02.碳酸锂的TDM-2016.ppt

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1、碳酸锂的治疗药物监测碳酸锂的治疗药物监测李文标李文标李文标李文标首都医科大学附属北京安定医院首都医科大学附属北京安定医院首都医科大学附属北京安定医院首都医科大学附属北京安定医院2016.8.202016.8.202016.8.202016.8.20前言前言n n尽管已有多种治疗情感障碍的药物用于临床，碳酸尽管已有多种治疗情感障碍的药物用于临床，碳酸锂制剂仍然是治疗急性躁狂发作，预防双相情感障锂制剂仍然是治疗急性躁狂发作，预防双相情感障碍复发的首选药物。碍复发的首选药物。n n由于碳酸锂的治疗指数窄，不良反应多，毒性大，由于碳酸锂的治疗指数窄，不良反应多，毒性大，因此成为最需要进行治疗药物监测（

2、因此成为最需要进行治疗药物监测（Thrapeutic Thrapeutic Drug Monitoring,TDMDrug Monitoring,TDM）的药物之一。）的药物之一。23内容提要内容提要n n碳酸锂概述碳酸锂概述n n碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用n n锂离子的药理作用锂离子的药理作用n n碳酸锂的药代动力学碳酸锂的药代动力学n n血锂浓度与疗效及锂中毒的关系血锂浓度与疗效及锂中毒的关系n n血锂浓度的测定方法血锂浓度的测定方法n n碳酸锂治疗药物监测的实施碳酸锂治疗药物监测的实施4锂及其应用锂及其应用n n锂的化学性质锂的化学性质n n单价阳离子，与钠、钾、钙单价阳离子，与钠

3、、钾、钙具有一些相似的理化特性具有一些相似的理化特性n n锂的应用锂的应用n n材料材料n n制药工业制药工业n n汽车工业汽车工业n n电池电池n n疾病治疗疾病治疗n n生理作用生理作用5锂盐制剂锂盐制剂n n碳酸锂普通片剂碳酸锂普通片剂n n碳酸锂缓释片剂碳酸锂缓释片剂n n碳酸锂胶囊碳酸锂胶囊n n枸橼酸锂糖浆枸橼酸锂糖浆6碳酸锂碳酸锂-简史简史n n19491949年澳大利亚的年澳大利亚的CadeCade首先将碳酸锂用于治疗精神性首先将碳酸锂用于治疗精神性兴奋。兴奋。n n19631963年年HartganHartgan应用锂盐作为双相情感障碍的预防药应用锂盐作为双相情感障碍的预防药

4、物物,有效率为有效率为70%-80%70%-80%。n n19701970年美国年美国FDAFDA批准锂盐用于治疗急性躁狂发作，批准锂盐用于治疗急性躁狂发作，4 4年年后批准用于双相情感障碍的预防后批准用于双相情感障碍的预防n n19851985年国内把碳酸锂作为治疗躁狂症的首选药物。年国内把碳酸锂作为治疗躁狂症的首选药物。7碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用n n急性躁狂症发作急性躁狂症发作n n双相情感障碍双相情感障碍n n抑郁症抑郁症n n难治的双向情感障碍忧郁期难治的双向情感障碍忧郁期n n分裂情感样精神病的兴奋状态分裂情感样精神病的兴奋状态n n各类精神疾病所致的冲动行为各类精神疾病所

5、致的冲动行为和兴奋状态和兴奋状态n n妇女经前期焦虑紧张状态妇女经前期焦虑紧张状态n n治疗白细胞减少症治疗白细胞减少症n n再生障碍性贫血再生障碍性贫血n n甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进n n脊髓损伤脊髓损伤n n糖尿病糖尿病n n急性菌痢等急性菌痢等8碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用1.1.对躁狂症的治疗对躁狂症的治疗 上世纪上世纪5050年代起，碳酸锂被发现可以有效控制躁狂症的发作，年代起，碳酸锂被发现可以有效控制躁狂症的发作，并逐步应用于临床治疗中。至今，虽然有其他的药物开始用于躁并逐步应用于临床治疗中。至今，虽然有其他的药物开始用于躁狂症的治疗当中，但碳酸锂在躁狂症治疗中仍然不可或缺

6、。狂症的治疗当中，但碳酸锂在躁狂症治疗中仍然不可或缺。孟红凤研究中：对躁狂症患者在入院前2周内先给予氯丙嗪200-300mg/d控制急性期躁动、睡眠障碍。在治疗观察期，再给予患者碳酸锂1.5-2.0g/d，共4周，达到治愈标准的为89.7%。9碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用2.2.对双相情感障碍躁狂症发作的治疗对双相情感障碍躁狂症发作的治疗 双相障碍也称为躁郁症，是情感障碍中的一种常见疾病，双相障碍也称为躁郁症，是情感障碍中的一种常见疾病，主要表现为情感高涨、意志行为增强、思维奔逸等，具有躁狂主要表现为情感高涨、意志行为增强、思维奔逸等，具有躁狂与抑郁不同相的发作或交替发作的特点。碳酸锂与抗

