病毒感染相关性疾病精选课件.ppt

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1、关于病毒感染相关性疾病第一页，本课件共有43页流行病学特点流行病学特点 感染率占世界人口感染率占世界人口90%以上以上 初次感染多发生于年幼儿，可无任何临床表现。初次感染多发生于年幼儿，可无任何临床表现。但在少数儿童尤其年长儿和年轻人可发生传染性但在少数儿童尤其年长儿和年轻人可发生传染性单核细胞增多症、单核细胞增多症、EBVAHS、重症传单、重症传单部分携带者于多年后可出现一系列部分携带者于多年后可出现一系列EBV相关相关疾病：疾病：CAEBV、EBVAHS、多种恶性肿瘤、多种恶性肿瘤第二页，本课件共有43页生物学特点生物学特点 线性双链线性双链DNA病毒病毒 编码约编码约100个基因个基因,

2、其中编码壳抗原其中编码壳抗原(VCA)、早期、早期抗原（抗原（EA）、核抗原（）、核抗原（EBNA）的基因尤为重）的基因尤为重要。要。感染方式：潜伏感染、裂解复制感染感染方式：潜伏感染、裂解复制感染第三页，本课件共有43页裂解复制感染 阻断感染细胞正常周期，持续阻断感染细胞正常周期，持续S期状态，病毒大期状态，病毒大量复制，量复制，VCA、EA充分表达并抗体产生，充分表达并抗体产生，EBV特异性杀伤特异性杀伤T细胞生成并破坏被感染细胞，致使细胞生成并破坏被感染细胞，致使EBNA1暴露，并于恢复期产生抗体。同时暴露，并于恢复期产生抗体。同时T淋巴淋巴细胞活化释放各种炎性因子破坏组织产生各细胞活化

3、释放各种炎性因子破坏组织产生各种合并症。种合并症。第四页，本课件共有43页潜伏感染潜伏感染 病毒随被感染细胞周期复制，病毒随被感染细胞周期复制，S期仅复制一次，期仅复制一次，分裂并产生子代个体。分裂并产生子代个体。表达表达EBNAs、LMPs基因，前者尤其基因，前者尤其EBNA2与与病毒复制及细胞永生有关，后者尤其病毒复制及细胞永生有关，后者尤其LMP1是是潜在致癌基因，与细胞增殖和生长调控有关。潜在致癌基因，与细胞增殖和生长调控有关。第五页，本课件共有43页Straathof KC,Bollard CM,Rooney CM,et al.Immunotherapy for EBV associ

4、ated cancers in children.Oncologist,2003,8(1):83-98第六页，本课件共有43页EBV 感染的检测感染的检测 特异的血清学实验测定特异的血清学实验测定EBV 相关抗体相关抗体 EBV 相关蛋白质和基因组的检测相关蛋白质和基因组的检测 免疫荧光、组化和免疫荧光、组化和Western印迹杂交方法检测印迹杂交方法检测LMPs；EBER1/2是潜伏感染细胞内表达最丰是潜伏感染细胞内表达最丰富的病毒富的病毒RNA，通过原位杂交方法可用于潜，通过原位杂交方法可用于潜伏感染诊断；实时伏感染诊断；实时PCR检测病毒检测病毒DNA拷贝数。拷贝数。EBV 基因组阳性细

5、胞系的建立基因组阳性细胞系的建立第七页，本课件共有43页第八页，本课件共有43页第九页，本课件共有43页急性感染急性感染急性感染急性感染 传传 单单T细胞产生抗细胞产生抗EBV感染的感染的B细胞的免疫反应是细胞的免疫反应是各种临床症状的基础。各种临床症状的基础。本质为自限性的淋巴增殖性疾病，外周血异淋多本质为自限性的淋巴增殖性疾病，外周血异淋多数是细胞毒数是细胞毒T细胞。细胞。机体通过各种途径杀伤病毒但不能完全消灭，机体通过各种途径杀伤病毒但不能完全消灭，EBV可在可在B中长期潜伏。中长期潜伏。第十页，本课件共有43页传单传单 临床表现临床表现 潜伏期潜伏期4-7周周 发热发热(89%)、咽炎

6、、咽炎(78%)、颈部淋巴结肿大、颈部淋巴结肿大(94%)、脾脏肿大、脾脏肿大(49%)、肝脏肿大、肝脏肿大(6%)、黄疸、黄疸(4%)及皮疹及皮疹(7%)对氨卞青霉素或阿莫西林的高敏状态对氨卞青霉素或阿莫西林的高敏状态 严重并发症：严重并发症：脾破裂、上气道阻塞、间质性肺炎、脑炎、脾破裂、上气道阻塞、间质性肺炎、脑炎、HLH等等 第十一页，本课件共有43页急性感染急性感染急性感染急性感染 致死性传单致死性传单/X连锁淋巴增殖综合征连锁淋巴增殖综合征 T细胞介导的免疫调节缺陷导致无法控制的细胞介导的免疫调节缺陷导致无法控制的B细胞细胞增殖，造成许多器官中出现坏死，以及化学因子增殖，造成许多器官

