《药理学》教学课件第11章--治疗中枢神经系统退行性疾病药物.ppt

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1、L O G O第十一章第十一章治疗中枢神经系统治疗中枢神经系统退行性疾病药物退行性疾病药物帕金森氏病帕金森氏病（ParinsonParinsons diseases disease，PDPD，震颤麻痹）：，震颤麻痹）：常见的严重慢性神经系统疾病常见的严重慢性神经系统疾病,与锥体外系与锥体外系(调节肌张力、调节肌张力、协调肌运动、维持体态姿势，确保锥体系进行精细的随意运动协调肌运动、维持体态姿势，确保锥体系进行精细的随意运动)病变病变有关有关PDPD的四组征候群的四组征候群v1 1、静止震颤、静止震颤v2 2、肌肉可逆性强直或僵硬、肌肉可逆性强直或僵硬v3 3、运动迟缓、运动迟缓v4、共济失调共

2、济失调第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药丘脑丘脑基底神经节基底神经节黑质黑质Rigidity and hypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility1 1、以、以DADA神经为主：包括神经为主：包括5-HT5-HT、GABAGABA神经，抑制锥体外神经，抑制锥体外系。系。2 2、以胆碱神经为主：包括组胺神经，兴奋锥体外系。、以胆碱神经为主：包括组胺神经，兴奋锥体外系。vPDPD时时：基底节内：基底节内DADA神经元减少，神经元减少，DADA含量下降，抑制功含量下降，抑制功能减弱，胆碱神经占优。能减弱，胆碱神经占优。维持锥体外系正常生理功能存在两种

3、调节机制维持锥体外系正常生理功能存在两种调节机制兴奋性递质兴奋性递质抑制性递质抑制性递质生理状态下：生理状态下：PDPD时：时：DAAch抑制性递质抑制性递质兴奋性递质兴奋性递质AchDA药物作用：药物作用：Ach DA治疗治疗PDPD的药物：的药物：l增强增强DADA功能：功能：l左旋多巴左旋多巴l卡比多巴卡比多巴l溴隐亭溴隐亭l金刚烷胺金刚烷胺l司来吉兰司来吉兰 拮抗拮抗AchAch功能：功能：苯海索、苯扎托品等苯海索、苯扎托品等按作用机制分类：按作用机制分类：v多巴胺多巴胺前体药物前体药物v左旋左旋多巴增效药多巴增效药v多巴胺受体多巴胺受体激动药激动药v促释多巴胺神经递质药促释多巴胺神经

4、递质药一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药（一）多巴胺前体药物（一）多巴胺前体药物 左旋多巴左旋多巴：DADA的的前体前体v代谢过程：酪氨酸代谢过程：酪氨酸L-dopa L-dopa DADAvDADA受体：受体：D1D1类：类：D1D1、D5D5；D2D2类：类：D2D2、D3D3、D4D4。vDADA的消除：的消除：再摄取；被再摄取；被MAOMAO或或COMTCOMT代谢，经肾排出代谢，经肾排出v体内过程：体内过程：口服后，小肠芳香族氨基酸转运体吸收口服后，小肠芳香族氨基酸转运体吸收。胃排空。胃排空延缓延缓、PHPH低、高蛋白饮食降低其生物利用度低、高蛋白饮食降低其生物利用度；大部分；大部分在

5、肠、在肠、肝、其它外周组织被肝、其它外周组织被AADCAADC脱羧为脱羧为DADA，仅，仅1%1%到脑，转变为到脑，转变为DADA一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药临床应用临床应用1.1.治疗治疗PDPD。v 对各型病人均可用，对各型病人均可用，v 轻、中度疗效好，重症或年老体弱者疗效差轻、中度疗效好，重症或年老体弱者疗效差v 对肌肉僵直和运动困难疗效好，对肌肉震颤差起效对肌肉僵直和运动困难疗效好，对肌肉震颤差起效慢，慢，2-32-3周体征改善，周体征改善，1-61-6个月后疗效最强个月后疗效最强2.2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷v肝脏功能受损肝脏功能受损苯乙胺、酪胺苯乙胺、酪胺 脑内假性神经递脑内假

