PCOS病人促排卵的策略.ppt

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1、Demi Mao(Medical affair)PCOS病人促排卵的策略Demi Mao(Medical affair)内容内容PCOS的定的定义和病生理特点和病生理特点PCOS诊治治标准的准的专家共家共识PCOS病人的促排卵治病人的促排卵治疗重重组产品在品在PCOS病人中的病人中的应用用2Demi Mao(Medical affair)定义定义 多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome,PCOS)是育龄女性最常见的一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱性疾病，是引起不排卵性不孕的主要原因。育龄期妇女患病率为5%-10%，闭经妇女中占25-30%，在治疗不孕的病人

2、中约占50。3Demi Mao(Medical affair)PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱月经不规律月经不规律多毛多毛肥胖肥胖高脂血症高脂血症高雄激素化的各种表现高雄激素化的各种表现囊状卵泡囊状卵泡胰岛素抵抗胰岛素抵抗不孕不孕4Demi Mao(Medical affair)v病因至今未阐明，目前有两种学说：v 遗传学说 PCOS呈家族群居现象,母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压 是女儿患PCOS三个独立危险因素v 非遗传学说 宫内激素环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病

3、。病因病因5Demi Mao(Medical affair)（一）雄激素过多（一）雄激素过多 1、肾上腺功能初现亢进、肾上腺功能初现亢进 2、促性腺激素分泌异常、促性腺激素分泌异常 3、性激素结合球蛋白降低、性激素结合球蛋白降低 4、高胰岛素血症、高胰岛素血症 5、IGF-I/IGFBP-I系统系统PCOS的病理生理的病理生理6Demi Mao(Medical affair)PCOS患者初始募集阶段的卵泡明显增多，是正常人的6倍，而卵泡进一步发育的周期性募集受到抑制。与高雄激素有关。（二）卵巢多囊性改变（二）卵巢多囊性改变PCOS的病理生理的病理生理7Demi Mao(Medical affa

4、ir)PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗（IR），其主要机制是丝氨酸磷酸化异常增加，一方面胰岛素信号通路受到抑制，进而出现葡萄糖代谢异常导致IR。另一方面，引起卵巢及肾上腺合成的雄激素增加，导致高雄激素血症，加重IR。（三）胰岛素抵抗（三）胰岛素抵抗PCOS的病理生理的病理生理8Demi Mao(Medical affair)排卵障碍排卵障碍 PCOS排卵障碍的机制排卵障碍的机制 1、FSH不足、不足、LH过高过高 2、卵巢局部因子比例失调、卵巢局部因子比例失调:早期窦卵泡产生的早期窦卵泡产生的 苗勒管抑制苗勒管抑制因子（因子（AMH）明显低于正常排卵妇女）明显低于正常排卵妇女大量始基卵泡进入大量

5、始基卵泡进入初级募集初级募集产生大量产生大量AMH抑制抑制FSH的作用的作用抑制卵泡发抑制卵泡发育。育。3、高胰岛素、高胰岛素:影响颗粒细胞的分化，增加颗粒细胞多影响颗粒细胞的分化，增加颗粒细胞多LH的的反应能力。反应能力。9Demi Mao(Medical affair)胰岛素抵抗与代谢综合症胰岛素抵抗与代谢综合症 IR导致糖代谢、脂代谢异常导致糖代谢、脂代谢异常 2型糖尿病、心血管等疾病型糖尿病、心血管等疾病 发病率增加，发病年龄提前。发病率增加，发病年龄提前。10Demi Mao(Medical affair)较多样化较多样化 典型表现为卵巢多囊性改变、高雄典型表现为卵巢多囊性改变、高雄