7、中出现坏死，以及化学因子介导的炎性血管损伤。介导的炎性血管损伤。XLP与与SH2-区域编码的基因发生突变致区域编码的基因发生突变致EBV感感染后出现难以控制的染后出现难以控制的T、B细胞多克隆增生。细胞多克隆增生。第十二页，本课件共有43页急性感染急性感染急性感染急性感染 致死性传单致死性传单/X连锁淋巴增殖综合征连锁淋巴增殖综合征 主要表现为重症传单：肝、脾、肺、脑、血液、主要表现为重症传单：肝、脾、肺、脑、血液、心脏心脏VAHS、存活者可患获得性低丙种球蛋白血症、存活者可患获得性低丙种球蛋白血症IgG减低减低IgM/IgA升高、淋巴瘤。升高、淋巴瘤。第十三页，本课件共有43页第十四页，本课

8、件共有43页中枢神经系统病变中枢神经系统病变 儿童发病率较高儿童发病率较高 小脑炎、脑膜脑炎、横贯性脊髓炎、颅神经炎等。小脑炎、脑膜脑炎、横贯性脊髓炎、颅神经炎等。病理生理机制不清病理生理机制不清,可能与病毒的直接侵入以及由可能与病毒的直接侵入以及由此引起的免疫反应、炎症反应有关。有报道从此引起的免疫反应、炎症反应有关。有报道从EBV 脑炎患儿脑脊液中分离出脑炎患儿脑脊液中分离出EBV,说明说明EBV 直接侵入可能是直接侵入可能是EBV 脑炎的发病机制之一脑炎的发病机制之一 第十五页，本课件共有43页中枢神经系统病变中枢神经系统病变 急性出血性脑白质炎（急性出血性脑白质炎（Hursts 病）病

9、）是一严重中枢神经系统炎性病变，通常产生是一严重中枢神经系统炎性病变，通常产生于普通健康人群非特异性呼吸道感染后，临床以于普通健康人群非特异性呼吸道感染后，临床以进行性神经系统异常为特点，周围血管出血，血进行性神经系统异常为特点，周围血管出血，血管壁坏死，脑实质广泛坏死区，管壁坏死，脑实质广泛坏死区，第十六页，本课件共有43页A:T2加权颈髓、脑干、小脑、间脑、中脑、丘脑广泛高信号B-D：压水相和T1加权示脑干、小脑异常信号伴弥漫脑实质对比度增强，主要见于软脑膜。E-F：T2普通片和T1增强后，位于小脑、小脑蚓上表面的软脑膜信号明显增强。脑积水和脑室扩大第十七页，本课件共有43页 血管炎血管炎

10、第十八页，本课件共有43页脉络膜炎第十九页，本课件共有43页急性感染急性感染急性感染急性感染 Gianotti-Crosti综合征综合征 原发原发EBV感染感染发生于儿童的特征性的湿疹性皮炎发生于儿童的特征性的湿疹性皮炎 面部、臀部、肢体包括手掌和足跟对称分布面部、臀部、肢体包括手掌和足跟对称分布 伴乏力、低热、淋巴结肿大、肝大伴乏力、低热、淋巴结肿大、肝大良性自限性经过良性自限性经过 肉色、粉红、红色，丘疹、斑疹或丘疱疹，肉色、粉红、红色，丘疹、斑疹或丘疱疹，1-10mm不等，有时可发展为瘀斑和紫癜。不等，有时可发展为瘀斑和紫癜。第二十页，本课件共有43页第二十一页，本课件共有43页EBV相

11、关噬血细胞综合征相关噬血细胞综合征 病理生理：病理生理：EBV感染所致感染所致CD8+T细胞的异常增细胞的异常增殖及其激活巨噬细胞，导致炎症性细胞因子大量殖及其激活巨噬细胞，导致炎症性细胞因子大量释放产生高细胞因子血症或称为细胞因子风暴。释放产生高细胞因子血症或称为细胞因子风暴。第二十二页，本课件共有43页EBV相关噬血细胞综合征相关噬血细胞综合征 急性急性EBV-HL H 时时,由于被由于被EBV 感染的感染的B 细胞细胞数量较少数量较少,有可能延迟了有可能延迟了EBV 特异性杀伤特异性杀伤T 细胞细胞的出现及功能成熟的出现及功能成熟,因而被因而被EBV 感染的淋巴细胞增感染的淋巴细胞增殖、

