多基因遗传病现代遗传学与疾病.ppt

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1、多基因遗传病现代遗传学与疾病 一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一个主基因，一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一个主基因，而是多对基因。每对基因彼此之间没有显性与隐性之而是多对基因。每对基因彼此之间没有显性与隐性之分，而是共显性。这些基因对遗传性状形成的作用是分，而是共显性。这些基因对遗传性状形成的作用是微小的，所以也称为微效基因微小的，所以也称为微效基因(minor gene)。但是，。但是，多对基因累加起来，就可以形成一个明显的表型效应，多对基因累加起来，就可以形成一个明显的表型效应，即累积效应。上述遗传性状的形成，除受微效基因的即累积效应。上述遗传性状的形成，除受微效基因的影响外，也受环

2、境因素的作用。这种性状的遗传方式影响外，也受环境因素的作用。这种性状的遗传方式称为多基因遗传称为多基因遗传。由这种遗传方式传递的疾病称为多。由这种遗传方式传递的疾病称为多基因遗传病。基因遗传病。近几年的研究表明，在多基因病的遗传基础中，近几年的研究表明，在多基因病的遗传基础中，除微除微效基因外，还有一些主基因的参与，而且与环境因素相效基因外，还有一些主基因的参与，而且与环境因素相互作用，所以这类疾病又称为复杂疾病。互作用，所以这类疾病又称为复杂疾病。第一节第一节 多基因遗传的特点多基因遗传的特点 质量性状质量性状(qualitative trait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群单基因

3、遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为异个体分为23群，群，23群个体间差异显群个体间差异显著。著。120 cm 165 cm aa AA或或Aa垂体性侏儒和正常人的身高垂体性侏儒和正常人的身高05%4550%100%05%4550%100%aa aa Aa Aa AA AAPKUPKUPKUPKU患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人PAHPAHPAHPAH的活性的活性的活性的活性 数量性状数量性状(quantitative trait)(quantitative trait)

4、：多多基基因因遗遗传传的的性性状状或或疾疾病病的的变变异异在在一一个个群群体体中中的的分分布布是是连连续续的的，不不同同个个体体之之间间的的差差异只有数量上的差异，没有质的不同。异只有数量上的差异，没有质的不同。130 140 150 160 170 180 190 200身高身高(cm)8070605040302010变异数变异数数数 量量 性性 状状数数 量量 性性 状状亲代亲代 极高个体极高个体 极矮个体极矮个体 AABB AABBAABB AABB子子1 1代代 中等身高中等身高 AABBAABB子子2 2代代ABABABABABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAA

5、BBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBAABBAABBAAAABBBBAAAABBBBAABBAABBAABAABBBAAAAB BBBA AAABBBBA AABBABBA AAAB BBB数数 量量 性性 状状亲代亲代亲代亲代 极高个体极高个体极高个体极高个体 极矮个体极矮个体极矮个体极矮个体 AABBCC AABBCCAABBCC AABBCC子子子子1 1代代代代 中等身高中等身高中等身高中等身高 AABBCCAABBCC子子子子2 2代代代代总计总计总计总计 0 1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15

6、6 1 1 6 15 20 15 6 1多基因遗传的特点多基因遗传的特点两个纯种的个体杂交后，子两个纯种的个体杂交后，子1代都是中间类型。但代都是中间类型。但也有一定范围的变异，这是环境因素影响的结果。也有一定范围的变异，这是环境因素影响的结果。两个中间类型的子两个中间类型的子1代个体杂交后，子代个体杂交后，子2代大部分代大部分也是中间类型，但是，子也是中间类型，但是，子2代的变异范围要比子代的变异范围要比子1代更为广泛代更为广泛,有时，会出现一些接近极端变异的个有时，会出现一些接近极端变异的个体。除去环境因素的影响外，基因的分离和自由体。除去环境因素的影响外，基因的分离和自由组合对变异的产生