6、 激素血症和激素血症和LH/FSH比值增高比值增高 还可不同程度地表现月经异常如稀还可不同程度地表现月经异常如稀 发、量少、闭经、功血；不孕、多发、量少、闭经、功血；不孕、多 毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发临床表现临床表现11Demi Mao(Medical affair)内容内容PCOS的定的定义和病生理特点和病生理特点PCOS诊治治标准的准的专家共家共识PCOS病人的病人的IUI促排卵方案促排卵方案重重组产品在品在PCOS病人中的病人中的应用用12Demi Mao(Medical affair)2006年重庆会议共识年重庆会议共识 中华医学会妇产科学分会内分泌

7、学组讨论一致通过在现阶段推荐采用2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会（ESHRE/ASRM）在荷兰鹿特丹专家会议推荐的标准 。诊断诊断中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦13Demi Mao(Medical affair)稀发排卵或无排卵。稀发排卵或无排卵。高雄激素的临床表现和高雄激素的临床表现和(或或)高雄激素血症。高雄激素血症。卵巢多囊性改变卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径一侧或双侧卵巢直径29mm的卵泡的卵泡12个个,和和(或或)卵巢体积卵巢体积10mL。上述上述3条中符合条中符合2条条,并排除其他高雄激素病因并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增

8、生、库欣综合征、分泌雄先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。激素的肿瘤。20032003年鹿特丹标准年鹿特丹标准14Demi Mao(Medical affair)诊断标准的判断诊断标准的判断(一一)稀发排卵或无排卵 1、初潮2年不能建立规律月经 2、闭经（停经时间超过3个以往月经周期 或月经周期 6个月）3、月经稀发35天及每年3个月不排卵 少部分PCOS患者有规律排卵，称为排卵型PCOS。15Demi Mao(Medical affair)诊断标准的判断（二）诊断标准的判断（二）高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症 1、高雄激素的临床表现 （1）痤疮：特点为复发性痤疮 （2）

9、多毛：上唇、下颌、乳晕周围、下腹 正中线等部位出现毛发。（3）其他：秃顶、出现喉结、阴蒂增大等 2、高雄激素血症：总睾酮、或游离睾酮、或脱氢表雄酮升高。16Demi Mao(Medical affair)诊断标准的判断（三）诊断标准的判断（三）超声诊断 PCO的标准 一侧或双侧卵巢有12个直径2-9mm的卵 泡，和/或卵巢体积10ml。卵巢体积计算简化公式：0.5长宽厚 不能凭主观印象 单有PCO不能诊断PCOS，PCOS病人也不 一定有PCO。阴道超声发现PCO中75%可诊 断PCOS。17Demi Mao(Medical affair)PCOS的其他特征（未被包括在诊断标准中）的其他特征（

10、未被包括在诊断标准中）1、LH升高、升高、LH/FSH2-3 2、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗/2型糖尿病型糖尿病 3、脂代谢异常、脂代谢异常 4、心血管疾病、心血管疾病 5、肥胖、肥胖 6、呼吸暂停综合症、呼吸暂停综合症 7、其他：妊高症、子宫内膜癌、其他：妊高症、子宫内膜癌18Demi Mao(Medical affair)胰岛素抵抗的测定胰岛素抵抗的测定空腹胰岛素达10-14mU/L(72-100 pmol/L)提示有轻度IR，14mU/L提示中度或严重IR。IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定空腹及服糖后1小时、2小时胰岛素，血胰岛素最高值100mU/L（718pmol/L）提示IR。空腹

11、胰岛素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L）：如比值4mU/mmol/L提示有IR。此方法简单，但可靠性较差，19Demi Mao(Medical affair)与与PCOS相关疾病相关疾病风险肯定或极可能增高的疾病II型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌风险可能增高的疾病 高血压 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高症 卵巢癌风险不太可能增高的疾病 乳腺癌 20Demi Mao(Medical affair)治疗目的治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。基础治疗基础治疗(1)生活方式调整(2)高雄激素血症的治疗(目前首选达英235)(3)胰岛素抵抗的治疗(二

