药源性肝病精选课件.ppt

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1、关于药源性肝病1第一页，本课件共有120页2定义定义v药源性肝脏疾病药源性肝脏疾病（Druginducedliverdisease）是是指在治疗疾病过程中，药物指在治疗疾病过程中，药物或或/及及其代谢产物其代谢产物引起的肝脏损害引起的肝脏损害第二页，本课件共有120页3研究范围研究范围v药物直接引起的肝损伤药物直接引起的肝损伤v由药物引起其他因素间接导致的肝损伤由药物引起其他因素间接导致的肝损伤第三页，本课件共有120页4本章主要内容本章主要内容v药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的流行病学v药源性肝损害的发生机制药源性肝损害的发生机制 v影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素v

2、药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 v药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的诊断和鉴别诊断v药源性肝损害的治疗与预防药源性肝损害的治疗与预防v药源性黄疸药源性黄疸 v各类药物所致肝损害各类药物所致肝损害第四页，本课件共有120页5药源性肝脏疾病的流行病学药源性肝脏疾病的流行病学v药源性肝损害约占所有药物不良反应的药源性肝损害约占所有药物不良反应的6%6%v所有黄疸和急性肝炎病人的所有黄疸和急性肝炎病人的5%5%v非病毒性慢性肝炎病人的非病毒性慢性肝炎病人的20%20%25%25%v是引起暴发性肝衰竭的重要病因是引起暴发性肝衰竭的重要病因v不明原因肝

3、损伤的常见原因不明原因肝损伤的常见原因v可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人病人第五页，本课件共有120页6药源性肝损害药源性肝损害非甾体抗炎药非甾体抗炎药抗菌药物抗菌药物抗结核药抗结核药心血管用药心血管用药中草药中草药其他药物其他药物病因学病因学第六页，本课件共有120页7本章主要内容本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝

4、损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸药源性黄疸 各类药物所致肝损害各类药物所致肝损害第七页，本课件共有120页8药源性肝损害的发生机制药源性肝损害的发生机制 v药源性肝损伤的非免疫机制药源性肝损伤的非免疫机制药物本身具有肝毒性药物本身具有肝毒性药物代谢产物的肝毒性药物代谢产物的肝毒性v药物在肝脏的生物转化药物在肝脏的生物转化v药源性肝损伤的免疫机制药源性肝损伤的免疫机制第八页，本课件共有120页9药源性肝损伤的非免疫机制药源性肝损伤的非免疫机制v药物在肝脏的生物转化：药物在肝脏的生物转化：药物大多为非极性大分子物质，非极性物

5、质必须药物大多为非极性大分子物质，非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。汁排泄。第九页，本课件共有120页10药物在肝脏的代谢途径药物在肝脏的代谢途径相反应（相反应（phase reactionphase reaction）v通过通过氧化还原或水解反应途径氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种，给母体分子引入某种极性基团极性基团，如羟基（如羟基（-OH-OH）、羧基（）、羧基（-COOH-COOH）、氨基（）、氨基（-NH2-NH2）或巯基

6、（）或巯基（-SH-SH）等，从而增加母体分子的等，从而增加母体分子的极性或水溶性极性或水溶性，为，为相反应提供药酶作相反应提供药酶作用的合适底物。用的合适底物。相反应（相反应（phase reactionphase reaction）v以以相反应的代谢产物为底物相反应的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性，在转移酶类作用下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，形成水形成水溶性更强的最终排泄物溶性更强的最终排泄物。第十页，本课件共有120页11药物代谢酶系统药物代谢酶系统微粒体混合功能氧化酶（微粒体混合功能氧

7、化酶（mixed function oxidases，MFO）系统）系统v细胞色素细胞色素P450P450，是，是MFOMFO最重要的功能部分，能与氧结最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用合，催化底物的单氧加合作用v辅酶辅酶（NADNAD）细胞色素还原酶及辅酶）细胞色素还原酶及辅酶（NADPNADP）细）细胞色素还原酶，总称胞色素还原酶，总称P450P450还原酶还原酶，在单氧加合作用中，在单氧加合作用中，它们作为氢的载体，起电子传递作用它们作为氢的载体，起电子传递作用v辅因子，辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用