7、，也有一定效应。组合对变异的产生，也有一定效应。在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。在这些变异的产生上，多基因的遗传基础很少。在这些变异的产生上，多基因的遗传基础和环境因素都起作用。和环境因素都起作用。第二节第二节第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病 一些常见的畸形或疾病，它们的发病率大多超过一些常见的畸形或疾病，它们的发病率大多超过0.1%，这些病的发病有一定的遗传基础，常表现有家族倾向。，这些病的发病有一定的遗传基础，常表现有家

8、族倾向。但是，并不象单基因遗传病那样，同胞的发病率较高但是，并不象单基因遗传病那样，同胞的发病率较高(1/2或或1/4等等)。而是远比这个发病率低，大约只有。而是远比这个发病率低，大约只有l10%。过去临床医生常常说这些病的发病有遗传因素或。过去临床医生常常说这些病的发病有遗传因素或某种素质。近年来的研究工作表明，这些病就是多基因某种素质。近年来的研究工作表明，这些病就是多基因遗传病。由于除遗传因素外，环境因素在这类疾病中往遗传病。由于除遗传因素外，环境因素在这类疾病中往往起着重要作用，故又称多因子遗传病。人类的高血压、往起着重要作用，故又称多因子遗传病。人类的高血压、糖尿病、冠状动脉病、精神

9、分裂症、哮喘以及某些先天糖尿病、冠状动脉病、精神分裂症、哮喘以及某些先天畸形畸形(唇裂、腭裂、脊柱裂唇裂、腭裂、脊柱裂)等均属于多基因遗传病。多等均属于多基因遗传病。多基因病目前巳知的虽仅有基因病目前巳知的虽仅有100余种，但是，每一种病的余种，但是，每一种病的发病率却很高，例如原发性高血压的发病率为发病率却很高，例如原发性高血压的发病率为48%，哮喘的发病率为哮喘的发病率为4%，冠心病的发病率为，冠心病的发病率为2.5%。所以总。所以总的估计的估计1520%的人受多基因病所累。的人受多基因病所累。多基因遗传病的遗传特点多基因遗传病的遗传特点多基因遗传病的遗传特点多基因遗传病的遗传特点（1 1

10、 1 1）包包包包括括括括一一一一些些些些常常常常见见见见病病病病和和和和常常常常见见见见的的的的先先先先天天天天畸畸畸畸形形形形，发发发发病病病病率率率率大大大大多多多多超超超超过过过过1/10001/10001/10001/1000。（2 2 2 2）发病有家族倾向。患者亲属发病率高于群体发病）发病有家族倾向。患者亲属发病率高于群体发病）发病有家族倾向。患者亲属发病率高于群体发病）发病有家族倾向。患者亲属发病率高于群体发病率，即同胞中的患病率远比率，即同胞中的患病率远比率，即同胞中的患病率远比率，即同胞中的患病率远比1/21/21/21/2或或或或1/41/41/41/4低，大约只有低，大

11、约只有低，大约只有低，大约只有1 1 1 110101010。（3 3 3 3）发病率有种族）发病率有种族）发病率有种族）发病率有种族(或民族或民族或民族或民族)差异差异差异差异如日本脊柱裂的发病率是如日本脊柱裂的发病率是如日本脊柱裂的发病率是如日本脊柱裂的发病率是0.003 0.003 0.003 0.003，美国则是，美国则是，美国则是，美国则是0.0020.0020.0020.002。日本唇裂日本唇裂日本唇裂日本唇裂腭裂是腭裂是腭裂是腭裂是 0.00170.00170.00170.0017，美国则是，美国则是，美国则是，美国则是0.0010.0010.0010.001。（4 4 4 4）

12、近亲婚配，子女发病风险增高，但不如）近亲婚配，子女发病风险增高，但不如）近亲婚配，子女发病风险增高，但不如）近亲婚配，子女发病风险增高，但不如ARARARAR显著。显著。显著。显著。（5 5 5 5）患患患患者者者者双双双双亲亲亲亲、同同同同胞胞胞胞、子子子子女女女女亲亲亲亲缘缘缘缘系系系系数数数数相相相相同同同同，发发发发病病病病风风风风险险险险相相相相同。同。同。同。（6 6 6 6）随着亲属级别降低，发病风险迅速下降）随着亲属级别降低，发病风险迅速下降）随着亲属级别降低，发病风险迅速下降）随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。由两对以上（或多对）基因控制的遗传病叫多由两对以上（或多对）基因

