危险因素：肥胖肥胖高血脂、高血脂、高血压、吸烟、高血糖等高血压、吸烟、高血糖等内皮损伤内皮损伤PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血浆成分通血浆成分通透性增加透性增加单核细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞平滑肌细胞移行增生移行增生淋巴循环淋巴循环泡沫细胞泡沫细胞脂蛋白变性脂蛋白变性HDLHD

14、L异常异常纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生粥样硬化灶粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死冠心病、脑梗死【AS的发病机制】的发病机制】n n1、脂蛋白（a）和三酰甘油n n2、高同型半胱氨酸(hyperhomocysteine,HHcy)血症n n3、凝血和纤溶功能异常n n4、感染和炎症反应n n5、氧化应激动脉粥样硬化的新显现的危险因素：动脉粥样硬化的新显现的危险因素：n n1、饮食n n2、年龄和性别n n3、体力活动n n4、心理社会因素n n5、遗传因素动脉粥样硬化的潜在的危险因素：动脉粥样硬化的潜在的危险因素：n n1981年Hopkins和William

15、s在Atherosclerosis上发布了246个危险因素，并且按照作用环节分为：启动因素、促进因素、增强因素、诱发因素。综合这些方面因素，形成了一系列的动脉硬化的学说。1、内皮损伤、内皮损伤、NO与与AS的关系的关系血血 管管 的的 切切 面面 图图前前言言血管内皮细胞的功能及一氧化氮血管内皮细胞的功能及一氧化氮血管内皮从屏障作用血管内皮从屏障作用代谢库代谢库从小小的血管环从小小的血管环Nobel奖奖从从NOViagra从从NO人参壮阳的机制人参壮阳的机制从从NO硝酸甘油抗心绞痛的机制硝酸甘油抗心绞痛的机制从从NO中毒性休克中毒性休克从从NO偏头痛偏头痛一、一、血管内皮细胞的基本特性血管内皮

16、细胞的基本特性（一）血管内皮细胞称作（一）血管内皮细胞称作“代谢库代谢库”的举例的举例1967：J.R.Vane.发现肺发现肺EC释放释放ACE、5HT、NE、PG等，等，称称“肺代谢功能肺代谢功能1976：J.R.VaneandMoncada发现肺发现肺EC释放释放PGI2，1982，vane获诺贝尔奖获诺贝尔奖1980:Furchgott:发现发现EDRF，1987：Moncada,Ignarro和和MuradRobertFFurchgottLouisJIgnarroFeridMurad各自证明各自证明EDRFNO证明消酸甘油释放证明消酸甘油释放NOL-Arg+O2NOSNOEDRF/NO

17、GCGTPcGMPRelaxationECSMCNTGH2C-O-NO2HC-O-NO2H2C-O-NO2 非缺血区非缺血区缺血区缺血区心肌局部缺血时心肌局部缺血时给硝酸甘油后给硝酸甘油后非缺血区非缺血区缺血区缺血区输输送送血血管管阻阻力力血血管管1.血液与血液与SMC之之间的生理屏障；的生理屏障；2.维持血管持血管对大分子及白大分子及白细胞的通透性；胞的通透性；3.调节凝血和凝血和纤溶系溶系统间的平衡；的平衡；4.合成和分泌多种生物活性物合成和分泌多种生物活性物质(自分泌和旁分泌，内自分泌和旁分泌，内分泌性各种分泌性各种调节介介质，称，称为活活跃的代的代谢库);5.调节调节血管舒血管舒缩缩功

18、能功能6.调节调节血液流血液流动动性性7.维维持正常血液循持正常血液循环环（二）血管内皮细胞对心血管医学的意义二）血管内皮细胞对心血管医学的意义 血管内皮细胞产生的活性物质1.心血管疾病：心血管疾病：高血压、高脂血症、缺氧、高血压、高脂血症、缺氧、糖尿病、吸烟、雌激素水平糖尿病、吸烟、雌激素水平血管内皮功能血管内皮功能2.可能的机制：可能的机制：(1)扩血管与缩血管物质失衡扩血管与缩血管物质失衡NO合成和释放合成和释放或或NO氧化和失活氧化和失活氧自由基产生氧自由基产生，LDL氧化修饰氧化修饰Ox-LDL肾素血管紧张素系统激活肾素血管紧张素系统激活Ang缓激肽缓激肽PGI2,NOTXA2或内皮

