肺癌的靶向治疗精选课件.ppt
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1、关于肺癌的靶向治疗第一页,本课件共有48页第二页,本课件共有48页靶点Growth factorsTumourvasculatureDisseminatingtumour cellsInvasionCell cycle controlProliferatingtumour cellsAngiogenesisSignal transduction第三页,本课件共有48页第四页,本课件共有48页靶向治疗的常见种类1.小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼(Gefitinib,Iressa,易瑞沙);埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva);2.抗EGFR的单抗,如西妥
2、昔单抗(Cetuximab,Erbitux);3.抗HER-2的单抗,如赫赛汀(Trastuzumab,Herceptin);4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼(Imatinib);5.血管内皮生长因子受体抑制剂,如Bevacizumab(Avastin);第五页,本课件共有48页靶向治疗的常见种类6.抗CD20的单抗,如利妥昔单抗(Rituximab);7.IGFR1激酶抑制剂,如NVPAEW541;8.mTOR激酶抑制剂,如CCI779;9.泛素蛋白酶体抑制剂,如Bortezomib;10.其他,如Aurora激酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等。第六页,本课件共
3、有48页第七页,本课件共有48页EGFR theepidermalgrowthfactortransforminggrowthfactor-.TKandsecondarysignalingpathways,第八页,本课件共有48页EGFR变异和过表达变异和过表达60%to80%肺癌病人的EGFR变异或上调EGFR过表达:肺鳞癌(84%),大细胞(68%),腺癌(65%)第九页,本课件共有48页EGFR途径药物途径药物EGFR单克隆抗体结合(cetuximab)下游的小分子TKIs(erlotinib和gefitinibIressa).第十页,本课件共有48页Gefitinib上市前选择性EGF
4、RTKinhibitor2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治疗起初的研究是满意的。gefitinib联合或序贯含铂方案没有提高OS、PFS和TTPPhaseIItrials研究了单药解救治疗的疗效,对于RR、疾病控制、生存期有部分效果,毒性也适度。第十一页,本课件共有48页Gefitinib上市后ISEL(IressaSurvivalEvaluationinLungCancer),安慰剂对照随机的PhaseIIItrial。1,600复治病人,结果没有统计学上的生存期的差异。不再推荐使用。上市后第二个试验INTEREST,在1,400个复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxe
5、l和gefitinib的疗效,2007年将公布结果.第十二页,本课件共有48页ErlotinibErlotinib,另一种奎那唑啉类化合物,可选择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少EGFR 的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC(至少先前有一个化疗方案失败).第十三页,本课件共有48页ErlotinibTRIBUTE研究北美TRIBUTE研究,PhaseIII试验,1059初治病人,随机接受erlotinib(150mg/d)或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxelOS、
6、MTTP、客观反应无差异副作用相似,erlotinib组腹泻发生率稍高(47.7%vs43.2%).第十四页,本课件共有48页ErlotinibTRIBUTE研究TRIBUTE研究亚组分析显示不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处(mediansurvival,23vs10months;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85)第十五页,本课件共有48页ErlotinibTALENT研究TALENT研究,国际PhaseIIItrial,1172个初治进展期NSCLC病人随机接受erlotinib(150mg/d)或安慰剂联合6
7、周期GP方案ErlotinibGP没有改善OS、TTP和QOL毒性相似,erlotinib组3/4度腹泻(6%vs1%)和3/4度皮疹(10%vs1%)发生率稍高.第十六页,本课件共有48页EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC第十七页,本课件共有48页西妥昔单抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗,可以阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。结直肠癌和头颈部鳞癌(Mediansurvival54mvs.
8、28m,P=0.02)有效第十八页,本课件共有48页Cetuximab临床研究NSCLC研究正在进行。一线转移性NSCLC中,研究了cetuximab联合PC,GCb,andVC.二线治疗中,报道了docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)联合cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)治疗EGFR-positive肿瘤.化疗失败的病人中仍有25%-30%的RR.一个PhaseIIItrial正在比较docetaxel或pemetrexedcetuximab的疗效第十九页,本课件共有48页EGFR靶向
9、治疗的疗效预测标志靶向治疗的疗效预测标志EGFR治疗效果不同?亚组分析现实了在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高,其存在高频的EGFRmutations第二十页,本课件共有48页EGFR靶向治疗疗效的标志靶向治疗疗效的标志EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标TKdomainoftheEGFR变异gefitinib有效TKdomainoftheEGFR无变异gefitinib不反应EGFRmutationserlotinib有效EGFR无变异erlotinib无效第二十一页,本课件共有48页EGFR靶向治疗疗效的标志靶向治疗疗效的标志K-ras变异EGFR下游的MAPK(
10、mitogen-activatedproteinkinase)信号通路预后差肺腺癌中,吸烟与K-ras变异有关TRIBUTE研究中,K-ras变异者生存期和TTP短第二十二页,本课件共有48页VEGF Signaling Pathway血管生成的作用VEGF(Vascularendothelialgrowthfactor)及其变异体VEGFR第二十三页,本课件共有48页bevacizumab重组人源化VEGF单抗Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势E4599 试验表明贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗B 期和期的非鳞癌与单纯化疗相比,可使有效率从10%提高到27%,中位无进展生存期从
11、4.5 个月提高到6.4 个月,中位生存时间从10.2 个月提高到12.5 个月。但在贝伐单抗治疗组15%25%有不同程度的高血压,3%到5%出现蛋白尿。第二十四页,本课件共有48页ZD6474(AstraZeneca)范得他尼(vandetanib,ZD6474,商品名Zactima)合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等)以及丝氨酸苏氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK 等)。第二十五页,本
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