移植免疫精选课件.ppt

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1、关于移植免疫第一页，本课件共有58页n供者（donor）n受者（recipient）或宿主（host）n移植类型：a 自体移植（autograft）b 同种同基因移植（syngraft/isograft）c 同种异基因移植（allograft）d 异种移植（xenograft)第二页，本课件共有58页第三页，本课件共有58页n移植种类：器官移植组织移植细胞移植基因移植（基因治疗）第四页，本课件共有58页n移植类型：I.原位移植（orthotopic）II.异位移植（heterotopic）或辅助移植 第五页，本课件共有58页n移植排斥反应同种异基因移植同种异型反应 异种移植异种反应 同种异型抗

2、原异种抗原第六页，本课件共有58页小鼠 MHC=H-2人 MHC=HLAJean Dausset 1916-Nobel Prize 1980第七页，本课件共有58页组织相容性（移植）抗原组织相容性（移植）抗原 Histocompatibility(transplantation)antigens:两个遗传背景不同的个体之间进行移植（两个遗传背景不同的个体之间进行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。的抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原（Major histocompatibility(MHC)an

3、tigens）：）：能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原，抗原，在排斥反应中是最重要的。在排斥反应中是最重要的。第八页，本课件共有58页主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（MHC complex）：单一染色体）：单一染色体上编码上编码MHC抗原的一组基因抗原的一组基因。人白细胞抗原人白细胞抗原 HLA (human leukocyte antigens)：人的人的MHC 抗原抗原（MHC antigens of man）首先上在白首先上在白细胞表面检测到细胞表面检测到。H-2 抗原抗原（H-2 antigen

4、s）：小鼠的）：小鼠的MHC 抗原。抗原。MHC(Major histocompatibility)第九页，本课件共有58页第十页，本课件共有58页第十一页，本课件共有58页LMP-2，LMP-7第十二页，本课件共有58页MHC-I MHC-II TCRs第十三页，本课件共有58页同种异型排斥反应的识别机制（一）特点：n抗原特异性n免疫记忆性n区分“自我”与“非我”（二）靶抗原：MHC抗原第一节一、同种异型移植排斥反应的特点第十四页，本课件共有58页（三）细胞学基础第十五页，本课件共有58页二、识别机制(一一)TCR对同种异型对同种异型MHC抗原的直接识别抗原的直接识别 CTL CTL Th受

5、者受者T细胞细胞 供者细胞供者细胞第十六页，本课件共有58页受受第十八页，本课件共有58页第十九页，本课件共有58页第二节同种异基因移植排斥的类型及其效应机制（一）宿主抗移植物反应（一）宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction，HVGR）宿主免疫细胞识别供者组织相容性抗原并被宿主免疫细胞识别供者组织相容性抗原并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应。激活，从而产生针对移植物的排斥反应。第二十页，本课件共有58页1.1.超急性排斥反应超急性排斥反应 （Hyperacute rejectionHyperacute rejection）发生于术后几分钟至几个小时内发生于术

6、后几分钟至几个小时内由天然抗体介导（由天然抗体介导（ABOABO血型不合、术前反复输血型不合、术前反复输血、再次移植血、再次移植)宿主体内的天然抗体与被移植物中血管内皮宿主体内的天然抗体与被移植物中血管内皮细胞表面抗原结合后激活补体，很快引起出血、细胞表面抗原结合后激活补体，很快引起出血、水肿、凝血与血管栓塞，造成移植器官坏死。水肿、凝血与血管栓塞，造成移植器官坏死。可预防，无有效治疗方法可预防，无有效治疗方法第二十一页，本课件共有58页2.2.急性排斥反应（急性排斥反应（acute rejection)acute rejection)出现于器官移植后数天至两周左右出现于器官移植后数天至两周左

7、右主要由主要由T T细胞介导细胞介导被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润胞浸润增加免疫抑制剂用量可缓解增加免疫抑制剂用量可缓解第二十二页，本课件共有58页Figure Kidney Transplantation Graft Rejection 第二十三页，本课件共有58页3.3.慢性排斥反应（慢性排斥反应（chronic rejection)chronic rejection)手术后数月甚至数年内出现手术后数月甚至数年内出现移植物组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细移植物组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生。胞增生。免疫学机制：特异性抗

8、体或效应细胞对微血管内皮免疫学机制：特异性抗体或效应细胞对微血管内皮细胞的细胞毒作用，导致血管损伤；巨噬细胞分泌平细胞的细胞毒作用，导致血管损伤；巨噬细胞分泌平滑肌细胞生长因子，血管壁增生，间质纤维化。滑肌细胞生长因子，血管壁增生，间质纤维化。第二十四页，本课件共有58页移植排斥反应的分类及特点 类型类型反应时间反应时间反应机制反应机制超急性超急性术后数分钟至几小时术后数分钟至几小时受者体内事先存在的天然抗体受者体内事先存在的天然抗体急性急性7-7-14天T T淋巴细胞、细胞因子淋巴细胞、细胞因子慢性慢性数月至数年数月至数年抗体、补体、内皮细胞增生等抗体、补体、内皮细胞增生等第二十五页，本课件