8、加速电子传递作用上述三种成分总称为上述三种成分总称为P450P450酶系统酶系统第十一页，本课件共有120页12药物代谢酶系统药物代谢酶系统v已知大约有已知大约有3030多个多个CYP450CYP450同工酶参与药物的代谢同工酶参与药物的代谢,但但主要占主导地位的酶类主要有主要占主导地位的酶类主要有:CYP1A2,CYP2D6,:CYP1A2,CYP2D6,CYP2C9/19,CYP2E1,CYP3A4CYP2C9/19,CYP2E1,CYP3A4等等v由于由于P450P450酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易体

9、差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性感性第十二页，本课件共有120页13药物代谢与药源性肝损伤药物代谢与药源性肝损伤v某些药物在肝内某些药物在肝内P450P450酶作用下可转化为酶作用下可转化为毒性代谢产物毒性代谢产物，产生亲，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对

10、非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等v如果药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分如果药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积致药物性胆汁淤积v干扰肝细胞的血供应干扰肝细胞的血供应v损害肝细胞的亚微结构损害肝细胞的亚微结构第十三页，本课件共有120页14药源性肝损伤的免疫机制药源性肝损伤的免疫机制v药物或反应性代谢产物可通过改变肝细胞的药物或反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新

11、抗原、以半抗原复合物形式获蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和免疫和/或体液免疫反应，引起免疫介导的肝或体液免疫反应，引起免疫介导的肝损伤损伤第十四页，本课件共有120页15本章主要内容本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性肝损害的治疗

12、与预防药源性黄疸药源性黄疸 各类药物所致肝损害各类药物所致肝损害第十五页，本课件共有120页16影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素v药物因素药物因素 v个体因素个体因素 v原发病的影响原发病的影响 v性别和年龄的影响性别和年龄的影响 v疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响 v饮食习惯和营养状况的影响饮食习惯和营养状况的影响 第十六页，本课件共有120页171.药物因素药物因素v药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害，如四氯化碳、对乙酰氨基酚等脏损害，如四氯化碳、对乙酰氨基酚等v影响肝脏

13、脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性，如四影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性，如四环素等环素等v选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成，如甲氨喋呤、质的合成，如甲氨喋呤、6-6-巯嘌呤等巯嘌呤等v使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍，如西咪替丁使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍，如西咪替丁和普萘洛尔和普萘洛尔影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素第十七页，本课件共有120页18v干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎，如利福平和新生霉素炎，如利福平和新

14、生霉素v诱导诱导P450P450的活性，例如酒精诱导的活性，例如酒精诱导P4502E1P4502E1，能增加四氯，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性而增加其肝毒性v具有药酶抑制作用，使这些药物体内半衰期延长，反具有药酶抑制作用，使这些药物体内半衰期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等害。如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等 1.药物因素药物因素第十八页，本课件共有120页192.个体因素个体因素v遗传性特异质体质或遗传因子的变异均

15、可使遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加某些人对一些药物的敏感性增加v异烟肼异烟肼慢乙酰化者慢乙酰化者-容易发生周围神经病变容易发生周围神经病变快乙酰化者快乙酰化者-容易引起肝脏毒性容易引起肝脏毒性第十九页，本课件共有120页203.3.原发病的影响原发病的影响 原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。性的易感性。v结核病患者结核病患者中中HBsAgHBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的几率比无治疗时

16、发生肝损害的几率比无HBVHBV感染者高感染者高3 3倍以上倍以上v肾功能损害肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性v风湿热及类风湿关节炎风湿热及类风湿关节炎增加对阿司匹林的易感性增加对阿司匹林的易感性第二十页，本课件共有120页213.3.原发病的影响原发病的影响vAIDSAIDS增加对增效磺胺甲基异戊唑的易感性增加对增效磺胺甲基异戊唑的易感性v甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进增加对四氯化碳的易感性增加对四氯化碳的易感性v肝硬变肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药物易蓄积在肝内，造成肝损害物易蓄积在肝内，造成肝