6、性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺质苯乙醇胺、羟苯乙胺 CNSCNS功能紊乱功能紊乱-肝昏迷肝昏迷一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药不良反应不良反应1 1、胃胃肠肠道道反反应应：外外周周DADA刺刺激激胃胃肠肠道道；DADA刺刺激激延延髓髓催催吐吐化化学学感感受区受区D2D2受体受体2 2、心心血血管管反反应应：体体位位性性低低血血压压：外外周周DADA抑抑制制NANA释释放放；舒舒张张血血管。心律失常：管。心律失常：DADA作用于心脏作用于心脏 受体。受体。3.3.神经系统反应神经系统反应（1 1）运动）运动过多症：过多症：DADA受体过度兴奋，受体过度兴奋，2 2年达年达90%90%。（2 2）症

7、状）症状波动：波动：开开-关反应关反应（3 3）精神）精神症状：症状：精神错乱、幻觉、抑郁等精神错乱、幻觉、抑郁等一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药L-dopaL-dopa药物相互作用药物相互作用1 1维生素维生素B B6 6 ：L-dopaL-dopa脱羧酶辅酶，加速脱羧酶辅酶，加速L-L-dopadopa在外周脱羧，减少其进入脑循环，减轻在外周脱羧，减少其进入脑循环，减轻其疗效、加重不良反应其疗效、加重不良反应2 2某某些些抗抗精精神神病病药药和和降降压压药药：吩吩噻噻嗪嗪类类、利利血血平平等等通通过过阻阻断断中中枢枢DADA受受体体和和耗耗竭竭DADA储储存存引引起起药药源源性性帕帕金金森

8、森氏氏综综合合征征。因因拮拮抗抗L-dopaL-dopa作作用，不能合用用，不能合用3.3.抗抑郁药抗抑郁药能加重能加重L-dopaL-dopa的直立性低血压的直立性低血压1 1、AADCAADC抑制药抑制药不易透过不易透过BBBBBB。选择性抑制外周。选择性抑制外周AADCAADC。与。与L-dopaL-dopa合用，减少后者在外周脱羧，更多进入黑质、纹合用，减少后者在外周脱羧，更多进入黑质、纹状体，提高疗效、减少不良反应。状体，提高疗效、减少不良反应。卡比多巴卡比多巴（二）左旋多巴的增效药卡比多巴：卡比多巴：L-dopaL-dopa（1 1：4 4或或1 1：1010）合用，使）合用，使L

9、-L-dopadopa最适有效量比单独用时减少最适有效量比单独用时减少75%75%。但卡比多巴但卡比多巴单独应用无效。单独应用无效。2 2、MAO-BMAO-B抑制药抑制药 司来吉兰司来吉兰选择性抑制选择性抑制MAO-BMAO-B，增加，增加L-dopaL-dopa疗效，减少副作用，疗效，减少副作用，消除消除“开开-关反应关反应”。大剂量也可抑制大剂量也可抑制MAO-AMAO-A，使外周，使外周NANA聚集，引起高血聚集，引起高血压危象。压危象。MAOMAO：A A：肠道，代谢外周单胺类物质：肠道，代谢外周单胺类物质 B B：黑质：黑质-纹状体，代谢纹状体，代谢DADA。3 3、COMTCOM

10、T抑制药抑制药降低降低L-dopaL-dopa的降解、又减少其代谢的降解、又减少其代谢L-dopaL-dopa生成的生成的3-3-OMDOMD（3-O-3-O-甲基多巴）对甲基多巴）对L-dopaL-dopa转运入脑的竞争性转运入脑的竞争性抑制作用。提高抑制作用。提高L-dopaL-dopa的生物利用度。的生物利用度。硝替卡朋：硝替卡朋：不易通过不易通过BBBBBB，不影响脑内，不影响脑内COMTCOMT。托卡朋：托卡朋：同时抑制外周和中枢的同时抑制外周和中枢的 COMTCOMT。有肝损害。有肝损害。D2D2类受体强激动剂，对外周类受体强激动剂，对外周DADA受体、受体、-R-R有弱激动作用。