12、活化殖、活化,释放细胞因子释放细胞因子,激活单核巨噬系统吞激活单核巨噬系统吞噬血细胞及浸润组织器官造成免疫损伤。噬血细胞及浸润组织器官造成免疫损伤。慢性慢性EBV-HLH通常感染通常感染T/NK细胞。细胞。第二十三页，本课件共有43页EBV-HLHEBV-HLH 造血系统造血系统 骨髓中以大颗粒淋巴细骨髓中以大颗粒淋巴细骨髓中以大颗粒淋巴细骨髓中以大颗粒淋巴细 胞为特征胞为特征胞为特征胞为特征 可见吞噬血细胞现象可见吞噬血细胞现象可见吞噬血细胞现象可见吞噬血细胞现象第二十四页，本课件共有43页 *早期噬血并不常见,与临床严重程度不相平行,晚期阳性率高,故需多次多部位骨穿.25%患者确诊时可无噬

13、血细胞.第二十五页，本课件共有43页EBV-HLHEBV-HLH 肝脏受累肝脏受累肝功能：可表现为血清转氨酶不同程度肝功能：可表现为血清转氨酶不同程度 增高或胆红素增高，与肝脏受增高或胆红素增高，与肝脏受 累程度一致，累程度一致，低白蛋白血症低白蛋白血症。凝血功能紊乱：凝血与抗凝均可异常。凝血功能紊乱：凝血与抗凝均可异常。第二十六页，本课件共有43页EBV-HLHEBV-HLH 中枢异常中枢异常 MRI具有早期诊断意义。具有早期诊断意义。CSF可有蛋白升高，细胞数增加，以淋巴单核为可有蛋白升高，细胞数增加，以淋巴单核为主。主。第二十七页，本课件共有43页In the endoneurial s

14、pace,many Macrophages are visibleOne macrophage is labeled bySilver granules,it is located inSchwann cell cytoplasm,which is labeled by gold particles.(MS normal myelin sheath)第二十八页，本课件共有43页Severe rarefaction of nerve fibers.AMacrophage has penetrated a Schwann cell;the myelin sheaths arebeginning t

15、o be destroyed.A macrophage dissociates the Myelin sheath.Schwann-cell cytoplasm.第二十九页，本课件共有43页A:硬膜下渗出,多处坏死(CT)B:大片高信号融合区(T2加权)C:对称性小脑白质的坏死第三十页，本课件共有43页A:(MRI)T2 加权白质局部高信号B:(MRI)1年后同一患者白质和皮质萎缩第三十一页，本课件共有43页(MRI)小脑T1加权,小箭头示软脑膜增强,宽箭头血管周围间隙增强(淋巴)细胞及噬血细胞浸润第三十二页，本课件共有43页T2加权MRI,小脑高密度(继发脱髓鞘)第三十三页，本课件共有43页

16、CAEBV 过去的研究证实过去的研究证实CAEBV患者患者EBV特异性细胞毒特异性细胞毒T细胞（细胞（CTL）活性缺陷）活性缺陷 CAEBV患者所表达的患者所表达的LMP1通过白介通过白介10对对T细细胞具有免疫抑制作用；胞具有免疫抑制作用；CAEBV患者在调节淋巴患者在调节淋巴细胞激活或增殖方面存在缺陷，导致细胞激活或增殖方面存在缺陷，导致EBV特异特异性性CD8T细胞数量的减少细胞数量的减少第三十四页，本课件共有43页CAEBV诊断标准诊断标准 Straus1988诊断标准：诊断标准：1）以原发）以原发EBV感染起感染起病的严重病变持续超过病的严重病变持续超过6个月，伴随明显的个月，伴随明

17、显的EBV抗体滴度的升高。抗体滴度的升高。VCAIgG5120，EAIgG640，或，或EBNAIgG2，2）主要器官）主要器官受累的组织学证据如间质性肺炎、某些骨髓细受累的组织学证据如间质性肺炎、某些骨髓细胞的低增生，葡萄膜炎、淋巴结炎、持续性肝胞的低增生，葡萄膜炎、淋巴结炎、持续性肝炎或脾大。炎或脾大。3）感染组织中）感染组织中EBV数量增加。数量增加。然然而很多病历无法满足上述指标，或滴度不足、而很多病历无法满足上述指标，或滴度不足、或仅有或仅有皮疹皮疹如虫咬性皮炎或种痘样水疱病而无脏如虫咬性皮炎或种痘样水疱病而无脏器受累。器受累。第三十五页，本课件共有43页CAEBV诊断标准诊断标准R