7、精神病药与抑郁不同相的发作或交替发作的特点。碳酸锂与抗精神病药物合用可以用于治疗双相情感障碍。物合用可以用于治疗双相情感障碍。陆铮等人，根据患者病情在4周内逐步调整抗精神病药以及碳酸锂剂量，共治疗8周发现：碳酸锂与非典型性抗精神病药（如利培酮）合用，有效率达82.3%；与典型性抗精神病药物（如氯丙嗪）合用，有效率达83.7%10碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用3.3.对抑郁症的治疗对抑郁症的治疗 锂盐是目前公认的一线心境稳定剂，他不仅对躁狂症锂盐是目前公认的一线心境稳定剂，他不仅对躁狂症有效，对单相、双相抑郁也有效，长期维持治疗可以降低有效，对单相、双相抑郁也有效，长期维持治疗可以降低复发，预

8、防自杀。复发，预防自杀。彭冬英对彭冬英对100100例患者进行临床研究，其中对照组给予氟西汀与碳酸锂。其例患者进行临床研究，其中对照组给予氟西汀与碳酸锂。其中氟西汀固定剂量中氟西汀固定剂量20mg/d20mg/d，早饭后服用。碳酸锂起始剂量，早饭后服用。碳酸锂起始剂量250mg250mg，每天两，每天两次，饭后服用，第三天加至次，饭后服用，第三天加至500mg500mg，每天两次。固定剂量，每天两次。固定剂量1000mg/d1000mg/d，疗程，疗程为为8 8周。结果显示，碳酸锂与氟西汀联用治疗抑郁症可增强疗效，起效快，周。结果显示，碳酸锂与氟西汀联用治疗抑郁症可增强疗效，起效快，安全性好，

9、转燥率低。安全性好，转燥率低。11碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用4.4.对甲亢的治疗对甲亢的治疗 GravesGraves病（毒性弥漫性甲状腺肿，病（毒性弥漫性甲状腺肿，GDGD）是甲亢最常见的一种）是甲亢最常见的一种类型，发病率近年有增加趋势，选择安全快捷有效地治疗方法，类型，发病率近年有增加趋势，选择安全快捷有效地治疗方法，是是GDGD得以治愈的关键。锂离子通过抑制得以治愈的关键。锂离子通过抑制TSHTSH刺激甲状腺引起刺激甲状腺引起T3T3和和T4T4以及环磷腺苷酸的释放，干扰甲状腺激素的合成和降解。故以及环磷腺苷酸的释放，干扰甲状腺激素的合成和降解。故碳酸锂与碳酸锂与131131I

10、I联合应用可以避免服联合应用可以避免服131131I I初期血清激素水平的升高，初期血清激素水平的升高，使患者平稳渡过治疗前、初两个危险期。同时锂离子还可以增使患者平稳渡过治疗前、初两个危险期。同时锂离子还可以增加加GDGD患者甲状腺摄碘率，平均提升患者甲状腺摄碘率，平均提升21%21%，从而使，从而使131131I I用量减少用量减少35%35%。毛亦佳等研究显示，肾功能正常的毛亦佳等研究显示，肾功能正常的GravesGraves病经治患者，在接受病经治患者，在接受131131I I治疗治疗的前后三周，联合使用碳酸锂（的前后三周，联合使用碳酸锂（0.25g0.25g，3 3次次/天），不仅安

11、全，还可以天），不仅安全，还可以降低降低131131I I治疗选择条件，减轻患者不适，增加疗效。碳酸锂介入治疗选择条件，减轻患者不适，增加疗效。碳酸锂介入131131I I治疗治疗GDGD，将会为医生和，将会为医生和GDGD患者带来最为经济、快捷、简单并有效地治疗手段。患者带来最为经济、快捷、简单并有效地治疗手段。12碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用5 5 在肿瘤放化疗中的应用在肿瘤放化疗中的应用 锂盐具有抗突变、抑制肿瘤、增加白细胞数目和增强免疫锂盐具有抗突变、抑制肿瘤、增加白细胞数目和增强免疫调节的作用。其与抗癌化疗药物联用可产生增效降毒的作用。调节的作用。其与抗癌化疗药物联用可产生增效降

12、毒的作用。罗鹏等人，对肺癌和乳腺癌患者在进行放化疗的同时，给予碳酸锂（750mg/d）,3周为1个疗程，连续观察3个疗程，分别进行单细胞凝胶电泳试验、外周血淋巴细胞微核试验并测定脂质过氧化指标。结果显示，使用碳酸锂后，DNA彗星尾减短、DNA断裂分级在中、高级别的比例降低，由此推测碳酸锂可减轻肿瘤患者遗传损伤程度。同时，碳酸锂还减轻了患者体内的氧化损伤，改善放化疗引起的骨髓抑制。因此，碳酸锂在肿瘤放化疗中具有重要作用，值得进一步深入研究。13碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用6.6.其它其它用碳酸锂治疗子宫肌瘤合并月经过多、功能性子宫出血、子宫用碳酸锂治疗子宫肌瘤合并月经过多、功能性子宫出血、子