17、损害v肝功能严重损害肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病第二十一页，本课件共有120页224.4.性别和年龄的影响性别和年龄的影响性别性别v药源性肝损害药源性肝损害女性较男性女性较男性更容易出现甲基多巴、呋喃更容易出现甲基多巴、呋喃坦啶、氟烷、双氯芬酸、右旋丙氧吩引起的肝毒性坦啶、氟烷、双氯芬酸、右旋丙氧吩引起的肝毒性v男性男性易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉维酸诱导的肝克拉维酸诱导的肝损伤损伤v妊娠妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某

18、些药物可诱发可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。肝脏脂肪变性。年龄年龄v老年人老年人易发生药源性肝损害易发生药源性肝损害v新生儿新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全肝内药物代谢酶系统发育不全第二十二页，本课件共有120页235.5.疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响v一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重v如对乙酰氨基酚大剂量使用会引起肝损害如对乙酰氨基酚大剂量使用会引起肝损害第二十三页，本课件共有120页24第二十四页，本课件共

19、有120页25v黄药子黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量达在服黄药子总量达500-1500g500-1500g后发病后发病v甲氨喋呤甲氨喋呤累积总剂量累积总剂量1.5g1.5g，发生肝硬化危险性大，发生肝硬化危险性大v肾移植术后由于肾移植术后由于大剂量免疫抑制剂大剂量免疫抑制剂如环孢素、硫唑嘌如环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松长期应用，使肝脏的药源性损害成为肾呤、泼尼松长期应用，使肝脏的药源性损害成为肾移植术后常见的并发症移植术后常见的并发症

20、v一些药物在联合应用时，其肝毒性增大。利福平、异烟一些药物在联合应用时，其肝毒性增大。利福平、异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大肼联合用药较单一用药的肝毒性大v给药方式对药源性肝损害的发生产生一定的影响给药方式对药源性肝损害的发生产生一定的影响5.5.疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响第二十五页，本课件共有120页266.6.饮食习惯和营养状况的影响饮食习惯和营养状况的影响v饮酒饮酒可使对乙酰氨基酚、磺胺等药物肝毒性的易感性可使对乙酰氨基酚、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。酒精还能增加甲氨喋呤、异烟肼、对乙酰氨基增加。酒精还能增加甲氨喋呤、异烟肼、对乙酰氨基

21、酚的肝毒性酚的肝毒性v营养缺乏营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性的易感性v肥胖者肥胖者对氟烷、对乙酰氨基酚、三苯氧胺、甲氨喋呤的对氟烷、对乙酰氨基酚、三苯氧胺、甲氨喋呤的易感性增加易感性增加 第二十六页，本课件共有120页27本章主要内容本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的病理变

22、化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸药源性黄疸 各类药物所致肝损害各类药物所致肝损害第二十七页，本课件共有120页28药源性肝损害的病理变化药源性肝损害的病理变化v肝细胞变性坏死肝细胞变性坏死 l肝细胞坏死可分为点状坏死、局部性坏死和片状肝细胞坏死可分为点状坏死、局部性坏死和片状坏死三类，但临床上很难明确区分坏死三类，但临床上很难明确区分l引起点状坏死的药物引起点状坏死的药物包括异烟肼、磺胺类、甲基包括异烟肼、磺胺类、甲基多巴等多巴等l引起局部性坏死的药物引起局部性坏死的药物包括对乙酰氨基酚、氟烷