12、甲双胍)促排卵治疗促排卵治疗(1)一线促排卵治疗是CC,但其有弱的抗雌激素作用:影响宫颈黏液,精子不宜生存与穿透影响输卵管蠕动及子宫内膜发育不利于胚胎着床可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。(2)二线促排卵治疗包括:促性腺激素和腹腔镜下卵巢打孔术。(3)体外受精体外受精体外受精体外受精-胚胎移植胚胎移植胚胎移植胚胎移植(IVF-ET)(IVF-ET)有生育要求患者的治疗有生育要求患者的治疗中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦21Demi Mao(Medical affair)无生育要求患者的治疗无生育要求患者的治疗无生育要求患者的治疗无生育要求患者的治疗治疗目的治疗

13、目的:近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重;远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜,预防子宫内膜癌、心血管疾预防子宫内膜癌、心血管疾病。病。1.生活方式调整:主要为控制饮食,运动和改变生活方式、戒烟、戒酒。2.口服避孕药(达英235为首选):3.孕激素4.胰岛素抵抗的治疗二甲双胍中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦22Demi Mao(Medical affair)内容内容PCOS的定的定义和病生理特点和病生理特点PCOS诊治治标准的准的专家共家共识PCOS病人的促排卵治病人的促排卵治

14、疗重重组产品在品在PCOS病人中的病人中的应用用23Demi Mao(Medical affair)PCOS患者的促排卵治疗患者的促排卵治疗促排卵的药物及方法促排卵的药物及方法促排卵方案促排卵方案诱导排卵的方案超促排卵的方案促排卵的其他方法促排卵的其他方法24Demi Mao(Medical affair)促排卵治疗的药物及方法（促排卵治疗的药物及方法（1）-CC枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate,CC)1957年合成年合成1960年临床试验年临床试验1967年美国应用年美国应用具有类雌激素作用具有类雌激素作用（仅在体内低（仅在体内低E2水水平时发挥此作用）平时发挥此作用）抗雌

15、激素作用抗雌激素作用 25Demi Mao(Medical affair)CCCC作用机理作用机理-与雌激素竞争受体与雌激素竞争受体 26Demi Mao(Medical affair)效果效果当出现当出现LH峰，或优势卵泡达到峰，或优势卵泡达到1820mm时，加用时，加用HCG 5000-10000IU 肌肉注射肌肉注射排卵率高排卵率高 6080 妊娠率低妊娠率低 1156连用连用4-6周期？周期？使使用用多多个个周周期期的的克克罗罗米米芬芬促促排排卵卵后后，再再使使用用FSHFSH促促排排卵卵，妊妊娠娠率率显显著著低低于于前前几几个个周周期期直直接接使使用用FHSFHS促促排排卵卵的的病病

16、人人，建建议议CCCC周周期期不不要要大大于于3 3个个FERTILITY AND STERILITY VOL.81,NO.3,MARCH 200427Demi Mao(Medical affair)CCCC高排卵率低妊娠率的原因高排卵率低妊娠率的原因可致宫颈粘液可致宫颈粘液 分泌减少，影响精子通过；分泌减少，影响精子通过；解决方法：人工授精（解决方法：人工授精（IUI）子宫内膜发育不良而影响受孕子宫内膜发育不良而影响受孕解决方法：加用雌激素解决方法：加用雌激素 使用促性腺激素或芳香化酶抑制剂使用促性腺激素或芳香化酶抑制剂 减少减少CC用量用量 加用阿司匹林加用阿司匹林导致部分导致部分PCOS

17、病人黄体功能不全（病人黄体功能不全（5%）解决方法：黄体支持解决方法：黄体支持28Demi Mao(Medical affair)CC的对胎儿的副作用的对胎儿的副作用神经管畸形神经管畸形长效雌激素样作用长效雌激素样作用尿道下裂尿道下裂Fertil Steril 2008;89:159560229Demi Mao(Medical affair)促排卵治疗的药物及方法（促排卵治疗的药物及方法（2）-来曲唑来曲唑芳香化酶抑制剂（芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors，AI）30Demi Mao(Medical affair)CC和和AI的作用机制比较的作用机制比较ERERERERE