13、宫内膜异位和宫内置避孕环发生月经过多等患者，有效率可达内膜异位和宫内置避孕环发生月经过多等患者，有效率可达 7575。小剂量碳酸锂治疗急性菌痢副作用小，远期疗效满意。小剂量碳酸锂治疗急性菌痢副作用小，远期疗效满意。口服碳酸锂治疗职业性白细胞减少症，近期有效率可达口服碳酸锂治疗职业性白细胞减少症，近期有效率可达 9090；由精神药物引起的白细胞减少症，经口服碳酸锂后亦取得良好由精神药物引起的白细胞减少症，经口服碳酸锂后亦取得良好效果，白细胞数增加十分显著，且未见有副作用。效果，白细胞数增加十分显著，且未见有副作用。作为高能燃料，氢化锂等锂及其化合物现已广泛应用于军事及作为高能燃料，氢化锂等锂及其

14、化合物现已广泛应用于军事及电子行业，接触这类毒物的职业人员逐渐增多，长期、慢性接电子行业，接触这类毒物的职业人员逐渐增多，长期、慢性接触对中枢神经系统及肾脏等器官造成损害，职业性接触锂人群触对中枢神经系统及肾脏等器官造成损害，职业性接触锂人群的健康值得关注。的健康值得关注。14碳酸锂的临床应用碳酸锂的临床应用 碳酸锂具有很大的临床研究潜能，值得加大研究力度，但碳酸锂具有很大的临床研究潜能，值得加大研究力度，但碳酸锂是一个安全阈值很低的药品，治疗量和中毒量比较接近，碳酸锂是一个安全阈值很低的药品，治疗量和中毒量比较接近，治疗期间除密切观察病情外，其剂量的控制须根据血药浓度来治疗期间除密切观察病情

15、外，其剂量的控制须根据血药浓度来调节。结合现代化仪器及先进的检测手段，对血锂进行监测，调节。结合现代化仪器及先进的检测手段，对血锂进行监测，显著提高疗效，减少副作用，有利于制定最佳个体化的用药方显著提高疗效，减少副作用，有利于制定最佳个体化的用药方案。案。15锂离子的药理作用锂离子的药理作用n n减少突触间隙有效去甲肾上腺素的含量，减少脑内的突触减少突触间隙有效去甲肾上腺素的含量，减少脑内的突触部分儿茶酚胺含量部分儿茶酚胺含量n n促进神经元内去甲肾上腺的灭火促进神经元内去甲肾上腺的灭火n n促进突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取促进突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取n n抑制去甲肾上腺素的释放抑制去

16、甲肾上腺素的释放n n减少儿茶酚胺对受体的作用减少儿茶酚胺对受体的作用n n促使细胞突触更多地摄取具有兴奋性的氨基酸递质促使细胞突触更多地摄取具有兴奋性的氨基酸递质（如谷氨酸），（如谷氨酸），增强细胞内对这类物质的分解，使突触内这类物质的含量下降增强细胞内对这类物质的分解，使突触内这类物质的含量下降，从而影响去甲肾上腺素及多巴胺的合成及释放。从而影响去甲肾上腺素及多巴胺的合成及释放。16锂离子的药理作用锂离子的药理作用n n影响细胞内外电解质的浓度及其细胞的兴奋性。n nGlenGlen等指出，锂能激活细胞内等指出，锂能激活细胞内ATPATP酶，引起能量变酶，引起能量变化，使钠泵运转，将钠从细

17、胞内运出，致使细胞内化，使钠泵运转，将钠从细胞内运出，致使细胞内钠浓度下降，结果促使突触前膜出现超级化（抑制钠浓度下降，结果促使突触前膜出现超级化（抑制过程），可影响单胺类神经递质的释放和摄取，从过程），可影响单胺类神经递质的释放和摄取，从而影响细胞的兴奋性。而影响细胞的兴奋性。n n研究者认为，锂治疗精神及感情紊乱的作用机制正研究者认为，锂治疗精神及感情紊乱的作用机制正是锂改变了细胞内外电解质的含量及电兴奋性，从是锂改变了细胞内外电解质的含量及电兴奋性，从而影响整个细胞的兴奋性，进而调节神经组织的兴而影响整个细胞的兴奋性，进而调节神经组织的兴奋及抑制功能而完成。奋及抑制功能而完成。17药代动

