第十二章基因与疾病.ppt

《第十二章基因与疾病.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第十二章基因与疾病.ppt（23页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第十二章基因与疾病第十二章基因与疾病第一节第一节第一节第一节 基因结构异常的分子机制基因结构异常的分子机制基因结构异常的分子机制基因结构异常的分子机制 一、DNA一级结构变异的分子机制 DNA一级结构改变的主要原因一级结构改变的主要原因 引起引起DNA一级结构改变的原因主要有两类：一级结构改变的原因主要有两类：一类是复制时碱基的偶然性错配，一类是复制时碱基的偶然性错配，由此引起的突变称由此引起的突变称为为自发性突变（自发性突变（spontaneous mutation）。这种突变频。这种突变频率极低，约为率极低，约为10-9，即每合成，即每合成109核苷酸可能会有一次碱基核苷酸可能会有一次碱基

2、与模板不相配的错误。与模板不相配的错误。另一类是另一类是体内代谢过程中产生的自由基由体内代谢过程中产生的自由基由某些环境因某些环境因素引起的素引起的DNA一级结构改变，由此引起的突变称为诱发突一级结构改变，由此引起的突变称为诱发突变（变（induced mutagenesis）。）。（一）诱发因素（一）诱发因素 能引起突变的理化因素或物质称为能引起突变的理化因素或物质称为诱变剂诱变剂诱变剂诱变剂（mutagenmutagen），主要有以下一些类型：主要有以下一些类型：1 1、碱基和核苷酸类似物、碱基和核苷酸类似物、碱基和核苷酸类似物、碱基和核苷酸类似物，如，如5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-Fu）

3、、）、6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-MP）等。）等。2 2、烷化剂、烷化剂、烷化剂、烷化剂，如氮芥、环磷酰胺。如氮芥、环磷酰胺。3 3、抗生素类、抗生素类、抗生素类、抗生素类，如放线菌素，如放线菌素D、丝裂霉素、博来霉素、丝裂霉素、博来霉素 等。等。4 4、染色剂、染色剂、染色剂、染色剂，如吖啶黄、二氨基吖啶等。如吖啶黄、二氨基吖啶等。5 5、亚硝酸盐、亚硝酸盐、亚硝酸盐、亚硝酸盐。6 6、电离辐射和紫外线照射、电离辐射和紫外线照射、电离辐射和紫外线照射、电离辐射和紫外线照射。（二）诱变剂的作用机制（二）诱变剂的作用机制 1 1、碱基类似物诱发突变、碱基类似物诱发突变、碱基类似物诱发突变、碱基类

4、似物诱发突变 碱基和核苷酸类似物，如碱基和核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-Fu）、）、6-巯基巯基嘌呤（嘌呤（6-MP），），能取代正常的碱基而掺入到能取代正常的碱基而掺入到DNA当中去，当中去，并通过互变异构引起复制错误，或掺入到并通过互变异构引起复制错误，或掺入到RNA影响影响RNA的转的转录和翻译。录和翻译。2 2、烷化剂引起染色体损伤、烷化剂引起染色体损伤、烷化剂引起染色体损伤、烷化剂引起染色体损伤 烷化剂，如氮芥和环磷酰胺的分子有一个或多个活性烷烷化剂，如氮芥和环磷酰胺的分子有一个或多个活性烷基，可使基，可使DNA分子中的鸟嘌呤分子中的鸟嘌呤N7烷化后除去，留下缺失碱基烷

5、化后除去，留下缺失碱基后的空隙。后的空隙。3 3、抗生素类，使、抗生素类，使、抗生素类，使、抗生素类，使DNADNA失去模板作用失去模板作用失去模板作用失去模板作用 抗生素类，如放线菌素抗生素类，如放线菌素D、丝裂霉素和博来霉素能与、丝裂霉素和博来霉素能与DNA上脱氧鸟苷形成复合物，使上脱氧鸟苷形成复合物，使DNA失去模板作用，抑制失去模板作用，抑制DNA聚合酶。聚合酶。4、染色剂与双螺旋结合，引起、染色剂与双螺旋结合，引起DNA变构变构 染色剂，如吖啶黄和二氨基吖啶，通过与双螺旋结合染色剂，如吖啶黄和二氨基吖啶，通过与双螺旋结合引起引起DNA变构，并激活修复性核酸内切酶，影响变构，并激活修复