18、2FSHDay 5CCERERERERERERERERE2E2FSHFSHAIAIDay 5Day 5ERERERERCCAI31Demi Mao(Medical affair)CCCC和和AIAI的作用机制比较的作用机制比较ERERERERDay 10Day 10FSHFSHE2E2ERERERERE2E2FSHFSHDay 10Day 10CCAI32Demi Mao(Medical affair)用法：用法：D3-5天起 2.5mg/日5天，卵泡不长可加至5mg/日或加用HMG 75IU/天。优势：优势：对子宫内膜的生长及宫颈粘液无明显影响。安全性：安全性：超适应征用药，致畸的风险在小鼠

19、促排卵试验得到证实 用于人体孕期的致畸效果也是明确的，所以是孕期禁用的促排卵治疗的药物及方法（促排卵治疗的药物及方法（2）-来曲唑来曲唑生殖与避孕 第29 卷第9 期Vol.29,No.9 2009 年9 月33Demi Mao(Medical affair)促排卵治疗的药物及方法（促排卵治疗的药物及方法（3）-促性腺激素促性腺激素HMG （FSH/LH=1:1，肌肉注射），肌肉注射）尿源性尿源性FSH （LH含量含量IU，肌肉注射），肌肉注射）高纯度高纯度FSH（LH含量含量 0.001 IU，皮下注射），皮下注射）基因重组基因重组FSH （无（无LH，皮下注射），皮下注射）广州市妇女儿童医

20、疗中心广州市妇女儿童医疗中心34Demi Mao(Medical affair)两细胞两细胞-两促性腺激素理论两促性腺激素理论35Demi Mao(Medical affair)非促性腺激素依赖生长非促性腺激素依赖生长促性腺激素依赖生长促性腺激素依赖生长始基卵泡大批始基卵泡早期窦状卵泡窦状卵泡(卵泡募集阶段)排卵前优势卵泡若干月若干月65 days65 days20 days20 days在被募集的这一群卵泡中，一般只有在被募集的这一群卵泡中，一般只有一个被选中成为优势卵泡能够最后发一个被选中成为优势卵泡能够最后发育成熟，此称为优势卵泡的选择！育成熟，此称为优势卵泡的选择！关于卵泡选择的机理，

21、目前公认的是关于卵泡选择的机理，目前公认的是“FSHFSH阀值阀值”和和“FSHFSH窗口窗口”学说学说正常排卵机制正常排卵机制_ _卵泡期卵泡期36Demi Mao(Medical affair)阈值理论强调了阈值理论强调了FSHFSH水平水平短暂地超短暂地超越越某特定浓度某特定浓度(阈阈值值)之上的重要意之上的重要意义。义。对单个优势卵泡的对单个优势卵泡的选择而言，时间选择而言，时间(FSH(FSH水平升高的时水平升高的时间段间段)和剂量和剂量(FSH(FSH水平升高的幅度水平升高的幅度)同等重要！同等重要！1.Bart C.J.M.Fauser&Arne M.Van Heusden.19

22、97，Manipulation of human ovarian function:physiological concepts and clinical consequences.Endocrine Reviews.18（1）:71-105 在临床上可以通过调整在临床上可以通过调整FSHFSH起始剂起始剂量、维持剂量及用药时间来控制卵量、维持剂量及用药时间来控制卵泡发育成熟的数量，达到促单个或泡发育成熟的数量，达到促单个或多个卵泡成熟的目的。多个卵泡成熟的目的。正常排卵机制正常排卵机制37Demi Mao(Medical affair)PCOS促排卵的特点促排卵的特点长期卵泡选择（长期卵泡选