18、力学特征药代动力学特征n n锂离子几乎完全经胃肠道快速吸收锂离子几乎完全经胃肠道快速吸收,普通片剂的达峰普通片剂的达峰时间时间1-21-2小时；缓释片剂的达峰时间小时；缓释片剂的达峰时间4-54-5小时，峰浓度小时，峰浓度较低。较低。n n分布在全身体液中分布在全身体液中,少数特殊部位浓度较高，如唾液、少数特殊部位浓度较高，如唾液、甲状腺、脑白质和肾脏远曲小管上皮细胞。甲状腺、脑白质和肾脏远曲小管上皮细胞。n n锂离子在体内不与血浆蛋白和组织蛋白结合。锂离子在体内不与血浆蛋白和组织蛋白结合。n n无代谢，无代谢，95%95%由肾脏排出，少量经汗、乳和粪排出，由肾脏排出，少量经汗、乳和粪排出，2

19、424小时约排出摄入量的小时约排出摄入量的75%75%。18碳酸锂的药代动力学参数碳酸锂的药代动力学参数n n生物利用度生物利用度 100%100%n n达峰浓度时间达峰浓度时间 1 1 5h5hn n表观分布容积表观分布容积 0.790.790.34L/kg 0.34L/kg n n消除半衰期消除半衰期 22228 h(1230h)8 h(1230h)n n血浆清除率血浆清除率 0.350.350.11ml/min/kg0.11ml/min/kgn n经尿排出经尿排出 959515%15%19碳酸锂的用量碳酸锂的用量n n常规用量：n n急性燥狂发作期治疗量急性燥狂发作期治疗量1000200

20、0mg/day10002000mg/dayn n维持治疗剂量维持治疗剂量7501200mg/day7501200mg/dayn n用药剂量的个体化n n血清锂浓度血清锂浓度n n疗效疗效n n不良反应不良反应碳酸锂的用法碳酸锂的用法n n常规给药法：常规给药法：常规给药法：常规给药法：以以300mg300mg日剂量为初始剂量，分日剂量为初始剂量，分2 2次次或或3 3次口服，缓慢加量，次口服，缓慢加量，1-21-2周查一次血锂浓度，依周查一次血锂浓度，依据锂浓度调整剂量，使血锂浓度逐渐达到目标值。据锂浓度调整剂量，使血锂浓度逐渐达到目标值。n nCooper Cooper 法：法：法：法：试用

21、试用600mg 600mg 碳酸锂，碳酸锂，2424小时后测定血清小时后测定血清锂浓度，计算目标血清锂浓度锂浓度，计算目标血清锂浓度 0.6-1.2 mmoL/L 0.6-1.2 mmoL/L 需要需要的日剂量。的日剂量。n nPerry Perry 法：法：法：法：试用试用1200mg1200mg碳酸锂，碳酸锂，2424小时后测定血清小时后测定血清锂浓度，计算达到目标血清锂需要的日剂量。锂浓度，计算达到目标血清锂需要的日剂量。2021对碳酸锂实施对碳酸锂实施TDM的理由的理由n nPKPK个体差异大个体差异大n n毒性大，治疗指数低，毒性大，治疗指数低，易于中毒易于中毒n n影响血锂浓度的因

22、素多影响血锂浓度的因素多n n血锂浓度与疗效及不良血锂浓度与疗效及不良反应关系密切反应关系密切n n血锂浓度测定技术较为血锂浓度测定技术较为成熟成熟22血锂浓度的参考值血锂浓度的参考值-1有效血清锂浓度有效血清锂浓度有效血清锂浓度有效血清锂浓度n n急性：急性：急性：急性：0.61.2mmol/L0.61.2mmol/Ln n维持：维持：维持：维持：0.40.8mmol/L0.40.8mmol/Ln n按体重计算剂量为按体重计算剂量为按体重计算剂量为按体重计算剂量为n n大剂量大剂量大剂量大剂量0.72mmol/kg/d0.72mmol/kg/dn n中剂量中剂量中剂量中剂量0.50mmol/

23、kg/d0.50mmol/kg/dn n低剂量低剂量低剂量低剂量0.24mmol/kg/d0.24mmol/kg/d中毒血清锂浓度中毒血清锂浓度n n阈值：阈值：阈值：阈值：1.31.3mmol/Lmmol/Ln n轻度：轻度：轻度：轻度：1.52.0mmol/L1.52.0mmol/Ln n中度：中度：中度：中度：2.02.5mmol/L2.02.5mmol/Ln n重度：重度：重度：重度：2.53.0mmol/L2.53.0mmol/Ln n极重：极重：极重：极重：3.0mmol/L3.0mmol/L以上以上以上以上 可危及生命可危及生命可危及生命可危及生命23血锂浓度的参考值血锂浓度的参