6、性核酸内切酶，影响DNA复制复制和转录。和转录。5、亚硝酸盐可以除去、亚硝酸盐可以除去DNA分子碱基上的氨基基团分子碱基上的氨基基团 亚硝酸盐可以除去亚硝酸盐可以除去DNA中任何一个带有氨基基团的碱中任何一个带有氨基基团的碱基上氨基基团，使基上氨基基团，使DNA上碱基脱氨，则上碱基脱氨，则C、A、G变成变成U、H（次黄嘌呤）、（次黄嘌呤）、X（黄嘌呤），导致复制转录中碱基配对（黄嘌呤），导致复制转录中碱基配对错误。错误。6、电离辐射和紫外线照射、电离辐射和紫外线照射 电离辐射和紫外线照射引起两个相邻碱基之间发生二电离辐射和紫外线照射引起两个相邻碱基之间发生二聚化，尤其是相邻胸腺嘧啶之间形成聚化

7、，尤其是相邻胸腺嘧啶之间形成T-T交联，阻碍复制交联，阻碍复制与转录。与转录。二、突变类型及其遗传效应（一）突变类型（一）突变类型 根据根据DNA分子的改变，突变可以分为四类分子的改变，突变可以分为四类 1 1、点突变、点突变、点突变、点突变 DNA大分子一个碱基的变异，又可以分为转换大分子一个碱基的变异，又可以分为转换和颠换两种，嘌呤取代嘌呤，嘧啶取代嘧啶称为和颠换两种，嘌呤取代嘌呤，嘧啶取代嘧啶称为转换转换转换转换（transitiontransition），有，有4种转换形式，即种转换形式，即AG、GA、TC、CT。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤称为。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤称为颠换颠换颠

8、换颠换（transversiontransversion），有，有8种颠换形式。种颠换形式。2 2、缺失、缺失、缺失、缺失 一个碱基或一段核苷酸链从一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。大分子上消失。3 3、插入、插入、插入、插入 一个原来没有的碱基或一段原来没有的核苷酸链一个原来没有的碱基或一段原来没有的核苷酸链插入插入DNA大分子中间。大分子中间。4 4、倒位、倒位、倒位、倒位 DNA链内重组，使其中一段方向反置。链内重组，使其中一段方向反置。（二）突变的遗传效应（二）突变的遗传效应1 1、遗传密码的改变、遗传密码的改变、遗传密码的改变、遗传密码的改变 从从DNA碱基序列改变多少碱基

9、序列改变多少可以分成可以分成单点突变单点突变单点突变单点突变和和多点突变多点突变多点突变多点突变。从对阅读框的影响来看从对阅读框的影响来看，如果插入或缺失如果插入或缺失1个或个或2个碱基，可以个碱基，可以改变阅读框架，这种突变往往是致死的。如果缺失或插入改变阅读框架，这种突变往往是致死的。如果缺失或插入3个碱基，个碱基，则阅读框架不变，其产物常常有活性或有部分活性。则阅读框架不变，其产物常常有活性或有部分活性。从从对遗传信息改变来看，点突变中碱基替代突变可以分成同义对遗传信息改变来看，点突变中碱基替代突变可以分成同义突变、错义突变和无义突变。突变、错义突变和无义突变。（1）同义突变（）同义突变

10、（same sense mutation）是指没有改变产物是指没有改变产物氨基酸序列的密码子变化，不影响蛋白质表型。氨基酸序列的密码子变化，不影响蛋白质表型。（2）错义突变（）错义突变（missense mutation）则引起了产物氨基酸则引起了产物氨基酸序列的改变。序列的改变。（3）无义突变）无义突变（nonsense mutation mutation）是指某个碱基改变使是指某个碱基改变使代表某种氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子。无义突变代表某种氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子。无义突变还可以由移框突变、插入突变和缺失突变造成。还可以由移框突变、插入突变和缺失突变造成。2

11、、对、对mRNA剪接的影响剪接的影响 如果点突变发生在内含子的剪接位点，可以产生两种影响如果点突变发生在内含子的剪接位点，可以产生两种影响 （1）使原有的剪接位点消失；使原有的剪接位点消失；（2）产生新的剪接位点。）产生新的剪接位点。无论是哪一种形式，都可以导致无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异的错误剪接，产生异常的常的mRNA。最终产生异常的表达产物。数个碱基缺失，片断缺。最终产生异常的表达产物。数个碱基缺失，片断缺失均有可能造成剪接位点的缺失。失均有可能造成剪接位点的缺失。3、蛋白质肽链中的片断缺失、蛋白质肽链中的片断缺失 （1）无义突变和）无义突变和DNA片断的缺失都