11、有弱激动作用。（三）多巴胺受体激动剂（三）多巴胺受体激动剂长期用长期用L-dopaL-dopa疗效减弱。疗效减弱。DA-R DA-R 激动剂直接激动激动剂直接激动DADA受受体，仍可获得疗效体，仍可获得疗效激动黑质激动黑质-纹状体纹状体D2D2受体，提高受体，提高L-dopaL-dopa疗效。疗效。激动结节漏斗处激动结节漏斗处DA-RDA-R，减少催乳素和生长激素释放，减少催乳素和生长激素释放 溴隐亭溴隐亭溴隐亭临床应用溴隐亭临床应用1.1.治疗治疗PDPD：对伴有明显对伴有明显“开关现象开关现象”或对或对L-L-dopadopa反应不佳者，加用本品可改善症状反应不佳者，加用本品可改善症状2.

12、2.用于产后停乳和催乳素分泌过多症用于产后停乳和催乳素分泌过多症3.3.治疗肢端肥大症。治疗肢端肥大症。不良反应较多见。不良反应较多见。（四）促进（四）促进DADA释放药释放药特点：特点：显效快，作用持续时间短（显效快，作用持续时间短（6-86-8周）；周）；对肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强。对肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强。抗抗PDPD作用机理：作用机理：促进促进 L-dopaL-dopa进入脑循环，增加进入脑循环，增加DADA合成、合成、释放，抑制释放，抑制DADA再摄取，对再摄取，对DADA受体有一定的受体有一定的直接兴奋作用。有部分抗胆碱作用。直接兴奋作用。有部分抗胆碱作用

13、。金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine)amantadine)早期用于抗病毒早期用于抗病毒作用机理作用机理阻断中枢胆碱阻断中枢胆碱R R，减弱纹状体中，减弱纹状体中AchAch作用。作用。外周作用弱。外周作用弱。二、二、抗胆碱药抗胆碱药苯海索（安坦）苯海索（安坦）临床应用临床应用1 1、轻度帕金森氏病、轻度帕金森氏病2 2、不能耐受左旋多巴的病人、不能耐受左旋多巴的病人3 3、和左旋多巴合用、和左旋多巴合用协同协同4 4、治疗抗精神病药引起帕金森综合征、治疗抗精神病药引起帕金森综合征1.1.给药应从小剂量开始，逐渐递增，在获得最佳疗效后将剂量给药应从小剂量开始，逐渐递增，在获得最佳疗效后将

14、剂量减少减少15%15%20%20%，长期维持。，长期维持。2.2.早期、轻症病例一般以一种药物治疗为宜。早期、轻症病例一般以一种药物治疗为宜。3.3.长期用药，会产生疗效减低或症状波动现象。可加用其他抗长期用药，会产生疗效减低或症状波动现象。可加用其他抗帕金森病药物，调整用药次数或联合用药。帕金森病药物，调整用药次数或联合用药。4.4.长期用药突然停药会导致症状急剧加重，应逐渐减量或加用长期用药突然停药会导致症状急剧加重，应逐渐减量或加用其他抗帕金森病药代替。其他抗帕金森病药代替。三、帕金森病药物治疗原则三、帕金森病药物治疗原则 AD AD是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临是一种中枢神经系

15、统退行性疾病，主要临床表现为床表现为痴呆综合征痴呆综合征,出现记忆丧失，进行性智能出现记忆丧失，进行性智能减退减退,最终产生严重痴呆。由于阿尔茨海默病病程最终产生严重痴呆。由于阿尔茨海默病病程迁延，呈进行性加重并伴随有记忆力严重衰退、性迁延，呈进行性加重并伴随有记忆力严重衰退、性格变化、情绪倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神病格变化、情绪倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神病症状症状.第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药一、发病机制的研究进展一、发病机制的研究进展 老老年年痴痴呆呆症症与与老老化化有有关关，但但与与正正常常老老化化又又有有本本质质区区别别。其其发发病病机机制制尚尚未未完完全