19、素或内皮素(2)抗凝血与促凝血功能失衡；抗凝血与促凝血功能失衡；(3)促生长与抑制生长因子之间的失衡促生长与抑制生长因子之间的失衡（三）影响血管内皮功能的疾病及因素（三）影响血管内皮功能的疾病及因素NO的生物化学的生物化学1980年：年：Furchgott发现发现EDRF，RobertFFurchgott,born1916Dept.ofPharmacology,SUNYHealthScienceCenterNewYork1986年年,Furchgott：（1）观察到观察到NO2酸化后生成酸化后生成NO，在离体血管，在离体血管产产生与生与EDRF相相似的舒张作用，二者均可被似的舒张作用，二者均可

20、被Hb消除，被消除，被SOD所增强，提出所增强，提出EDRF是是NO的假说。的假说。Furchgottssandwich一、一、NO的化学性质的化学性质1987：英国英国Moncada与美国的与美国的Ignarro实验室，实验室，同时报同时报道用不同方法证明道用不同方法证明EDRF是是NO；Moncadas实验室：实验室：(1)用缓激肽刺激培养的血管用缓激肽刺激培养的血管EC释放的物质作用类似释放的物质作用类似NO，(2)在兔离体胸主动脉证明在兔离体胸主动脉证明ACh引引起血管舒张与注射外起血管舒张与注射外源性源性NO产生的作用相产生的作用相似似（3）用离体兔）用离体兔心心灌灌流流实实验，验，

21、证证实实ACh引引起起灌灌流流压压降降低低与注射外源性与注射外源性NO产生的作用相产生的作用相似，说明冠脉阻力血似，说明冠脉阻力血管也能产生管也能产生NO,（4）用）用化化学学发发光光测测定定仪仪检检测测出出50的的NO，另另有有50很很快快转转发发为为NO2和和NO3。（5）用特异性强的检测仪证实）用特异性强的检测仪证实EC和和Pt均能释放均能释放NOMuradF:证明消酸甘油释放证明消酸甘油释放NO治疗心绞痛治疗心绞痛IgnarrosspectralanalysisHemoglobin(yellow)exposedtoendothelialcellsthatwerestimulatedto

22、produceEDRF(green)Hemoglobin(yellow)directlyexposedtoNO(green)Theshiftofabsorptioncurvesisidentical,henceEDRFisNOSpectrophotometrySpectrophotometryLouisJIgnarro,born1941Dept.ofMolecularandMedicalPharmacologyUCLASchoolofMedicineLosAngelesRobertFFurchgott,born1916Dept.ofPharmacology,SUNYHealthScienceC

23、enterNewYorkFeridMurad,born1936Dept.ofIntegrativeBiologyPharmacologyandPhysiologyUniversityofTexasMedicalSchool,Houstonnitricoxideasasignallingmoleculeinthecardiovascularsystem.一、一、NO的的生生物物学学效效应概况应概况一一氧氧化化氮氮（NO.L-精精氨氨酸酸NOS抑抑制制单单核核细细胞胞粘粘附附和和Pt聚聚集集抑抑制细胞制细胞因因子子激激活活抑抑制制动动脉脉粥粥样样硬硬化化形形成成抑抑制制平平滑滑肌肌细细胞胞增增殖殖