23、择（selection）障碍）障碍募集（募集（recruitment)的卵泡停滞在小窦卵泡阶段的卵泡停滞在小窦卵泡阶段卵巢中的小卵泡不闭锁、有活性，对卵巢中的小卵泡不闭锁、有活性，对FSH刺激有反应刺激有反应无优势卵泡发育无优势卵泡发育无排卵无排卵PCOS患者的阈值较正常妇女及地促性腺激素性不排卵不孕患者阈值患者的阈值较正常妇女及地促性腺激素性不排卵不孕患者阈值变化范围大，且仅与卵巢敏感性有关。变化范围大，且仅与卵巢敏感性有关。PCOS患者促排卵过程中的特点是小剂量使用药物则卵泡内小卵泡的患者促排卵过程中的特点是小剂量使用药物则卵泡内小卵泡的募集增加，卵泡选择障碍，小卵泡过多，无优势卵泡形成；

24、一旦超过募集增加，卵泡选择障碍，小卵泡过多，无优势卵泡形成；一旦超过某一阈值，易出现同时有多个卵泡发育，雌激素水平剧增，易出现某一阈值，易出现同时有多个卵泡发育，雌激素水平剧增，易出现OHSS，多胎妊娠，宫内外同时妊娠等不良情况。，多胎妊娠，宫内外同时妊娠等不良情况。医生应耐心，摸索到患者的激素阈值。医生应耐心，摸索到患者的激素阈值。38Demi Mao(Medical affair)促排卵方案促排卵方案诱导排卵的方案诱导排卵的方案单用CCCC+hMG，FSH单用hMG/FSH：递增或递减方案超促排卵的方案超促排卵的方案长方案超长方案短方案拮抗剂方案39Demi Mao(Medical aff

25、air)目的获得单一成熟卵泡 无无排卵病人排卵病人 PCO(WHO PCO(WHO typetype II)II)WHO WHO typetype I IIUI IUI 获得多個成熟卵泡 IVF IVF诱导排卵OI控制性超促排卵方案(COH)最大限度避免多胎妊娠、OHSS当得到3个以上优势卵泡时，应取消周期当优势卵泡直径18mm时，注射HCG避免OHSS当优势卵泡直径18mm时，注射HCG促排卵方案主要目的及原则：促排卵方案主要目的及原则：40Demi Mao(Medical affair)单用单用CC月经第月经第3、4、5天开始天开始 50-150mg/天天*5 天天根据体重指数用药根据体重

26、指数用药月经周期长短月经周期长短41Demi Mao(Medical affair)用于用于CCCC促排卵无效者促排卵无效者 月经周期第月经周期第3-53-5天开始使用天开始使用CC50-100mg/CC50-100mg/日，日，最大剂量最大剂量150mg/150mg/日，共日，共5 5天，如卵泡天，如卵泡10-12mm10-12mm，接着肌注，接着肌注HMGHMG或或FSH75IU/FSH75IU/日，根据卵泡生长情日，根据卵泡生长情况增减剂量，至卵泡成熟。况增减剂量，至卵泡成熟。CC+hMG、FSH42Demi Mao(Medical affair)缓慢低剂量递增方案缓慢低剂量递增方案43

27、Demi Mao(Medical affair)单用单用hMG、FSH小剂量递增方案：起始剂量小剂量递增方案：起始剂量37.5-75IU，维持，维持7-14天，如果卵泡无直径大于天，如果卵泡无直径大于10mm者，加者，加37.5IU，每周调量一次，直至优势卵泡发育每周调量一次，直至优势卵泡发育递减方案：递减方案：D3时予时予FSH150IU，当卵泡大小为，当卵泡大小为10mm后，如果卵泡持续生长，则每隔后，如果卵泡持续生长，则每隔3天递减天递减37.5IU，试图维持至，试图维持至FSH的阈值以下的阈值以下44Demi Mao(Medical affair)递增和递减方案的比较递增和递减方案的比