12、可以导致肽链中的片断缺片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。（2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片断缺失。因为移码使阅读框发生改变后，而且也导致肽链中的大片断缺失。因为移码使阅读框发生改变后，在结构基因中往往出现多个终止密码子，无法翻译出全长的肽链。在结构基因中往往出现多个终止密码子，无法翻译出全长的肽链。第二节第二节 基因结构变异与异常血红蛋白病基因结构变异与异常血红蛋白病 异常血红蛋白病的基本概念异常血红蛋白病的基本概念 由于基

13、因突变导致血红蛋白肽链中氨基酸异常而形成由于基因突变导致血红蛋白肽链中氨基酸异常而形成的异常血红蛋白而引起的疾病称之为异常血红蛋白病的异常血红蛋白而引起的疾病称之为异常血红蛋白病（abnormal hemoglobin syndrome）。）。一、血红蛋白变异的分子基础一、血红蛋白变异的分子基础 血红蛋白变异的分子基础血红蛋白变异的分子基础 组成血红蛋白（组成血红蛋白（Hb）的珠蛋白肽链中，无论是）的珠蛋白肽链中，无论是链还链还是是链结构发生异常，均可导致异常血红蛋白病。链结构发生异常，均可导致异常血红蛋白病。珠蛋白珠蛋白结构变异的类型非常多，结构变异的类型非常多，主要包括下述几种类型：主要包

14、括下述几种类型：1 1、单个碱基替代、单个碱基替代、单个碱基替代、单个碱基替代 目前发现的异常目前发现的异常Hb中，绝大多数属中，绝大多数属于肽链上单个氨基酸替代，因相应密码子发生单个碱基替代。于肽链上单个氨基酸替代，因相应密码子发生单个碱基替代。如如HbS的的链第链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（位的谷氨酸被缬氨酸替代（6谷谷缬），缬），相应密码子由相应密码子由GAAGUA。2 2、密码子的缺失与插入、密码子的缺失与插入、密码子的缺失与插入、密码子的缺失与插入 有些异常的有些异常的Hb，缺失或嵌入，缺失或嵌入某些氨基酸，如在我国江西发现的某些氨基酸，如在我国江西发现的HbLeiden即在第即在第

15、6或第或第7位缺失了一个谷氨酸；位缺失了一个谷氨酸；HbGrady（Dakaar）则是在）则是在链第链第119位后面添加了位后面添加了3个氨基酸（苯丙个氨基酸（苯丙-苏苏-脯）。脯）。3 3、移码突变、移码突变、移码突变、移码突变 移玛突变是由于珠蛋白基因中发生移玛突变是由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基丢失或嵌入，致使后面的阅读框依次移位，导致重新个碱基丢失或嵌入，致使后面的阅读框依次移位，导致重新编码，产生异常肽链，如编码，产生异常肽链，如HbWayne（缺失一个碱基）和（缺失一个碱基）和HbTaR（嵌入（嵌入2个碱基）。个碱基）。4 4、终止密码突变、终止密码突变、终止密码突变、终止密码突

16、变 由于珠蛋白基因上终止密码子发生突变，由于珠蛋白基因上终止密码子发生突变，珠蛋白链合成不在正常位置终止，而继续合成至新的终止密码子珠蛋白链合成不在正常位置终止，而继续合成至新的终止密码子为止，因此生成了延长的异常珠蛋白链。为止，因此生成了延长的异常珠蛋白链。如如HbConstantSpring，即因珠蛋白基因第，即因珠蛋白基因第142的终止密码子突变，的终止密码子突变，其其链不是正常的链不是正常的141个氨基酸，而延长为个氨基酸，而延长为172个氨基酸。个氨基酸。5 5、融合基因、融合基因、融合基因、融合基因 某些异常某些异常Hb的珠蛋白链由两种不同的肽链的珠蛋白链由两种不同的肽链联结而成联

17、结而成。如。如HbLepore的非的非链由链由与与链连接而成，其链连接而成，其N端象端象链，链，C端象端象链，称为链，称为链。与此相反，另一种融合链的异常链。与此相反，另一种融合链的异常Hb即即Hb反反-Lepore，其，其N端象端象链，链，C端象端象链，称为链，称为链。由于染链。由于染色体的错误连合与不等交换，形成了融合基因色体的错误连合与不等交换，形成了融合基因与与，合成了，合成了融合链的异常血红蛋白。融合链的异常血红蛋白。血红蛋白的结构变异导致血红蛋白的结构变异导致Hb功能的改变，其中以氧亲和力功能的改变，其中以氧亲和力改变最多，尤其以氧亲和力增高为多，其次使改变最多，尤其以氧亲和力增高