24、与与迁迁移移NO+O2ONOO-(过过氧氧化化亚亚硝硝基，基，peroxynitrite)-.防防止止血血管管再再狭狭窄窄舒舒张张血血管管,增增加加血血液液循循环环减减少少内内皮皮素素的的生生成成增增加加胰胰岛岛素素的的释释放放(3NO+O2-.+H2O3NO2-+2H+终止终止O2-.的链式反应的链式反应)抑抑制制氧氧化化应应激激（保保护护血血管管内内皮皮细细胞胞）抑抑制制心心肌肌收收缩缩力力清清除除氧氧自自由由基基NO2-和（一）（一）内皮功能障碍与动脉粥样氧化：内皮功能障碍与动脉粥样氧化：合成合成NO减少减少而而O2增加增加,Ox-LDL增加，增加，NFB增加，增加，粘附分子表达，产生单

25、核细胞化学趋化蛋白（粘附分子表达，产生单核细胞化学趋化蛋白（MCP1）-.MC巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞O2.,NOONOO.动脉动脉粥样硬化粥样硬化内皮内皮损伤损伤NOS表表达下调达下调NO合成合成ET1和和缩血管物质缩血管物质血管血管SMC迁移增生迁移增生AS动物模型动物模型 L精精AA改善血管内皮舒张功能改善血管内皮舒张功能Ox-LDLLDL向内皮下沉积巨噬细胞吞噬大量的Ox-LDL血小板的黏附聚集巨噬细胞向内皮下趋化二、保护内皮以及抗二、保护内皮以及抗AS中草药中草药n n1 1、认为、认为ASAS的病变相当于传统医学的的病变相当于传统医学的“瘀阻瘀阻”、“痰阻痰阻”和和“症结症

26、结”等范畴，因此对等范畴，因此对于于ASAS的辨证论治可以归纳为健脾益气、滋的辨证论治可以归纳为健脾益气、滋阴养血、补益肝肾为本，活血化淤、软坚阴养血、补益肝肾为本，活血化淤、软坚散结、消食化痰、通腑化浊为标。散结、消食化痰、通腑化浊为标。n n中药单体：银杏叶、川芎、当归、红花、中药单体：银杏叶、川芎、当归、红花、丹参、绞股兰、葛根、姜黄素等丹参、绞股兰、葛根、姜黄素等n n中药复方：补阳还五汤、当归活血汤、血中药复方：补阳还五汤、当归活血汤、血府逐瘀汤、半夏厚朴汤等府逐瘀汤、半夏厚朴汤等具有保护血管内皮功能的中医药具有保护血管内皮功能的中医药n n中医理论：n n1、活血化淤法：血管内皮细

27、胞内分泌功能异常可能是血瘀证发病的病理基础之一。血瘀证的形成也可能与血管内皮屏障功能下降、血管内皮细胞抗凝与纤溶 功能障碍有关。具有保护血管内皮功能的中医药具有保护血管内皮功能的中医药n n中医理论：2、温阳法：四逆汤可明显缩小主动脉内膜脂质斑块面积，降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、载脂蛋白B及血浆内皮素浓度，提高血清NO及载脂蛋白A的含量，具有良好的抗动脉粥样硬化、保护血管内皮作用。具有保护血管内皮功能的中医药具有保护血管内皮功能的中医药n n中医理论：n n3、清热解毒法：不同浓度的黄连解毒汤含药血清对体外培养的人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)均

28、有不同程度的抑制增殖作用，不仅能抑制非致炎状态下中性粒细胞与HUVEC的粘附，而且能抑制致炎因子如脂多糖、TNF所诱导的中性粒细胞与HUVEC粘附作用增强，这可能是黄连解毒汤抗炎作用的机制之一。n n中医理论：n n4、养阴生津法n n麦冬、生地含药血清具有良好的促血管内皮细胞麦冬、生地含药血清具有良好的促血管内皮细胞增殖作用，减少氧自由基产生，增加超氧化物岐增殖作用，减少氧自由基产生，增加超氧化物岐化酶化酶(SOD)(SOD)，保护血管内皮细胞，减少内毒素诱导，保护血管内皮细胞，减少内毒素诱导的凋亡作用的凋亡作用 。研究发现生地、石斛、麦冬等各等。研究发现生地、石斛、麦冬等各等分组成之养阴方