24、考值-2n n血浆锂、红细胞锂与球浆比n n球浆比%=红细胞锂/血浆锂*100%n n参考范围：血浆锂 0.61.2mmol/L 红细胞锂 0.24-0.4mmol/L 球浆比 30-40%（60%提示潜在中毒)24血锂浓度的影响因素血锂浓度的影响因素n n采血时间采血时间n n服药依从性服药依从性n n生理因素生理因素n n年龄、性别、怀孕及分娩年龄、性别、怀孕及分娩n n水水平衡平衡n n日饮水量、呕吐、出汗、腹泻、排尿量日饮水量、呕吐、出汗、腹泻、排尿量n n食食盐盐摄入量摄入量n n食物种类食物种类:低盐饮食、减肥饮食、普通饮食、高盐食品低盐饮食、减肥饮食、普通饮食、高盐食品n n进食

25、量进食量25血锂浓度的影响因素血锂浓度的影响因素n n肾肾功能：肾功能不全者功能：肾功能不全者 血清锂浓度增加血清锂浓度增加n n合并用合并用药药：n n非甾体抗炎药：消炎痛、布洛芬可使血清锂浓度增加非甾体抗炎药：消炎痛、布洛芬可使血清锂浓度增加40%40%；阿司匹林和舒林酸则作用轻微；阿司匹林和舒林酸则作用轻微n n利尿药：双氢克尿噻可使血清锂浓度增加利尿药：双氢克尿噻可使血清锂浓度增加25%25%；渗透性；渗透性利尿剂，如甘露醇、尿素，降低血清锂浓度利尿剂，如甘露醇、尿素，降低血清锂浓度n n血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂-卡托普利、依那普利和赖诺卡托普利、依那普利和赖诺普利

26、，可增加血锂浓度普利，可增加血锂浓度n n碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺，可降低血清锂浓度碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺，可降低血清锂浓度n n甲黄嘌呤类物质，如咖啡因和茶碱，可降低血清锂浓度。甲黄嘌呤类物质，如咖啡因和茶碱，可降低血清锂浓度。26案例案例n n患者李某，患者李某，1818岁，我院门诊患者，服用碳酸锂维持治疗。岁，我院门诊患者，服用碳酸锂维持治疗。血锂结果如下：血锂结果如下：日期血浆锂红细胞锂球浆比2015-11-260.590.1322%2016-1-120.460.122%2016-3-290.660.1218%2016-8-91.190.434%8.10其母来我科拿结果，告知患者

27、今日感冒，吃饭较少，而且只吃其母来我科拿结果，告知患者今日感冒，吃饭较少，而且只吃了白米粥。感冒之前的一段时间患者自称减肥，排斥吃咸的食物。了白米粥。感冒之前的一段时间患者自称减肥，排斥吃咸的食物。27锂中毒的临床表现锂中毒的临床表现 在急性中毒时临床症状与血锂水平相关。在急性中毒时临床症状与血锂水平相关。主要是神经肌肉兴奋主要是神经肌肉兴奋性增高及意识改变，并可引起多系统尤其是肾脏功能损害。性增高及意识改变，并可引起多系统尤其是肾脏功能损害。一般症状一般症状一般症状一般症状:体温过低或发热。体温过低或发热。体温过低或发热。体温过低或发热。精神症状精神症状精神症状精神症状:嗜睡嗜睡嗜睡嗜睡,意

28、识模糊意识模糊意识模糊意识模糊,精神错乱精神错乱精神错乱精神错乱,昏迷。昏迷。昏迷。昏迷。神经系统神经系统神经系统神经系统:震颤震颤震颤震颤,肌肉虚弱肌肉虚弱肌肉虚弱肌肉虚弱,言语含糊不清言语含糊不清言语含糊不清言语含糊不清,头晕或晕厥头晕或晕厥头晕或晕厥头晕或晕厥,共济失调共济失调共济失调共济失调,抽搐抽搐抽搐抽搐,腱反射增强。腱反射增强。腱反射增强。腱反射增强。胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道:恶心恶心恶心恶心,呕吐呕吐呕吐呕吐,腹泻。腹泻。腹泻。腹泻。肾脏肾脏肾脏肾脏:多尿多尿多尿多尿、少尿、肾衰。少尿、肾衰。少尿、肾衰。少尿、肾衰。内分泌内分泌内分泌内分泌:甲状腺机能减退或亢进。甲状腺机能减退

29、或亢进。甲状腺机能减退或亢进。甲状腺机能减退或亢进。28碳酸锂中毒程度与血清锂浓度碳酸锂中毒程度与血清锂浓度(1)n n轻度中毒：1.52.0mmol/L 表现为原有不良反应加重，手指的细颤变为粗颤，步态不稳，共济失调，头晕，构音不清，淡漠，疲乏或兴奋，肌肉无力，以及恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口干等胃肠道症状。29碳酸锂中毒程度与血清锂浓度碳酸锂中毒程度与血清锂浓度(2)n n中度中毒：2.02.5mmol/L 表现为以上症状加重的基础上出现进行性加重的意识障碍，定向力障碍，视物模糊，肌肉震颤，肌肉痉挛，腱反射亢进，手足抽动，晕厥，心电图改变，木僵，昏迷。可出现循环衰竭，表现为血压下降，心律失常