23、、包括对乙酰氨基酚、氟烷、水杨酸类等水杨酸类等l根据病程长短及肝实质的变化可分为急性肝炎、根据病程长短及肝实质的变化可分为急性肝炎、慢性活动性肝炎、迁延性肝炎、脂肪肝、慢性活动性肝炎、迁延性肝炎、脂肪肝、肝纤维肝纤维化化和肝硬化等和肝硬化等第二十八页，本课件共有120页29药源性肝损害的病理变化药源性肝损害的病理变化v肝细胞器的损害肝细胞器的损害 l由于药物或其代谢产物损害高尔基体、细胞骨由于药物或其代谢产物损害高尔基体、细胞骨架等胆汁排泄细胞器，急性胆汁淤积常伴有轻架等胆汁排泄细胞器，急性胆汁淤积常伴有轻度的急性肝损害或胆管炎。度的急性肝损害或胆管炎。l表现为表现为肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积为

24、主的肝损害。为主的肝损害。第二十九页，本课件共有120页30药源性肝病的分型药源性肝病的分型-按临床特征分型按临床特征分型分为急性和慢性两型分为急性和慢性两型v国际医学科学组织委员会（国际医学科学组织委员会（CIOMSCIOMS）认为）认为：如肝功能异常持续时间不超过如肝功能异常持续时间不超过3 3个月，为个月，为“急性肝损伤急性肝损伤”如肝功能异常持续时间超过如肝功能异常持续时间超过3 3个月，为个月，为“慢性肝损伤慢性肝损伤”v我国临床上一般规定我国临床上一般规定：l以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性l两次以上发病或肝功能异

25、常持续半年以上者为慢性两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性第三十页，本课件共有120页31药源性肝病的分型药源性肝病的分型-按病理变化分按病理变化分v肝细胞型肝细胞型 l肝炎型：肝炎型：病理改变为肝实质细胞呈灶性或块状坏病理改变为肝实质细胞呈灶性或块状坏死，网状支架塌陷，汇管区和小叶内炎性细胞浸死，网状支架塌陷，汇管区和小叶内炎性细胞浸润，淤胆和星状细胞增生润，淤胆和星状细胞增生 l脂肪肝型：脂肪肝型：病理改变为严重的脂肪肝，肝细胞内病理改变为严重的脂肪肝，肝细胞内有大量脂肪沉积，以小叶中心最为显著，伴有坏有大量脂肪沉积，以小叶中心最为显著，伴有坏死、炎症和淤胆死、炎症和淤胆 第三十一

26、页，本课件共有120页32药源性肝病的分型药源性肝病的分型-按病理变化分按病理变化分v肝内淤胆型肝内淤胆型l单纯淤胆型：单纯淤胆型：病理改变为肝小叶中心区胆汁淤积，病理改变为肝小叶中心区胆汁淤积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素毛细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉积，无炎症细胞浸润沉积，无炎症细胞浸润 l淤胆伴炎症型：淤胆伴炎症型：病理改变为毛细胆管、肝细胞、病理改变为毛细胆管、肝细胞、星状细胞内有胆汁淤积，以小叶中央区最为明显，星状细胞内有胆汁淤积，以小叶中央区最为明显，门脉区有单核或中性粒细胞浸润，肝细胞气球样门脉区有单核或中性粒细胞浸润，肝细胞气球样变、羽毛样变和灶性坏

27、死等变、羽毛样变和灶性坏死等 第三十二页，本课件共有120页33药源性肝病的分型药源性肝病的分型-按病理变化分按病理变化分v混合型：混合型：此型亦有胆汁淤积和肝实质损此型亦有胆汁淤积和肝实质损害的病理改变害的病理改变v肿瘤型：肿瘤型：有些药物可诱发肝细胞肝癌和有些药物可诱发肝细胞肝癌和肝腺癌肝腺癌 第三十三页，本课件共有120页34药源性肝损害的临床表现药源性肝损害的临床表现v最多见的是最多见的是类似急性黄疸型肝炎或胆汁淤积性肝病类似急性黄疸型肝炎或胆汁淤积性肝病的表的表现现v常有常有全身症状：全身症状：如发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨如发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶增高（正常酶增高（正