29、能显著降低培养的分组成之养阴方能显著降低培养的HUVECHUVEC内皮素内皮素含量，提高前列腺素含量，提高前列腺素(PGFI(PGFI2 2)、NONO含量，提高含量，提高SODSOD活力，调整血管内皮细胞所产生的活力，调整血管内皮细胞所产生的TxB2TxB2及及6-6-keto-PGF keto-PGF 组织型纤溶酶原激活物及其抑制剂，认组织型纤溶酶原激活物及其抑制剂，认为养阴方有保护血管内皮细胞、调节血管舒缩、为养阴方有保护血管内皮细胞、调节血管舒缩、抗栓溶栓、抗自由基损伤等作用。抗栓溶栓、抗自由基损伤等作用。具有保护血管内皮功能的中医药具有保护血管内皮功能的中医药具有保护血管内皮功能的中

30、医药具有保护血管内皮功能的中医药n n中医理论：n n5、益气法n n补气活血通络之补阳还五汤药物血清作用于正补气活血通络之补阳还五汤药物血清作用于正常及自由基损伤的血管内皮细胞，能提高血管常及自由基损伤的血管内皮细胞，能提高血管内皮细胞的增殖活力减少脂质过氧化物丙二内皮细胞的增殖活力减少脂质过氧化物丙二 醛的产生，使细胞分泌前列腺素醛的产生，使细胞分泌前列腺素PGFIPGFI2 2)内皮素内皮素1 1功能趋于正常功能趋于正常 ，益气法代表药黄芪之提取物，益气法代表药黄芪之提取物黄蓖多糖能促进黄蓖多糖能促进hUVEChUVEC细胞间粘附分子细胞间粘附分子ICAM-ICAM-1)1)的表达，促进

31、淋巴细胞与内皮细胞粘附，从的表达，促进淋巴细胞与内皮细胞粘附，从而促进淋巴细胞再循环，这可能是黄芪多糖发而促进淋巴细胞再循环，这可能是黄芪多糖发挥免疫增强作用的机制之一挥免疫增强作用的机制之一n n单味中药：单味中药：n n(1)(1)丹参：以培养的人脐静脉内皮细胞为模型，使细胞在与氧化丹参：以培养的人脐静脉内皮细胞为模型，使细胞在与氧化低密度脂蛋白接触前后分别与丹参孵育低密度脂蛋白接触前后分别与丹参孵育48h48h，再受到氧化损伤时，再受到氧化损伤时，其超氧化物歧化酶其超氧化物歧化酶(SOD)(SOD)，谷胱苷肽过氧化物酶的值均高于对照，谷胱苷肽过氧化物酶的值均高于对照组；而丙二醛组；而丙二

32、醛(MDA)(MDA)的值及细胞增殖率与对照组相比却明显降的值及细胞增殖率与对照组相比却明显降低，说明丹参在一定程度上保护内皮细胞免于或减轻氧化损伤。低，说明丹参在一定程度上保护内皮细胞免于或减轻氧化损伤。n n(2)(2)当归：通过实验证实，当归可以使细胞培养液中当归：通过实验证实，当归可以使细胞培养液中NONO的含量明的含量明显增高，当归所含的维生素显增高，当归所含的维生素C C、维生素、维生素E E等亦具有抗氧化、保护等亦具有抗氧化、保护血管内皮细胞的作用。血管内皮细胞的作用。n n(3)(3)厚朴：在早期研究中显示厚朴酚是从一种中药中分离的一种厚朴：在早期研究中显示厚朴酚是从一种中药中