18、为多，其次使Hb不稳定。其他不稳定。其他功能变化较为少见。功能变化较为少见。二、不稳定血红蛋白病 不稳定血红蛋白的基本概念不稳定血红蛋白的基本概念 由于珠蛋白的基因突变，使珠蛋白肽链上的氨基由于珠蛋白的基因突变，使珠蛋白肽链上的氨基酸发生替代或缺失，可导致分子结构不稳定。酸发生替代或缺失，可导致分子结构不稳定。迄今发迄今发现的不稳定血红蛋白已有现的不稳定血红蛋白已有170多种。由于氨基酸发生多种。由于氨基酸发生置换或缺失的位置和种类不同，导致不稳定程度也不置换或缺失的位置和种类不同，导致不稳定程度也不同，所表现的临床症状也不同。同，所表现的临床症状也不同。不稳定血红蛋白病的分子病理基础不稳定血

19、红蛋白病的分子病理基础 不稳定血红蛋白的成因可归纳为以下几种：不稳定血红蛋白的成因可归纳为以下几种：1 1、与血红素接触的氨基酸发生了置换、与血红素接触的氨基酸发生了置换、与血红素接触的氨基酸发生了置换、与血红素接触的氨基酸发生了置换，影响，影响“血红素口袋血红素口袋”的疏的疏水性，从而降低血红蛋白的稳定性。水性，从而降低血红蛋白的稳定性。2 2、螺旋段上的氨基酸发生了替代螺旋段上的氨基酸发生了替代螺旋段上的氨基酸发生了替代螺旋段上的氨基酸发生了替代，使正常，使正常螺旋段发生改变从螺旋段发生改变从而使整个血红蛋白分子变得不稳定。而使整个血红蛋白分子变得不稳定。3 3、1111接触面上的氨基酸发

20、生置换接触面上的氨基酸发生置换接触面上的氨基酸发生置换接触面上的氨基酸发生置换，使，使11接触面的稳定性接触面的稳定性减弱，从而使减弱，从而使Hb分子降低为单体。分子降低为单体。4 4、氨基酸缺失、氨基酸缺失、氨基酸缺失、氨基酸缺失，如果缺失的氨基酸在关键位置，会使，如果缺失的氨基酸在关键位置，会使Hb变得很变得很不稳定。不稳定。不稳定血红蛋白易被降解成单体，此时血红素被脱下。游离血不稳定血红蛋白易被降解成单体，此时血红素被脱下。游离血红素进入体内分解代谢，失去血红素珠蛋白则易附着红细胞膜上，红素进入体内分解代谢，失去血红素珠蛋白则易附着红细胞膜上，不易通过脾窦的微循环，易在脾内被吞噬、破坏，

21、从而发生溶血性不易通过脾窦的微循环，易在脾内被吞噬、破坏，从而发生溶血性贫血。贫血。不稳定血红蛋白病是常染色体共显性遗传的。也有少量无家族不稳定血红蛋白病是常染色体共显性遗传的。也有少量无家族史的不稳定血红蛋白患者，可能是自发性突变。史的不稳定血红蛋白患者，可能是自发性突变。三、血红蛋白M病 血红蛋白血红蛋白M病的基本概念病的基本概念 血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白MM病（病（病（病（hemoglobin M syndromehemoglobin M syndrome）是由于是由于血红素中的铁离子处于高铁状态，该病患者血中含有高铁血红素中的铁离子处于高铁状态，该病患者血中含有高铁血红蛋白（血

22、红蛋白（HbM）。）。血红蛋白血红蛋白M病的分子病理基础病的分子病理基础 当珠蛋白基因发生点突变，使当珠蛋白基因发生点突变，使87，92或或58，63的组氨酸被酪氨酸取代时，酪氨酸酚侧链上的羧基（的组氨酸被酪氨酸取代时，酪氨酸酚侧链上的羧基（-OH）能与）能与Fe2+形成稳定的配位键，使铁处于高铁形成稳定的配位键，使铁处于高铁Fe3+状态，状态，形成高铁血红蛋白。氧亲和力下降，以致失去带氧功能，形成高铁血红蛋白。氧亲和力下降，以致失去带氧功能，产生紫绀。产生紫绀。四、伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病 伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病的基本概念伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病的基本概念 由于氨基