16、全明明了了，患患者者尸尸检检显显示示脑脑组组织织委委缩缩，特特别别是是海海马马和和前前脑脑基基底底部部神神经经元元缺缺失失。最最具具特特征征的的两两大大病病理理改改变变是是细细胞胞外外淀淀粉粉样样蛋蛋白白沉沉淀淀和和神神经经原原内内纤纤维维缠缠结结（细细胞交联）。胞交联）。第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药主要发病原因：主要发病原因：脑脑中中胆胆碱碱能能神神经经元元相相对对选选择择性性丢丢失失退退变变，乙乙酰酰胆碱和胆碱受体减少胆碱和胆碱受体减少第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药他克林他克林体体内内过过程程：个个体体差差异异大大；脂脂溶溶性性高高，易易透透过过B

17、BBBBB，体体内内分分布布广广泛泛；肝脏代谢。肝脏代谢。药理作用：药理作用：抑抑制制胆胆碱碱脂脂酶酶；直直接接激激动动M M和和N N 受受体体，主主要要对对M M受受体体；促促进进AchAch的释放；促进脑组织对葡萄糖的利用改善学习记忆功能。的释放；促进脑组织对葡萄糖的利用改善学习记忆功能。FDA FDA批准的第一个抗批准的第一个抗ADAD药物。药物。临床应用：临床应用：多与卵磷脂合用治疗多与卵磷脂合用治疗ADAD。不良反应：不良反应：主要是肝毒性；主要是肝毒性；胃肠道胃肠道反应反应 大剂量：胆碱综合征大剂量：胆碱综合征一、胆碱脂酶抑制药一、胆碱脂酶抑制药 多奈哌齐多奈哌齐药理作用：药理作

18、用：对对中中枢枢的的AchEAchE有有更更高高的的选选择择性性，半半衰衰期期较较长长；能能改改善善轻轻度度至至中中度度ADAD病病人人的的认认知知能能力力和和临临床床综综合合功功能。能。具有剂量小，毒性低和价廉等优点。具有剂量小，毒性低和价廉等优点。一、胆碱脂酶抑制药一、胆碱脂酶抑制药 石杉碱甲石杉碱甲(哈伯因哈伯因)为为强强效效可可逆逆AchEAchE抑抑制制剂剂，有有很很强强的的拟拟胆胆 碱作用，增加神经递质传递。碱作用，增加神经递质传递。改善记忆和认知功能良好。改善记忆和认知功能良好。一、胆碱脂酶抑制药一、胆碱脂酶抑制药 占诺美林占诺美林 为为M M1 1-R-R激激动动药药，对对其其

19、它它M M受受体体作作用用弱弱，易易透透过过BBBBBB，是目前发现的选择性最高的，是目前发现的选择性最高的M M1 1-R-R激动剂。激动剂。口口服服剂剂量量即即可可明明显显改改善善ADAD患患者者的的认认知知功功能能和和行行为为能力。能力。二、胆碱受体激动剂二、胆碱受体激动剂丙戊茶碱丙戊茶碱v神经胶质调节药神经胶质调节药v抑制抑制神经元腺苷重摄取及抑制磷酸二酯酶神经元腺苷重摄取及抑制磷酸二酯酶v抑制小神经胶质过度活跃和降低氧自由基水平抑制小神经胶质过度活跃和降低氧自由基水平v适用于脑梗死、中重度早老性痴呆和血管性痴呆适用于脑梗死、中重度早老性痴呆和血管性痴呆v常见不良反应：头痛、恶心、腹泻

20、常见不良反应：头痛、恶心、腹泻三、神经细胞生长因子增强剂三、神经细胞生长因子增强剂吡拉西坦吡拉西坦u脑代谢改善药，脑代谢改善药，GABAGABA衍生物衍生物u易易透过血脑屏障，大脑皮层和嗅球的浓度较高透过血脑屏障，大脑皮层和嗅球的浓度较高u直接作用于大脑皮层，促进脑内直接作用于大脑皮层，促进脑内ATPATP和乙酰胆碱合成和乙酰胆碱合成并能增强神经兴奋的传导，具有激活、保护和修复并能增强神经兴奋的传导，具有激活、保护和修复脑神经细胞的作用脑神经细胞的作用u适用于急慢性脑血管病，脑外伤，各种中毒性脑病适用于急慢性脑血管病，脑外伤，各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻中度脑功能障碍等多种原因所致的记忆减退及轻中度脑功能障碍四、代谢激活剂与神经保护药四、代谢激活剂与神经保护药