33、分离的一种强抗氧化剂。以厚朴酚预处理的人主动脉强抗氧化剂。以厚朴酚预处理的人主动脉VECsVECs可以显著抑制由可以显著抑制由肿瘤坏死因子诱导产生的血管内皮细胞间黏附分子的出现，从肿瘤坏死因子诱导产生的血管内皮细胞间黏附分子的出现，从而降低白细胞的黏附力。这些结果显示厚朴有抗炎作用并且在而降低白细胞的黏附力。这些结果显示厚朴有抗炎作用并且在预防动脉粥样硬化和血管内炎性反应中起重要作用。预防动脉粥样硬化和血管内炎性反应中起重要作用。n n(4)(4)大黄：大黄能显著降低血中大黄：大黄能显著降低血中LDLCLDLC、TGTG，同时升高，同时升高HDLCHDLC，调节血脂代谢，减轻，调节血脂代谢，减

34、轻VECsVECs的损伤；大黄也可的损伤；大黄也可通过抑制血浆纤维结合蛋白、纤溶酶原活性抑制因子的通过抑制血浆纤维结合蛋白、纤溶酶原活性抑制因子的产生及减少抗凝血酶产生及减少抗凝血酶A A的消耗来调节凝血、纤溶平衡以的消耗来调节凝血、纤溶平衡以及调节免疫功能的失调，达到保护及调节免疫功能的失调，达到保护VECsVECs的功能。的功能。n n(5)(5)红花：通过实验发现，红花的有效成分西红花苷可剂红花：通过实验发现，红花的有效成分西红花苷可剂量依赖性地减少量依赖性地减少MDAMDA生成，提高生成，提高SODSOD活性，还能抑制活性，还能抑制过氧化氢导致的细胞内钙离子升高，减少细胞凋亡百分过氧化

35、氢导致的细胞内钙离子升高，减少细胞凋亡百分率，其保护率，其保护VECsVECs的功能可能与其拮抗细胞内钙有关。的功能可能与其拮抗细胞内钙有关。n n(6)(6)银杏叶：药理研究证明，银杏叶提取物主要成分黄酮银杏叶：药理研究证明，银杏叶提取物主要成分黄酮苷及银杏内酯，具有改善心脑血管系统及周围血管的循苷及银杏内酯，具有改善心脑血管系统及周围血管的循环功能，并可使红细胞聚集作用降低，血流速度加快，环功能，并可使红细胞聚集作用降低，血流速度加快，且清除自由基作用。且清除自由基作用。n n(7)(7)山楂叶：在培养的主动脉内皮细胞中测定黄嘌呤和黄山楂叶：在培养的主动脉内皮细胞中测定黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶

36、与内皮细胞的作用，以及加入不同浓度的山嘌呤氧化酶与内皮细胞的作用，以及加入不同浓度的山楂叶总黄酮后，对细胞乳酸脱氢酶楂叶总黄酮后，对细胞乳酸脱氢酶(LDH)(LDH)的泄漏量、细的泄漏量、细胞胞MDAMDA和和NONO的含量及对细胞增殖的影响，结果显示山的含量及对细胞增殖的影响，结果显示山楂叶总黄酮能通过抗氧化途径保护内皮细胞。楂叶总黄酮能通过抗氧化途径保护内皮细胞。n n(1)(1)川芎嗪：川芎嗪可明显地抑制氧自由基的产生及细胞川芎嗪：川芎嗪可明显地抑制氧自由基的产生及细胞内脂质过氧化作用，从而抵御缺氧时脂质的氧化作用对内脂质过氧化作用，从而抵御缺氧时脂质的氧化作用对细胞膜及细胞器的损伤，从

37、而达到保护内皮的作用。细胞膜及细胞器的损伤，从而达到保护内皮的作用。n n(2)(2)茶色素：茶色素是从绿茶叶中提取的一种以儿茶素为茶色素：茶色素是从绿茶叶中提取的一种以儿茶素为主的多元酚类物质及其衍生物质，茶叶以及茶叶中的某主的多元酚类物质及其衍生物质，茶叶以及茶叶中的某些提取物些提取物(茶多酚、儿茶素茶多酚、儿茶素)具有抗氧化作用，抗脂质过具有抗氧化作用，抗脂质过氧化物的含量，能清除自由基，保护内皮细胞免受氧化氧化物的含量，能清除自由基，保护内皮细胞免受氧化损害。损害。n n(3)(3)大蒜素：大蒜素对大蒜素：大蒜素对VECsVECs脂质过氧化损伤的保护作用。脂质过氧化损伤的保护作用。实验