13、控制的遗传病叫多基因遗传病。每个基因的作用很微小，所以，基因遗传病。每个基因的作用很微小，所以，当致病基因很少时，不会发病，当致病基因当致病基因很少时，不会发病，当致病基因累积到一定数量时，就会发病。多基因遗传累积到一定数量时，就会发病。多基因遗传病不仅受基因的控制，环境因素也起一定作病不仅受基因的控制，环境因素也起一定作用。用。一、易患性与发病阈值一、易患性与发病阈值二、遗传率二、遗传率 三、多基因病例三、多基因病例四、四、多基因遗传病复发风险的估计多基因遗传病复发风险的估计 一、易患性与发病阈值一、易患性与发病阈值1、易患性、易患性易感性：在多基因遗传病中，若干作用微小但有累积易感性：在多

14、基因遗传病中，若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了个体具有患某种病的遗传因素。效应的致病基因构成了个体具有患某种病的遗传因素。这种由遗传因素决定患病的风险称为易感性。这种由遗传因素决定患病的风险称为易感性。由遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体是否易患由遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性则称为易患性某种遗传病的可能性则称为易患性(liability)。2、发病阈值、发病阈值(threshold)：当一个个体的易患性高达一：当一个个体的易患性高达一定水平，即达到一个限度时，即将患病。这个限度值定水平，即达到一个限度时，即将患病。这个限度值就叫发病阈值。就叫发病

15、阈值。阈值代表在一定环境条件下，发病所必需的、最低的阈值代表在一定环境条件下，发病所必需的、最低的易患性基因数量。易患性基因数量。阈值阈值阈值阈值(threshold)(threshold)低低低低 高高高高易患性易患性易患性易患性606050504040303020201010变异数变异数变异数变异数平均值平均值平均值平均值易患性估计易患性估计一种多基因遗传病阈值与平均值相距越近，其群体易患性一种多基因遗传病阈值与平均值相距越近，其群体易患性平均值越高，阈值越低，而群体发病率也越高。反之，平均值越高，阈值越低，而群体发病率也越高。反之，两者相距越远，群体易患性平均值越低，群体发病率越低。两者

16、相距越远，群体易患性平均值越低，群体发病率越低。二、遗传率二、遗传率(h(h2 2)多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)(heritability)(heritability)(heritability)。一般用百分率。一般用百分率。一般用

17、百分率。一般用百分率(%)(%)(%)(%)来表示。来表示。来表示。来表示。遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小起重要作用，环境因素的作用较小起重要作用，环境因素的作用较小起重要作用，环境因素的作用较小.遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小素

18、起重要作用，遗传基础的作用较小素起重要作用，遗传基础的作用较小素起重要作用，遗传基础的作用较小.h2 CMZ CDZ100 CDZ根根据据遗遗传传率率越越高高的的疾疾病病，MZMZ的的发发病病一一致致率与率与DZDZ的发病一致率相差越大。的发病一致率相差越大。发发病病一一致致率率(concordance)(concordance)：指指双双生生子子中中一一个个患患某某种种病病，另另一一个个也也患患同同样样疾疾病病的的概念。概念。例如对精神分裂症的调查表明，在例如对精神分裂症的调查表明，在25对一对一卵双生子中，共同患病的有卵双生子中，共同患病的有20对，在对，在20对二对二卵双生子中，共同患病

19、的有卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计对。依此来计算算 一卵双生子的患病一致率为一卵双生子的患病一致率为80%，二卵，二卵双生子的患病一致率为双生子的患病一致率为10%。代入下列公式。代入下列公式h2 CMZ CDZ100 CDZ 100 10801078%多基因病中，遗传率高的可高达70%80%，低的仅为30%40%。人类某些性状的遗传率分别为：语言能力68%，计算能力12%，拼音能力53%比奈智商68%。常见多基因遗传病的患病率和遗传率常见多基因遗传病的患病率和遗传率(%)病名病名 群体发病率群体发病率 患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率 遗传率遗传率唇裂唇裂 腭裂腭裂 0.17 4