30、，传导阻滞和肺部感染。胃肠道症状表现为持续的恶心呕吐30碳酸锂中毒程度与血清锂浓度碳酸锂中毒程度与血清锂浓度(3)n n重度中毒：2.53.0mmol/L 患者可出现癫痫发作，少尿、无尿及肾功能衰竭甚至死亡。n n极重中毒：3.0mmol/L以上可危及生命31锂中毒的辅助检查表现锂中毒的辅助检查表现心电图:QT间期延长,ST段压低,T波改变,窦房结功能障碍。实验室检查:高血钙,促甲状腺激素(TSH)升高,血白细胞升高,阴离子间隙缩小(1价阳离子积累,减小阴离子间隙)。32锂中毒常规治疗锂中毒常规治疗生理盐水催吐、洗胃，并用硫酸钠导泻。生理盐水催吐、洗胃，并用硫酸钠导泻。静脉输注乳酸钠溶液及葡萄

31、糖生理盐水，促进肾脏排泄；呕吐静脉输注乳酸钠溶液及葡萄糖生理盐水，促进肾脏排泄；呕吐不显著的中毒病人，可饮食盐水，以促进排泄。不显著的中毒病人，可饮食盐水，以促进排泄。严重中毒应用血液透析或腹膜透析，使血清锂维持在严重中毒应用血液透析或腹膜透析，使血清锂维持在1.0mmol/l1.0mmol/l以下，可以下，可4 4小时动态监测小时动态监测1 1次。次。对症支持治疗。对症支持治疗。33锂中毒的血液透析治疗锂中毒的血液透析治疗血液透析可以清除血液循环中血液透析可以清除血液循环中90%90%锂。锂。透析治疗依据透析治疗依据(1)(1)临床状况：症状复杂临床状况：症状复杂,年龄较大年龄较大,电解质平

32、衡紊乱电解质平衡紊乱,心血管情心血管情况不佳者况不佳者;(2)(2)慢性过量合并急性中毒者慢性过量合并急性中毒者;(3)(3)有锂盐排泄降低的表现：肾功能不全有锂盐排泄降低的表现：肾功能不全,充血性心力衰竭充血性心力衰竭;34(4)(4)血锂水平血锂水平:10%:10%的锂中毒患者死亡或有永久性神经系统损害的锂中毒患者死亡或有永久性神经系统损害的危险的危险n n所有血锂所有血锂6 mmol/L6 mmol/L患者都应做血液透析患者都应做血液透析n n长期服用锂盐出现急性中毒长期服用锂盐出现急性中毒,血锂水平血锂水平4 mmol/L4 mmol/L者建议者建议做血液透析做血液透析n n血锂血锂2

33、.5 mmol/L,2.5 mmol/L,伴有肾功能衰竭、充血性心力衰竭、伴有肾功能衰竭、充血性心力衰竭、血液动力学不稳定者血液动力学不稳定者,提示需要做血液透析提示需要做血液透析n n或血锂水平继续增加者或血锂水平继续增加者(常见于锂盐缓释剂中毒常见于锂盐缓释剂中毒)都应做都应做血液透析。血液透析。35锂中毒血液透析存在的问题锂中毒血液透析存在的问题n n尽管血液透析后血锂水平显著下降尽管血液透析后血锂水平显著下降,但是神经系统状况的改善可但是神经系统状况的改善可能会滞后。能会滞后。n n血液透析后血锂浓度常常会再次升高。血锂浓度血液透析后血锂浓度常常会再次升高。血锂浓度反跳反跳。据推测。据

34、推测是因为锂自是因为锂自细胞内释放细胞内释放,或胃肠道对锂特别是锂盐缓释剂的或胃肠道对锂特别是锂盐缓释剂的延迟延迟吸收吸收引起。血锂反跳发生迅速引起。血锂反跳发生迅速,临床症状也同时出现反复临床症状也同时出现反复,因此因此需要延长血液透析时间需要延长血液透析时间,或者做第或者做第2 2次血液透析。连续血液透析次血液透析。连续血液透析可以持续清除血锂减少反跳。可以持续清除血锂减少反跳。36血锂浓度的测定方法血锂浓度的测定方法n n火焰光度法火焰光度法n n原子吸收光谱法原子吸收光谱法n n离子选择电极法离子选择电极法n n酶动力检测法酶动力检测法n n其它其它37火焰光度法uuNevirusNe