9、共有58页（二）移植物抗宿主反应（二）移植物抗宿主反应（Graft-versus-host reaction，GVHR）是由移植物中同种异型反应性淋巴细胞识是由移植物中同种异型反应性淋巴细胞识别宿主同种异型组织抗原而发生的一种排别宿主同种异型组织抗原而发生的一种排斥反应。斥反应。第二十六页，本课件共有58页n前提条件：前提条件：宿主与移植物之间组织相容性不合宿主与移植物之间组织相容性不合移植物中含有足够数量的免疫细胞移植物中含有足够数量的免疫细胞宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺陷状态宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺陷状态第二十七页，本课件共有58页常发生于常发生于骨髓移植患者骨髓移植患者脾、胸

10、腺、小肠、肝脏移植及新生儿输血。脾、胸腺、小肠、肝脏移植及新生儿输血。GVHR第二十八页，本课件共有58页Graft versus host disease 第二十九页，本课件共有58页Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema第三十页，本课件共有58页nGVHR发生机制：移植物中的成熟T细胞被宿主同种异型组织抗原激活，增殖分化为效应T细胞，随血流游走至受者全身，对宿主组织或器官发动免疫攻击。第三十一页，本课件共有58页第三节第三节 同种异型移植排斥的防治同种异型移植排斥的防治配型使用免疫抑制剂诱导受者产生针对供者移植

11、抗原的免疫耐受第三十二页，本课件共有58页一、供者的选择一、供者的选择1 直系亲属供者直系亲属供者（familial grafting）：减少）：减少HLA配伍的差异；配伍的差异；同胞兄妹：四分之一同胞兄妹：四分之一非血缘：四百万分之一非血缘：四百万分之一第三十三页，本课件共有58页2.配型：配型：ABO血型抗原配型血型抗原配型HLA抗原配型（抗原配型（HLA typing）HLA 类基因（抗原）配型：类基因（抗原）配型：HLA-A和和HLA-B HLA 类基因（抗原）配型：类基因（抗原）配型：同种肾脏移植时，同种肾脏移植时，HLA-DR配型最为重要，配型最为重要，HLA-B、A次之。次之。第

12、三十四页，本课件共有58页3 3 交叉细胞毒试验交叉细胞毒试验 ：受者的血清与供者白细胞混合后做间：受者的血清与供者白细胞混合后做间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者HLAHLA抗抗体的可能性；体的可能性；受者的血清受者的血清供者白细胞供者白细胞荧光标记的兔（羊）抗人抗血清荧光标记的兔（羊）抗人抗血清间接免疫荧光试验间接免疫荧光试验第三十五页，本课件共有58页荧光显微镜下观察荧光显微镜下观察第三十六页，本课件共有58页4 天天3H-胸腺嘧啶胸腺嘧啶混合淋巴细胞混合淋巴细胞4小时小时计量放射性计量放射性混合淋巴细胞培养混合淋巴细胞培养g

13、g-射线射线 混混 合合 淋淋 巴巴 细细 胞胞 反反 应应PBLPBL4 交叉配型交叉配型（cross-matching）第三十七页，本课件共有58页移植物和受者预处理移植物和受者预处理 1 去除移植物中的过路细胞；去除移植物中的过路细胞；2 血浆置换术去除天然抗体、受者脾脏切除、免疫抑血浆置换术去除天然抗体、受者脾脏切除、免疫抑制制第三十八页，本课件共有58页二、免疫抑制药物的应用二、免疫抑制药物的应用1.免疫抑制剂：免疫抑制剂：2.（1）环孢素）环孢素A（CsA）：抑制）：抑制IL-2基因转录基因转录3.（2）FK5064.（3）雷帕霉素：抑制细胞周期）雷帕霉素：抑制细胞周期5.（4）麦

14、考酚酸酯：选择性阻断）麦考酚酸酯：选择性阻断T、B增殖增殖 2.生物制剂：抗生物制剂：抗CD3、抗、抗CD4、抗、抗CD8、抗、抗CD25、抗、抗TCR抗体等。抗体等。3.抗炎药物：可的松、抗细胞因子抗体抗炎药物：可的松、抗细胞因子抗体第三十九页，本课件共有58页三、诱导移植耐受移植耐受：不使用免疫抑制剂的情况下，诱导机体免疫系统对同种异型移植抗原产生特异性无应答。第四十页，本课件共有58页第四十一页，本课件共有58页第四十二页，本课件共有58页第四十三页，本课件共有58页n临床试验阶段：供者MHC分子多态区顺序合成多肽或可溶性MHC分子，大剂量输入受者。受者大剂量注射可溶性CTLA-4,可与