23、酸置换使氧亲和力提高，导致红细胞增多，由于氨基酸置换使氧亲和力提高，导致红细胞增多，称为称为伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病（伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病（伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病（伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病（abnormal abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosishemoglobin syndrome with erythrocytosis）。血红。血红蛋白的氧亲和力升高后，氧和血红蛋白的组织中不易释蛋白的氧亲和力升高后，氧和血红蛋白的组织中不易释放出氧，造成组织缺氧。这样刺激机体产生红细胞生成放出氧，造成组织缺氧。

24、这样刺激机体产生红细胞生成刺激素，形成代偿性的红细胞增多症。刺激素，形成代偿性的红细胞增多症。血红蛋白氧亲和力升高的分子病理基础血红蛋白氧亲和力升高的分子病理基础 引起血红蛋白氧亲和力升高的情况有下面几种：引起血红蛋白氧亲和力升高的情况有下面几种：1 1、位于、位于、位于、位于1212接触面上的氨基酸发生取代使氧和血红蛋接触面上的氨基酸发生取代使氧和血红蛋接触面上的氨基酸发生取代使氧和血红蛋接触面上的氨基酸发生取代使氧和血红蛋白不能脱氧白不能脱氧白不能脱氧白不能脱氧，会使，会使Hb氧亲和力增高，引起代偿性红细胞增氧亲和力增高，引起代偿性红细胞增多症，这种情况最为多见。多症，这种情况最为多见。2

25、 2、位于珠蛋白肽链羧基端的氨基酸间不能形成盐桥、位于珠蛋白肽链羧基端的氨基酸间不能形成盐桥、位于珠蛋白肽链羧基端的氨基酸间不能形成盐桥、位于珠蛋白肽链羧基端的氨基酸间不能形成盐桥，Hb脱氧状态不稳定，易变成氧和脱氧状态不稳定，易变成氧和Hb，使氧亲和力升高。，使氧亲和力升高。3 3、氨基酸取代影响链与、氨基酸取代影响链与、氨基酸取代影响链与、氨基酸取代影响链与2 2，3-3-二磷酸甘油酸的结合二磷酸甘油酸的结合二磷酸甘油酸的结合二磷酸甘油酸的结合，则，则使氧合状态占优势，使使氧合状态占优势，使Hb的氧亲和力提高。的氧亲和力提高。4 4、“血红素口袋血红素口袋血红素口袋血红素口袋”四周的氨基酸

26、被取代四周的氨基酸被取代四周的氨基酸被取代四周的氨基酸被取代，氧易进入袋中，氧易进入袋中，有利于氧与血红蛋白结合，使血红蛋白亲和力升高。这种取有利于氧与血红蛋白结合，使血红蛋白亲和力升高。这种取代同时也会降低血红蛋白的稳定性。代同时也会降低血红蛋白的稳定性。第三节 基因结构变异与地中海贫血 地中海贫血的基本概念地中海贫血的基本概念 珠蛋白肽链合成受到抑制可引起的溶血性贫血，珠蛋白肽链合成受到抑制可引起的溶血性贫血，称地中海贫血（称地中海贫血（thalassemia）（简称地贫），分为）（简称地贫），分为-地贫和地贫和-地贫。地贫。一、-地中海贫血 -地中海贫血的基本概念地中海贫血的基本概念 -

27、地中海贫血（简称地中海贫血（简称-地贫）是由于地贫）是由于珠蛋白肽链（简称珠蛋白肽链（简称链）的合成受到链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。是世界上最常见且发生率最高的一种单基因遗传病。抑制而引起的溶血性贫血。是世界上最常见且发生率最高的一种单基因遗传病。-地中海贫血的分子病理基础：地中海贫血的分子病理基础：珠蛋白基因的缺失或功能障碍使珠蛋白基因的缺失或功能障碍使珠蛋白合成减少或不能合成，导致珠蛋白合成减少或不能合成，导致-地地贫。人基因组中有两个贫。人基因组中有两个2基因和两个基因和两个1基因，基因缺失或变异可出现较复杂基因，基因缺失或变异可出现较复杂的组合。的组合。从单倍体考虑，两个从单