18、icharson标准：标准：慢性反复传单症状持续慢性反复传单症状持续1年以上。年以上。EBV抗体抗体EA上升和上升和/或或EBNA下降。下降。无原发性免疫缺陷或近期感染可解释的目前无原发性免疫缺陷或近期感染可解释的目前状况。状况。为临床方便为临床方便1993年仓繁隆信简化该标准：年仓繁隆信简化该标准：超过半年高热、肝脾淋巴结肿大，慢性肝炎超过半年高热、肝脾淋巴结肿大，慢性肝炎，或全血细胞或部分血细胞减少等症状，由，或全血细胞或部分血细胞减少等症状，由EBV所致淋巴增殖综合征即可诊断。所致淋巴增殖综合征即可诊断。第三十六页，本课件共有43页CAEBV诊断标准诊断标准1999年年Kawa提出：提出

19、：慢性或反复发作性传单样综合征持续慢性或反复发作性传单样综合征持续3个月以个月以上。上。异常异常EBV抗体谱：抗抗体谱：抗EBV-VCA抗体和抗抗体和抗EA抗抗体滴度升高（体滴度升高（EBV-VCA IgG滴度滴度1:1280或更高或更高），缺乏抗），缺乏抗EBNA抗体，或两者均有。抗体，或两者均有。无原发性免疫异常的证据。无原发性免疫异常的证据。外周血单个核细胞外周血单个核细胞EBV基因组存在（基因组存在（PCR）发热、肝脾大、肝功损害和全血细胞减少提示严发热、肝脾大、肝功损害和全血细胞减少提示严重病历，预后不良。重病历，预后不良。第三十七页，本课件共有43页CAEBV诊断诊断 高滴度高滴度

20、EBV抗体并非总是抗体并非总是CAEBV感染诊断的感染诊断的先决条件。先决条件。通过实时通过实时PCR测定单个核细胞中病毒载量对诊测定单个核细胞中病毒载量对诊断和疗效的监测非常有意义。断和疗效的监测非常有意义。建议单个核细胞中载量超过建议单个核细胞中载量超过102.5拷贝拷贝/g DNA用用于于CAEBV诊断标准。诊断标准。Hiroshi Kimura,Yo Hoshino,et al.Clinical and virologic characteristics of chronic active Hiroshi Kimura,Yo Hoshino,et al.Clinical and vir

21、ologic characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection.Blood,15July 2001:98,2,280-286.Epstein-Barr virus infection.Blood,15July 2001:98,2,280-286.第三十八页，本课件共有43页CAEBV T细胞型：细胞型：感染的感染的T 细胞被激活，释放炎性因子（细胞被激活，释放炎性因子（干干扰素、扰素、IL-6、TNF-），导致严重炎症和发热，），导致严重炎症和发热，并诱导多克隆并诱导多克隆B细胞细胞高滴度高滴度EBV抗体，高抗体，高I

22、gG水平（高于水平（高于NK细胞型）。细胞型）。NK细胞型：细胞型：虫咬性皮炎、高虫咬性皮炎、高IgE，原因不清，预后较，原因不清，预后较T 细胞型好。细胞型好。第三十九页，本课件共有43页口咽部EBV感染幼稚B细胞，表达全部潜伏蛋白（潜伏3型），由此使B细胞激活、增殖，并移动至淋巴滤泡形成生发中心。EBNA3和LP被下调，仅EBNA1和LMPs表达（潜伏2型）。LMPs表达使B细胞在生发中心的反应中存活下来并成为静止期记忆B细胞记忆B细胞进入血循环，其它EBV蛋白的下调使EBV在B细胞中持续存在并逃避宿主免疫反应，EBNA1在分裂的B细胞中周期性表达使病毒基因组被分配到每一个子细胞中（潜伏1

23、型）当B细胞再循环至口咽部，成熟B细胞转化为浆细胞可能触发EBV进入裂解期，病毒复制，释放入唾液感染新的宿主或同一宿主中未感染的B细胞。第四十页，本课件共有43页治疗治疗 急性感染：更昔落韦、丙球、激素急性感染：更昔落韦、丙球、激素到目前为止到目前为止CAEBV的治疗尚未确定，抗病毒的治疗尚未确定，抗病毒和免疫调节如更昔落韦、阿昔、阿糖、干扰和免疫调节如更昔落韦、阿昔、阿糖、干扰素、白介素、白介2过继病毒特异细胞毒过继病毒特异细胞毒T淋巴细胞输淋巴细胞输注都有应用，然而尚无确定有效的方案。注都有应用，然而尚无确定有效的方案。干扰素治疗：可持续缓解但有继发甲低可能。干扰素治疗：可持续缓解但有继发甲低可能。第四十一页，本课件共有43页治疗治疗 免疫化疗免疫化疗6mp、激素、激素、CSA被提出用于被提出用于CAEBV，但无证据显示出有效性。，但无证据显示出有效性。CAEBV感染的感染的T/NK细胞表达多药耐药细胞表达多药耐药P-糖蛋糖蛋白，其所产生的淋巴瘤化疗效果极差白，其所产生的淋巴瘤化疗效果极差.第四十二页，本课件共有43页感感谢谢大大家家观观看看第四十三页，本课件共有43页