15、受者T细胞表面CD28分子结合，诱导T细胞无能。阻断CD40-CD40L等共刺激信息的传递，诱导T细胞无能。第四十四页，本课件共有58页第四节第四节 与移植免疫学相关的其他领域与移植免疫学相关的其他领域（一）异种移植第四十五页，本课件共有58页1.异种移植过程中的超急排斥反应异种移植过程中的超急排斥反应 HARHAR是是异异种种移移植植的的首首要要障障碍碍，是是人人体体内内一一些些天天然然抗抗体体所介导的。所介导的。这这些些天天然然抗抗体体识识别别猪猪组组织织细细胞胞表表面面的的异异种种抗抗原原，尤尤其其是是表表达达于于血血管管内内皮皮细细胞胞表表面面的的半半乳乳糖糖成成分分 a a-1,3-

16、1,3-半半乳乳糖糖苷苷 (Gal(Gala a-1,3Gal)-1,3Gal)。天天然然抗抗体体与与血血管管内内皮皮细细胞胞结结合合后后激激活活补补体体，手手术术后后几几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。第四十六页，本课件共有58页手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。天然抗体天然抗体 人人激活补体激活补体人人半乳糖成分半乳糖成分 a-1,3-a-1,3-半乳糖半乳糖苷苷 (Gala-1,3Gal)(Gala-1,3Gal)猪猪 血管内皮细胞血管内皮细胞第四

17、十七页，本课件共有58页2.异种移植的急性排斥n受者T细胞针对异种抗原所产生的应答。直接识别和间接识别第四十八页，本课件共有58页3.3.异种移植排斥反应的防治异种移植排斥反应的防治用用含含有有蔗蔗糖糖转转移移酶酶的的缓缓冲冲液液术术前前对对器器官官进进行行灌灌流流，对对GalGala a-1,3Gal-1,3Gal加加以以修修饰饰使使其其在在结结构构上上与与人人的的糖糖基基十分类似，不再被人天然抗体所识别十分类似，不再被人天然抗体所识别；在在术术前前用用带带有有 GalGala a-1,3Gal-1,3Gal 糖糖基基的的微微球球柱柱吸吸附附清清除宿主血清中的天然抗体除宿主血清中的天然抗体;

18、抑制补体在被移植组织细胞表面的活化抑制补体在被移植组织细胞表面的活化；将猪的将猪的a a-1,3-1,3半乳糖苷转移酶基因敲除。半乳糖苷转移酶基因敲除。第四十九页，本课件共有58页由于补体调节机制具有由于补体调节机制具有同源限制性同源限制性（homologous restrictionhomologous restriction），猪组织细胞），猪组织细胞表面的补体调节和补体抑制因子难以对人体表面的补体调节和补体抑制因子难以对人体内的补体发挥作用。内的补体发挥作用。表达人膜型补体抑制因子表达人膜型补体抑制因子（CD46CD46、CD55CD55和和CD59CD59等）的等）的转基因猪转基因猪。

19、表达于猪组织细胞表表达于猪组织细胞表面的面的人人补体调节蛋白补体调节蛋白能够有效地抑制人补体能够有效地抑制人补体的活化，从而阻断的活化，从而阻断HARHAR的发生。的发生。第五十页，本课件共有58页受精卵DNA敲除敲除a-1,3半乳糖半乳糖苷转移酶基因苷转移酶基因表达人表达人CD46、CD55和和CD59等等“基因工程猪基因工程猪”的制备的制备第五十一页，本课件共有58页 敲除敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因半乳糖苷转移酶基因基因敲除基因敲除(knock out)半乳糖苷转移酶基因半乳糖苷转移酶基因mutationtransfectionHomo-recombination半乳糖苷转移酶基因半

20、乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株缺陷细胞株screening胚胎干细胞（胚胎干细胞（Embryonic stem cells,ES）第五十二页，本课件共有58页表达人表达人CD46、CD55和和CD59转基因动物转基因动物半乳糖苷转移酶基因半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株缺陷细胞株*Engineering animalsTransgenic pigCD46(CD55,CD59)第五十三页，本课件共有58页ovum第五十四页，本课件共有58页Transgenic pig (animals)半乳糖苷转移酶基因缺陷半乳糖苷转移酶基因缺陷人人CD46、CD55和和CD59基因基因+第五十五页，本课件共有58页克

21、隆猪诞生了！克隆猪诞生了！曾经因培育出世界第曾经因培育出世界第一头一头克隆克隆羊羊“多利多利”而闻名的英国苏格兰而闻名的英国苏格兰罗斯林研究中心又爆罗斯林研究中心又爆出新闻：该中心的子出新闻：该中心的子公司公司PPL医疗公司培医疗公司培育出了育出了5只转基因只转基因小猪小猪，它们的一个能，它们的一个能引发人体排斥的基因引发人体排斥的基因被被关闭关闭，从而使异种，从而使异种器官移植技术向前迈出器官移植技术向前迈出重大的一步。重大的一步。2000年年3月月PPL公司宣布成功培育只克隆猪公司宣布成功培育只克隆猪第五十六页，本课件共有58页第五十七页，本课件共有58页感感谢谢大大家家观观看看第五十八页，本课件共有58页