35、virus最早报道通过改装火焰光度计，使用火焰光谱法检测锂盐最早报道通过改装火焰光度计，使用火焰光谱法检测锂盐浓度。浓度。uu该方法是一种发射光谱分析，样品中的锂原子受火焰的热能而被该方法是一种发射光谱分析，样品中的锂原子受火焰的热能而被激发处于激发态，激发态的原子不稳定，迅速回到基态而放出能激发处于激发态，激发态的原子不稳定，迅速回到基态而放出能量，发射出锂元素特有波长量，发射出锂元素特有波长(670nm)(670nm)辐射谱线，采用锂滤色片将谱辐射谱线，采用锂滤色片将谱线分离，然后通过电子检测系统而测量。与已知含量的锂标准液线分离，然后通过电子检测系统而测量。与已知含量的锂标准液做对比，计

36、算出待测锂浓度。做对比，计算出待测锂浓度。38原子吸收光谱法l l19761976年由年由BowmanBowman最早报道使用原子吸收光谱法测定血锂浓度，最早报道使用原子吸收光谱法测定血锂浓度，有火焰原子吸收和无火焰原子吸收法。有火焰原子吸收和无火焰原子吸收法。l l无火焰原子吸收法又分为多种，石墨炉原子吸收光谱分析法可无火焰原子吸收法又分为多种，石墨炉原子吸收光谱分析法可用于检测生物液体痕量锂盐浓度。用于检测生物液体痕量锂盐浓度。l l灵敏度可达灵敏度可达0.03molL0.03molL，批间变异，批间变异1010。l l流动注射原子吸光谱分析法回收率流动注射原子吸光谱分析法回收率98.59

37、8.5101101，CVCV：2.02.0。l l火焰原子吸收光谱法测定血锂浓度，回收率为火焰原子吸收光谱法测定血锂浓度，回收率为102102，cv=0.5cv=0.5 与参考方法有与参考方法有1.71.7 的偏差。的偏差。l l由于成本低、稳定性和重复性好，并有良好的精密度和准确性，由于成本低、稳定性和重复性好，并有良好的精密度和准确性，比较适合中小型精神科医院的临床实验室常规使用。比较适合中小型精神科医院的临床实验室常规使用。39离子选择电极法l l离子选择电极法测定锂盐浓度最早是在离子选择电极法测定锂盐浓度最早是在19861986年，年，19871987年用于临床。年用于临床。l l和火

38、焰光度法线性相关良好，灵敏度为和火焰光度法线性相关良好，灵敏度为0.1 mmol0.1 mmolL L，批内，批内CV=3.86CV=3.86，偏差为偏差为-4.454.45 ；批间；批间CVCV=4.76=4.76，偏差为，偏差为-4.95%4.95%。线性方程线性方程y=-y=-0.268+1.004x0.268+1.004x，线性范围至，线性范围至2.0mmol2.0mmol/L L，批间，批间CV=9.8CV=9.8 和和3.33.3，批，批内内CV=5.9CV=5.9和和1.71.7。l l正常血清水平的正常血清水平的K K、NaNa、CaCa、MgMg无干扰，但当无干扰，但当NaN

39、a、K K、C Ca a较高时可影响较高时可影响锂的测定结果。锂的测定结果。l l和火焰发射光谱法、原子吸收光谱法相比，其样本自身对结果的影响和火焰发射光谱法、原子吸收光谱法相比，其样本自身对结果的影响因素较多。有使用流动注射分析离子选择电极法测定锂盐浓度的报道。因素较多。有使用流动注射分析离子选择电极法测定锂盐浓度的报道。该方法具备设备简单、操作简便、准确、灵敏、快速、特异，而适用该方法具备设备简单、操作简便、准确、灵敏、快速、特异，而适用于临床实验室进行临床研究与应用，也是国内精神科医院最常用的方于临床实验室进行临床研究与应用，也是国内精神科医院最常用的方法学检测。法学检测。40酶动力学检

40、测法酶动力学检测法n n磷酸酶法的原理磷酸酶法的原理n n磷酸酶的活性依赖锂离子的浓度，锂离子的浓度越高，磷酸酶的活性依赖锂离子的浓度，锂离子的浓度越高，磷酸酶的活性越低。磷酸酶的活性越低。n n通过选用特定的磷酸酶底物（腺苷双磷酸，通过选用特定的磷酸酶底物（腺苷双磷酸，PAPPAP），并），并经过一系列的酶促反应偶联，产生过氧化氢（经过一系列的酶促反应偶联，产生过氧化氢（H2O2H2O2）n n过氧化氢与显色的过氧化氢与显色的TrinderTrinder反应偶联，可以产生有颜色的反应偶联，可以产生有颜色的醌式化合物，在醌式化合物，在556nm556nm波长下检测醌式化合物的生成速波长下检测醌