38、中发现，用大蒜素干预的脐静脉内皮细胞，随着大实验中发现，用大蒜素干预的脐静脉内皮细胞，随着大蒜素浓度的增加，蒜素浓度的增加，NONO、SODSOD含量增高，含量增高，MDAMDA含量逐渐含量逐渐减减n n少。大蒜素使少。大蒜素使NONO浓度升高的机制有：激活浓度升高的机制有：激活NONO合酶合酶(NOS)(NOS)；拮抗；拮抗NOSNOS抑制剂。实验证明大蒜素能稳定细胞抑制剂。实验证明大蒜素能稳定细胞膜结构，具有抗氧化作用，减轻脂质过氧化对内皮细胞膜结构，具有抗氧化作用，减轻脂质过氧化对内皮细胞的损害，并且这种作用有剂量依赖性。的损害，并且这种作用有剂量依赖性。n n(4)槲皮素：离体培养高糖

39、损伤的VECs，应用槲皮素保护组可抑制VECs释放LDH，减少MDA生成量，促进释放NO。说明槲皮素对高糖损伤的VECs有保护作用。n n(5)金粉蕨素：以甲萘醌损伤人脐静脉内皮细胞作为氧化损伤模型，采用MTT法测定内皮细胞的生长抑制率，发现金粉蕨素呈剂量依赖性地降低甲萘醌对内皮细胞的生长抑制率，且能增加培养液中NO、NOS活性，阻止胆固醇转运蛋白表达下降，增强细胞清除氧自由基的能力。n n(6)阿魏酸乙酯：应用过氧化氢诱导VECs损伤，结果阿魏酸乙酯及阿魏酸不同剂量可抑制过氧化氢损伤的VECs释放LDH和MDA，对过氧化氢损伤的人VECs具有保护作用。n n(8)(8)降脂通脉方：试验表明，

40、高脂血清组细胞培养液中降脂通脉方：试验表明，高脂血清组细胞培养液中ETET含量高于正常对照组，加降脂通脉方药后血清培养含量高于正常对照组，加降脂通脉方药后血清培养液液ETET含量则较高脂血清组有明显下降，其水平接近正含量则较高脂血清组有明显下降，其水平接近正常对照组。认为该方的调脂降脂作用及抗氧化是保护常对照组。认为该方的调脂降脂作用及抗氧化是保护内皮细胞结构完整的主要机制之一。内皮细胞结构完整的主要机制之一。n n(9)(9)补肾益气方：研究发现，益气方可明显降低补肾益气方：研究发现，益气方可明显降低oxoxLDLLDL损伤损伤VECsVECs的的MDAMDA含量及其培养液中含量及其培养液中

41、LDHLDH活力，活力，提高提高oxLDLoxLDL损伤血管细胞的增殖能力，说明该方有损伤血管细胞的增殖能力，说明该方有明显的抗氧化损伤和增强氧化损伤细胞的活力作用。明显的抗氧化损伤和增强氧化损伤细胞的活力作用。n n(10)(10)四逆汤：研究发现，四逆汤能够提高血浆四逆汤：研究发现，四逆汤能够提高血浆SODSOD活活性，降低性，降低MDAMDA含量，减轻家兔实验性含量，减轻家兔实验性ASAS时血管内皮时血管内皮的氧化损伤，进而提高血清的的氧化损伤，进而提高血清的NONO水平，降低血浆水平，降低血浆ETET浓度，以调节浓度，以调节NONOETET的平衡，改善血管舒缩功能；的平衡，改善血管舒缩