20、 76哮喘哮喘 4.0 12 80精神分裂症精神分裂症 0.51.0 1015 80冠心病冠心病 2.5 7 65糖尿病（青少年型）糖尿病（青少年型）0.2 25 75(成年型）成年型）23 35脊柱裂脊柱裂 0.3 4 60无脑儿无脑儿 0.5 4 60先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄 0.3 男性先证者男性先证者2 75女性先证者女性先证者10三、多基因病例三、多基因病例1.唇裂唇裂2.精神分裂症精神分裂症3.神经管缺陷神经管缺陷唇裂唇裂单侧或双侧发病。可分完全性或不单侧或双侧发病。可分完全性或不完全性。完全性的唇裂常伴有腭裂。完全性。完全性的唇裂常伴有腭裂。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂者从遗

21、传角度来看，唇裂伴有腭裂者与单纯腭裂是不同的两种疾病。与单纯腭裂是不同的两种疾病。精神分裂症精神分裂症主证：分裂样性格，思维散漫和妄想，主证：分裂样性格，思维散漫和妄想，伴有情感障碍和知觉障碍。伴有情感障碍和知觉障碍。其它：好发于青少年，病情迁延，进其它：好发于青少年，病情迁延，进展缓慢，少有自发性缓解者。展缓慢，少有自发性缓解者。遗传方式未定论，已报道有遗传方式未定论，已报道有AD、AR、多基因遗传。多基因遗传。我国人群发病率为我国人群发病率为4.751000基因定位于：基因定位于：5q11.2-q13.3神经管缺陷神经管缺陷因胚胎发育早期因胚胎发育早期,神经管闭合缺陷而产生。神经管闭合缺陷

22、而产生。由于神经管的关闭过程自颈下段开始，由于神经管的关闭过程自颈下段开始，分别向头、尾两端同时进行，因此关闭分别向头、尾两端同时进行，因此关闭较晚的部位如枕部及腰骶部发生畸形的较晚的部位如枕部及腰骶部发生畸形的机会较多。神经管缺陷包括：机会较多。神经管缺陷包括：（1）颅骨裂产生的脑膜的膨出，无脑畸）颅骨裂产生的脑膜的膨出，无脑畸形，露脑畸形等。形，露脑畸形等。（2）脊柱裂产生的脊膜膨出，脊髓脊膜）脊柱裂产生的脊膜膨出，脊髓脊膜膨出，隐性脊柱裂等。膨出，隐性脊柱裂等。脊柱裂脊柱裂无无脑脑儿儿1 1、发病风险与遗传率和群体发病率的关系、发病风险与遗传率和群体发病率的关系相相当当多多的的多多基基因

23、因病病的的群群体体发发病病率率为为0.1%0.1%1%1%，遗传率为，遗传率为70708080。这这时时可可用用EdwardEdward公公式式估估计计发发病病风风险险，即即f f P P，f f为患者一级亲属发病率，为患者一级亲属发病率，P P为群体发病率。为群体发病率。四、多基因病发病风险的估计四、多基因病发病风险的估计 多基因遗传病的复发风险与该病遗传率和多基因遗传病的复发风险与该病遗传率和一般群体的发病率的高低有密切关系。当一般群体的发病率的高低有密切关系。当某种病的一般群体发病率为某种病的一般群体发病率为0.1%1%，遗传率为遗传率为7080%时，可应用时，可应用Edward公式公式

24、:f=p 求出患者一级亲属的发病率。求出患者一级亲属的发病率。f代代表患者一级亲属发病率，表患者一级亲属发病率，p代表一般群体发代表一般群体发病率。例如，唇裂在我国人群中的发病率病率。例如，唇裂在我国人群中的发病率为为1.7/1000，遗传率为，遗传率为76%，患者一级亲属，患者一级亲属的复发率为的复发率为4%，近于，近于 1.7/1000(4.1%)。如果其遗传率为如果其遗传率为100%，患者一级亲属的复，患者一级亲属的复发率将近于发率将近于9%，如果其遗传率为，如果其遗传率为50%，则，则患者一级亲属的复发率将低于患者一级亲属的复发率将低于2%。3 3、发病风险与患病人数的关系、发病风险与