28、较递增方案的单卵泡发育率高于递减方案，递增方案的单卵泡发育率高于递减方案，OHSS发生率前者发生率前者低于后者，妊娠率无差别。低于后者，妊娠率无差别。更推荐使用低剂量递增方案。更推荐使用低剂量递增方案。Human Reproduction Vol.18,No.8 pp.16261631,200345Demi Mao(Medical affair)PCOS的超促排方案的超促排方案长方案长方案超长方案超长方案短方案短方案拮抗剂方案拮抗剂方案降调节时间越长，雄激素水平下降越多。长方案并不降调节时间越长，雄激素水平下降越多。长方案并不提高妊娠率，但是提高妊娠率，但是OHSS发生率显著低于短方案。发生率

29、显著低于短方案。拮抗剂方案的妊娠率低于长方案，但重度拮抗剂方案的妊娠率低于长方案，但重度OHSS发生率发生率显著降低。显著降低。46Demi Mao(Medical affair)内容内容PCOS的定的定义和病生理特点和病生理特点PCOS诊治治标准的准的专家共家共识PCOS病人的病人的IUI促排卵方案促排卵方案重重组产品在品在PCOS病人中的病人中的应用用47Demi Mao(Medical affair)PCOS对促性腺激素的要求对促性腺激素的要求PCOS病人由于对外源性病人由于对外源性FSH较敏感，易过度刺较敏感，易过度刺激，所以要求促性腺激素剂量精确激，所以要求促性腺激素剂量精确高高LH

30、的的PCOS病人不宜使用含有病人不宜使用含有LH的促性腺激素的促性腺激素质量标称的重组质量标称的重组FSH剂量精确，不含剂量精确，不含LH48Demi Mao(Medical affair)生物测定生物测定 对比对比分子筛分子筛-高效液相色谱法高效液相色谱法100100 80 80120120110110 90 90生物测定生物测定 对比对比 质量标称质量标称49Demi Mao(Medical affair)重组重组FSH精确剂量精确剂量040608010020Filled-by-BioassayFilled-by-Mass1Potential content of 75IUBioassay

31、 dose within fiducial limitsPotential content of 75IUFilled-by-Mass dose75 IU75 IUUpper+2%76.5 IULower Limit60 IU-20%Upper Limit93.8 IU+25%Lower73.5 IU-2%1.Driebergen&Baer,Curr Med Res Opin 19(1):41-46,2003保证给药剂量的精准、恒定50Demi Mao(Medical affair)精准一致的剂量减少周期取消精准一致的剂量减少周期取消51Demi Mao(Medical affair)降低降低

32、OHSS风险风险,减少周期取消减少周期取消52Demi Mao(Medical affair)什么是最适合什么是最适合PCOSPCOS的促排方案的促排方案?由大量的文献及荟萃分析荟萃分析 OI-IUI优于自然周期IUIGonal-f 低剂量递增方案,尤其适用于WHO II组PCOS患者Gonadotropins优于CCFSHFSH低剂量递增方案的累计临床妊娠率显著高于克罗米芬（低剂量递增方案的累计临床妊娠率显著高于克罗米芬（43%VS 43%VS 24%)24%)Gonadotropins 中 r-FSH(Gonal-f)比hMG临床妊娠率临床妊娠率 rFSHrFSH(25.9%)(25.9%)vs.vs.uFSHuFSH 13.8%13.8%vs.12.5%vs.12.5%Gonadotropins 中r-FSH(Gonal-f)优于u-FSH r-FSHr-FSH用于用于OI/IUIOI/IUI的活产率（的活产率（15.2%15.2%）高于）高于u-FSHu-FSH高于高于u-u-FSHFSH（12.0%12.0%），而且总计费用其实是更低的），而且总计费用其实是更低的53Demi Mao(Medical affair)Thank you54