42、功能；四逆汤还能有效调节脂代谢紊乱，减少高胆固醇血症四逆汤还能有效调节脂代谢紊乱，减少高胆固醇血症对血管内皮的氧化损伤。对血管内皮的氧化损伤。n n(11)(11)补阳还五汤：以血清药理实验方法观察到补阳还补阳还五汤：以血清药理实验方法观察到补阳还五汤对氧自由基损伤的五汤对氧自由基损伤的VECsVECs具有保护作用。具有保护作用。n n2、血栓形成学说：由澳大利亚病理学家Rokitansky于1841年首先提出，认为动脉硬化病变是血栓形成的结果。1949年，Duguid对该学说做了总体评价，指出血小板在病变发生过程中的作用二、动脉粥样硬化的发病学说：二、动脉粥样硬化的发病学说：血栓形成与动脉硬

43、化血栓形成与动脉硬化内皮细胞损伤内皮细胞损伤炎症反应炎症反应VSMC增值、迁移增值、迁移MC趋化淋巴细胞、趋化淋巴细胞、中性粒细胞浸润中性粒细胞浸润泡沫细胞形成泡沫细胞形成 AS斑块、斑块、破裂、溃疡破裂、溃疡血栓形成血栓形成 高脂血症高脂血症脂蛋白浸润脂蛋白浸润血栓形成的细胞和分子机制血栓形成的细胞和分子机制n n1、血小板n n2、血小板与血液、血管细胞相互作用的分子机制n n3、凝血系统n n4、纤溶系统AS与与血血栓栓形形成成标标志志物物血小板活化的标志物血小板活化的标志物血浆血浆P选择素选择素血小板微颗粒测定（血小板微颗粒测定（PMP）血小板白细胞聚集物的测定血小板白细胞聚集物的测定

44、凝血、纤溶标志物凝血、纤溶标志物凝血标志物凝血标志物凝血酶原片段凝血酶原片段凝血酶抗凝血酶凝血酶抗凝血酶复合物复合物纤维蛋白肽链纤维蛋白肽链A、B可溶性纤维蛋白单体可溶性纤维蛋白单体复合物复合物蛋白蛋白C活化肽活化肽纤溶标志物纤溶标志物 D二聚体二聚体纤溶酶抗纤溶酶复合物纤溶酶抗纤溶酶复合物纤维蛋白肽纤维蛋白肽抗血栓干预抗血栓干预n n抗血小板药物：抗血小板药物：n n阿司匹林阿司匹林：（）：（）COXCOX活性活性n n适用：适用：1 1、冠状动脉明显病变不宜做搭桥手术的病、冠状动脉明显病变不宜做搭桥手术的病人人n n2 2、并发中间综合症而未进行造影者、并发中间综合症而未进行造影者n n3

45、 3、有心肌梗死的病史，现有心绞痛发作，但是未、有心肌梗死的病史，现有心绞痛发作，但是未实行造影者实行造影者n n4 4、机型心肌梗死后和冠状动脉搭桥手术后、机型心肌梗死后和冠状动脉搭桥手术后30d30d以以内者内者n n5 5、急性心绞痛与慢性心绞痛、急性心绞痛与慢性心绞痛n n6 6、冠状动脉搭桥手术后仍有心绞痛发作、冠状动脉搭桥手术后仍有心绞痛发作n n抗血小板药物：n n噻氯匹啶：n n1、抑制血小板表面GPIIb-IIIa与钙依赖性纤维蛋白原受体结合n n2、拮抗血小板膜ADP受体，抑制TXA2形成n n3、刺激血小板AC，使得血小板内cAMP浓度升高，抑制血小板聚集n n应用：主要

46、有效预防和治疗心绞痛与心肌梗死。抗凝血药物抗凝血药物n n低分子量肝素（低分子量肝素（LMWHLMWH）：）：n n1 1、抗血栓作用：拮抗因子、抗血栓作用：拮抗因子aa活性活性n n2 2、纤维蛋白溶解作用：可以促进、纤维蛋白溶解作用：可以促进tPAtPA和缩短优球和缩短优球蛋白溶解时间蛋白溶解时间n n3 3、脂解作用：可以引起脂蛋白酶的释放，水解甘、脂解作用：可以引起脂蛋白酶的释放，水解甘油三酯。油三酯。n n应用：防治深部静脉血栓、血液透析、心脏外科应用：防治深部静脉血栓、血液透析、心脏外科手术的体外循环，治疗手术的体外循环，治疗DICDIC、心肌梗死引起的局部、心肌梗死引起的局部缺血