25、患病人数的关系即家庭中有两个患者比有一个患者的患病危险率高。即家庭中有两个患者比有一个患者的患病危险率高。例如，唇腭裂群体患病率为例如，唇腭裂群体患病率为0.170.17，遗传率是，遗传率是7676，人群中一对表型正常的人婚配，他们第一胎罹患唇腭人群中一对表型正常的人婚配，他们第一胎罹患唇腭裂的风险是群体患病率即裂的风险是群体患病率即0.170.17。如已生有一个此病。如已生有一个此病患儿，第二胎再生唇腭裂患儿的风险上升到约患儿，第二胎再生唇腭裂患儿的风险上升到约4 4。如。如已生有二胎此病的患儿，第三胎再生的风险就上升到已生有二胎此病的患儿，第三胎再生的风险就上升到约约1010。表明患儿的双

26、亲产生此种畸形的基因数较。表明患儿的双亲产生此种畸形的基因数较多，然而在单基因遗传病中，因父母亲的基因型已多，然而在单基因遗传病中，因父母亲的基因型已定，不论已生出几个患儿，发病风险率都是定，不论已生出几个患儿，发病风险率都是1/21/2或或1/41/4。2 2、多基因病有家族聚集倾向、多基因病有家族聚集倾向患者亲属发病率高于群体发病率，即同胞中的患病患者亲属发病率高于群体发病率，即同胞中的患病率远比率远比1/21/2或或1/41/4低，大约只有低，大约只有1 11010。4 4、发病风险与病情严重程度的关系发病风险与病情严重程度的关系病情严重的患者，其亲属发病风险增高。以唇病情严重的患者，其

27、亲属发病风险增高。以唇裂为例，如果患者仅为一侧唇裂，则其一级亲裂为例，如果患者仅为一侧唇裂，则其一级亲属复发风险为属复发风险为2.46%2.46%，如果患者是一侧唇裂并，如果患者是一侧唇裂并发腭裂，则复发风险为发腭裂，则复发风险为4.21%4.21%；如果患者是双；如果患者是双侧唇裂并发腭裂，则复发风险可达侧唇裂并发腭裂，则复发风险可达5.74%5.74%。患。患儿的病情越严重，表明双亲带有更多的致病基儿的病情越严重，表明双亲带有更多的致病基因。因。5、发病风险与发病率的性别差异发病风险与发病率的性别差异发病率低的性别患者的亲属复发风险高。这是因为在这种情况下，不同性别的阈值高低不同，发病率低

28、的性别阈值较高，如果一旦发病，他(她)的易患性一定很高，表明他(她)携带有更多的该病的致病基因，因而他的亲属发病风险增高。例如，先天性幽门狭窄男性发病率为0.5%，女性发病率为0.1%，男性患者的儿子发病风险为5%，女性患者的儿子发病风险则为20%。阈值阈值阈值阈值 先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄5 5、发病风险与发病率的性别差异发病风险与发病率的性别差异 CarterCarter效应效应Carter 效应效应阈值阈值阈值阈值 先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位6、复发风险与近亲婚配的关系、复发风险与近亲婚配的关系近亲婚配夫妇的后代中多基

29、因病的发病风近亲婚配夫妇的后代中多基因病的发病风险将会增加，但不如常染色体隐性遗传病险将会增加，但不如常染色体隐性遗传病那样明显。据世界卫生组织在埃及进行的那样明显。据世界卫生组织在埃及进行的一项调查显示，无脑儿和脊柱裂的发病率一项调查显示，无脑儿和脊柱裂的发病率在近亲婚配夫妇的后代中可高达在近亲婚配夫妇的后代中可高达2.46%，而随机婚配后代的发病率仅为而随机婚配后代的发病率仅为0.5%。在估计多基因病的发病风险时，必须全面在估计多基因病的发病风险时，必须全面考虑上述各项条件，进行综合判断，才能考虑上述各项条件，进行综合判断，才能作出切合实际的结论。作出切合实际的结论。谢谢观赏！2020/11/546