41、式化合物的生成速率，即可反应磷酸酶的活性高低和锂离子的浓度大小率，即可反应磷酸酶的活性高低和锂离子的浓度大小n n在一定范围内，醌式化合物的生成速率与锂离子的浓度在一定范围内，醌式化合物的生成速率与锂离子的浓度成反比。成反比。41锂测定试剂盒（磷酸酶法）锂测定试剂盒（磷酸酶法）国内首家采用生化-磷酸酶法检测血锂浓度试剂盒；液体双试剂，全自动生化分析仪上机即用，操作方法简便；检测结果准确，与原子吸收光谱法和离子选择电极法相关性良好，适合临床实验室常规使用；42磷酸酶法试剂盒磷酸酶法试剂盒-ISE法测定值的相关性法测定值的相关性43其它测定方法其它测定方法液相色谱液相色谱-电喷雾检测法（电喷雾检测

42、法（MMC-CADMMC-CAD）电感耦合等离子体电感耦合等离子体-质谱检测法（质谱检测法（ICP-MSICP-MS）电感耦合等离子体电感耦合等离子体-原子发射光谱检测法（原子发射光谱检测法（ICP-AESICP-AES）差动脉冲伏安法，最低检测限可达差动脉冲伏安法，最低检测限可达7 7.1 11010-7-7mmolmmol/L L。磁共振波谱法，可以检测大脑锂盐浓度。磁共振波谱法，可以检测大脑锂盐浓度。微型芯片毛细管电泳法，可以直接测定全血锂，未来微型芯片毛细管电泳法，可以直接测定全血锂，未来同样会有相当大的发展空间。同样会有相当大的发展空间。44对全国三级精神病医疗机构的调查结果对全国三

43、级精神病医疗机构的调查结果n发放问卷47份，收回37份n共有24 家三级医院开展了锂浓度检测n使用离子选择电极法的有17 家(70.8%)n使用原子吸收光谱法、原子发射法和火焰光度法各有2 家(8.3%)n只有1家医院(4.2%)使用比色法n有19家医院(79.2%)仅提供血清锂检测结果，5家医院(20.8%)可同时测定血浆锂和血球锂45TDM的实施过程的实施过程46药物浓度测定的申请药物浓度测定的申请n n检测目的要明确n n具有进行TDM的指证n n检测时机要恰当，常需多次检测n n完整正确地填写申请单n n患者的一般信息：姓名、性别、年龄、民族、患者的一般信息：姓名、性别、年龄、民族、身

44、高、体重、是否吸烟等身高、体重、是否吸烟等n n申请检测药物种类、检测目的、药物用量和用申请检测药物种类、检测目的、药物用量和用法、药物生产厂家、末次服药时间、采血时间法、药物生产厂家、末次服药时间、采血时间n n主要医学信息：疾病诊断、严重程度、合并症、主要医学信息：疾病诊断、严重程度、合并症、合并用药、目前治疗效果、不良反应等合并用药、目前治疗效果、不良反应等47血标本的采取血标本的采取n n采取静脉全血n n不加抗凝剂，或肝素钠抗凝，有些分离胶对测定有影响，不得使用锂盐抗凝剂n nTDM常规n n固定剂量服药固定剂量服药5 5天后进行天后进行n n清晨，空腹，末次服药后清晨，空腹，末次服

45、药后1212小时小时n n药物中毒：随时采取n n及时送检，正确保存n n及时离心分离血清及时离心分离血清/血浆后冻存血浆后冻存48样本测定过程样本测定过程n n血浆或血清的分离n n样本前处理n n样本检测n n质量控制n n室内质量控制室内质量控制n n室间质量评价室间质量评价n n计算及报告结果49结果的解释结果的解释n n正确的采样，严格的质控正确的采样，严格的质控n n治疗参考浓度、警戒浓度治疗参考浓度、警戒浓度n n本次测定结果与既往结果的差异本次测定结果与既往结果的差异n n剂量与浓度的关系剂量与浓度的关系n n用药剂量、用药方式、治疗持续时间用药剂量、用药方式、治疗持续时间n

46、n药物生产厂家、批号、剂型变化药物生产厂家、批号、剂型变化n n药物的药代动力学特点药物的药代动力学特点n n合并用药，药物相互作用合并用药，药物相互作用n n患者的年龄、性别、体重等生理因素患者的年龄、性别、体重等生理因素n n肾功能肾功能n n疗效及不良反应疗效及不良反应n n患者用药的依从性患者用药的依从性50剂量或浓度剂量或浓度剂量或浓度剂量或浓度作作作作用用用用效效效效应应应应效能效能效能效能治疗浓度治疗浓度治疗浓度治疗浓度范围范围范围范围药物作用：药物作用：量量-效曲线效曲线51时间时间时间时间(h)(h)血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度峰峰峰峰谷谷谷谷连续多次给药：连续多次给药：量量-时曲线时曲线52剂量的调整剂量的调整n n稳态浓度剂量调整法n n单次剂量预试验n nPK/PD模型的应用？所需剂量=预期浓度测得浓度已给剂量53密切配合做好碳酸锂密切配合做好碳酸锂TDMn n临床医生n n临床护士n n实验室技术人员n n临床药学人员n n患者及患者家属54谢谢！谢谢！