47、性疾病、中风等引起的血液高凝状态。缺血性疾病、中风等引起的血液高凝状态。溶栓药物溶栓药物n n1、第一代溶栓剂：链激酶与尿激酶n n2、第二代溶栓剂：tPA与单链uPAn n3、第三代溶栓剂：n n（1）DSPA：来源与吸血蝙蝠唾液中的一种纤溶酶原激活剂n n（2）抗活化血小板抗体的导向溶栓剂n n2 2、脂质浸润学说脂质浸润学说脂质浸润学说脂质浸润学说:由德国病理学家由德国病理学家由德国病理学家由德国病理学家VirchowVirchow于于于于18631863年提出，年提出，年提出，年提出，认为动脉硬化病变主要由血浆脂质水平升高引起。认为动脉硬化病变主要由血浆脂质水平升高引起。认为动脉硬化病

48、变主要由血浆脂质水平升高引起。认为动脉硬化病变主要由血浆脂质水平升高引起。n n研究资料证实：研究资料证实：研究资料证实：研究资料证实：n n1 1、血脂水平于、血脂水平于、血脂水平于、血脂水平于ASAS发病率呈现正相关发病率呈现正相关发病率呈现正相关发病率呈现正相关n n2 2、放射性核素标记实验证实动脉壁内的脂质来自血液、放射性核素标记实验证实动脉壁内的脂质来自血液、放射性核素标记实验证实动脉壁内的脂质来自血液、放射性核素标记实验证实动脉壁内的脂质来自血液n n3 3、ASAS斑块内存在大量的脂质，尤其是胆固醇酯斑块内存在大量的脂质，尤其是胆固醇酯斑块内存在大量的脂质，尤其是胆固醇酯斑块内

49、存在大量的脂质，尤其是胆固醇酯n n4 4、高脂、高胆固醇饲料喂养动物可以引起类似人类的、高脂、高胆固醇饲料喂养动物可以引起类似人类的、高脂、高胆固醇饲料喂养动物可以引起类似人类的、高脂、高胆固醇饲料喂养动物可以引起类似人类的ASAS病变病变病变病变n n5 5、家族性高胆固醇症患者仅仅由于细胞表面低密度脂蛋、家族性高胆固醇症患者仅仅由于细胞表面低密度脂蛋、家族性高胆固醇症患者仅仅由于细胞表面低密度脂蛋、家族性高胆固醇症患者仅仅由于细胞表面低密度脂蛋白受体功能缺陷，导致血浆胆固醇水平极度升高，就可以白受体功能缺陷，导致血浆胆固醇水平极度升高，就可以白受体功能缺陷，导致血浆胆固醇水平极度升高，就

50、可以白受体功能缺陷，导致血浆胆固醇水平极度升高，就可以使得患者早年发生使得患者早年发生使得患者早年发生使得患者早年发生ASAS病变病变病变病变二、动脉粥样硬化的发病学说：二、动脉粥样硬化的发病学说：n n脂蛋白浸润入动脉内膜主要的两条途径：n n 1、血浆脂质随同血浆其它成分一起非选择性地浸润入动脉壁n n 2、血浆中脂质由内皮细胞血管腔面的胞膜小泡摄取二、动脉粥样硬化的发病学说：二、动脉粥样硬化的发病学说：甘油三酯（甘油三酯（TGTG）胆固醇（胆固醇（CHCH）磷脂（磷脂（PLPL）载脂蛋白载脂蛋白（apo)apo)血血脂脂甘油三酯（甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（胆固醇（