28、倍体考虑，两个基因可以是两个都缺失，也可以是一个缺失。基因可以是两个都缺失，也可以是一个缺失。从双倍体考虑，缺失则有杂合子和纯合子之分。从双倍体考虑，缺失则有杂合子和纯合子之分。+杂合子（杂合子（-/），表），表现为现为“静止型静止型”-地贫，无贫血症状。地贫，无贫血症状。o杂合子（杂合子（-/）与）与+杂合子（杂合子（-/-）的的珠蛋白合成轻度减少，贫血症状较轻。珠蛋白合成轻度减少，贫血症状较轻。-纯合子（纯合子（-/-）使）使珠蛋白完全缺失，珠蛋白完全缺失，珠蛋白链则自身合成珠蛋白链则自身合成HbBarts（4）。）。非缺失型非缺失型-地贫已发现有多种类型的变异。有两种非缺失型地贫已发现有

29、多种类型的变异。有两种非缺失型-地贫的基因地贫的基因突变影响突变影响RNA的加工。有数种非缺失型的加工。有数种非缺失型-地贫的基因突变影响地贫的基因突变影响mRNA翻译。有翻译。有四种非缺失型四种非缺失型-地贫的基因影响翻译后珠蛋白肽链的稳定性。地贫的基因影响翻译后珠蛋白肽链的稳定性。二、-地中海贫血 -地中海贫血的基本概念地中海贫血的基本概念 -地中海贫血（简称地中海贫血（简称-地贫）是因地贫）是因珠蛋白肽链的合成明显减少珠蛋白肽链的合成明显减少或完全不能合成所致，或完全不能合成所致，根据珠蛋白链合成受到抑制的情况，又可分根据珠蛋白链合成受到抑制的情况，又可分为为o地贫和地贫和+地贫等。前者

30、完全不能合成地贫等。前者完全不能合成链，后者尚能部分合成链，后者尚能部分合成链。链。类地贫主要包括类地贫主要包括-地贫，地贫，-地贫，地贫，HPFH和和Hb-epone等。等。-地中海贫血的分子病理基础地中海贫血的分子病理基础 珠蛋白基因的突变型约有珠蛋白基因的突变型约有100余种。突变对基因表达的影响大余种。突变对基因表达的影响大致可分为下列六种类型：致可分为下列六种类型：1、转录水平降低；、转录水平降低；2、mRNA剪接异常；剪接异常；3、翻译缺失；、翻译缺失；4、RNA修饰缺陷；修饰缺陷；5、生成不稳定的、生成不稳定的珠蛋白；珠蛋白；6、基因缺陷引起的、基因缺陷引起的o地贫。地贫。第四节

31、 基因结构变异与血友病甲 血友病甲的基本概念血友病甲的基本概念 血友病甲或所谓血友病甲或所谓血友病甲或所谓血友病甲或所谓“经典经典经典经典”血友病血友病血友病血友病是一种是一种X染色体连染色体连锁的出血性疾病，其临床表现主要是锁的出血性疾病，其临床表现主要是“自发性自发性”出血，出血，但实际上出血仍与创伤有关，只是创伤轻微而不易察但实际上出血仍与创伤有关，只是创伤轻微而不易察觉。觉。血友病甲是最常见的遗传性出血性疾病，其病因血友病甲是最常见的遗传性出血性疾病，其病因是因子是因子活性缺乏，其分子病理基础是由于因子活性缺乏，其分子病理基础是由于因子基基因的缺陷。因的缺陷。一、因子VIII的基因二、

32、因子VIII基因的缺陷 因子因子的基因结构的基因结构 因子因子基因缺陷基因缺陷 血友病甲的分子病理基础是因子血友病甲的分子病理基础是因子基因缺陷，包括基因缺陷，包括基因缺失基因缺失基因缺失基因缺失、插入突变插入突变插入突变插入突变、点突变点突变点突变点突变和和基因重排基因重排基因重排基因重排。第五节 基因结构变异与血友病乙 血友病乙的基本概念血友病乙的基本概念 血友病乙血友病乙血友病乙血友病乙是一种性染色体连锁遗传性出血性疾病，是一种性染色体连锁遗传性出血性疾病，是由于因子是由于因子缺乏所致，其原因是因子缺乏所致，其原因是因子基因的缺陷。基因的缺陷。一、一、因子因子IX的基因的基因二、二、因子因子IX基因的缺陷基因的缺陷 因子因子IX的基因结构的基因结构 因子因子IX基因缺陷基因缺陷 因子因子IX基因缺陷包括基因缺陷包括基因缺失基因缺失基因缺失基因缺失、基因插入基因插入基因插入基因插入RNARNA剪接剪接剪接剪接部位突变部位突变部位突变部位突变、无义突变无义突变无义突变无义突变和和错义突变错义突变错义突变错义突变。谢谢观赏谢谢观赏