28、常2 23030倍），倍），ALPALP和白蛋白受影响较小和白蛋白受影响较小（ALT/ALP5ALT/ALP5），高胆红素血症和凝血酶原时间延长与），高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关肝损严重度相关v病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月）。重者病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月）。重者发生暴发性肝功能衰竭，出现进行性黄疸、凝血异常和发生暴发性肝功能衰竭，出现进行性黄疸、凝血异常和肝性脑病，常发生死亡肝性脑病，常发生死亡第三十四页，本课件共有120页35药源性肝损害的临床表现药源性肝损害的临床表现v以胆汁淤积为主的药物性肝病的表现：以胆汁淤积为主的药物性肝病的表现：主要有黄

29、疸、血清碱性磷酸酶的增加和瘙痒。主要有黄疸、血清碱性磷酸酶的增加和瘙痒。一般于停药后一般于停药后3 3个月到个月到3 3年恢复，少数出现胆管消失并伴慢性进年恢复，少数出现胆管消失并伴慢性进展性过程。偶尔胆管损害不可逆而进展为胆汁性肝硬化展性过程。偶尔胆管损害不可逆而进展为胆汁性肝硬化v以过敏反应为主的急性药物性肝病：以过敏反应为主的急性药物性肝病：常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大、伴血清转氨酶、常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大、伴血清转氨酶、胆红素和胆红素和ALPALP中度增高，药物接触史较短（中度增高，药物接触史较短（4 4周以内）。疾病周以内）。疾病严重程度与药物剂量之间无肯定联系；再次给

30、药时，不仅严重程度与药物剂量之间无肯定联系；再次给药时，不仅疾病严重度增加，潜伏期也缩短，病人血清中存在自身抗疾病严重度增加，潜伏期也缩短，病人血清中存在自身抗体为其特点体为其特点第三十五页，本课件共有120页36药源性肝损害的临床表现药源性肝损害的临床表现v药物引起的慢性肝炎：药物引起的慢性肝炎：以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、转氨酶、-GT-GT的升高，进展型可导致肝硬化伴的升高，进展型可导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍低蛋白血症及凝血功能障碍

31、第三十六页，本课件共有120页37本章主要内容本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸药源性黄疸 各类药物所致肝损害各类药物所致肝损害第三十七页，本课件共有120页38药源性肝损害的诊断药源性肝损害的诊断v药源性肝病的诊断可根据服药史、临床症状、药源性肝病的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝

32、功能试验、肝活检以及停药后的效血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断应作出综合诊断第三十八页，本课件共有120页39诊断药源性肝病前需仔细了解：诊断药源性肝病前需仔细了解：v用药史用药史 发病前发病前3 3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物，详细询问非处方药、中草药及保时间及同时使用的其他药物，详细询问非处方药、中草药及保健品应用情况。此外，还应了解病人的职业和工作环境健品应用情况。此外，还应了解病人的职业和工作环境v原来有无肝病，有无病毒性肝炎和其他肝病的证据原来有无肝病，有无病毒性肝炎和其他肝病的证据v

33、原发病是否有可能累及肝脏原发病是否有可能累及肝脏v以往有无过敏史或过敏性疾病史以往有无过敏史或过敏性疾病史 除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性细胞增多对诊断药源性肝病是十分重要的细胞增多对诊断药源性肝病是十分重要的第三十九页，本课件共有120页40药源性肝病的诊断需符合发病的时间过程药源性肝病的诊断需符合发病的时间过程特点并排除其他因素：特点并排除其他因素：v其时间特点包括以下几个方面：其时间特点包括以下几个方面：可疑药物的给药到出现肝损伤的时间间隔可疑药物的给药到出现肝损伤的时间间隔停药后肝功能异常和肝损伤好转情况停药后肝功能异常

34、和肝损伤好转情况偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发v需排除其他能够解释肝损伤的病因需排除其他能够解释肝损伤的病因l如急性肝炎、心功能不全、胆道梗阻和感染、自身免疫性肝炎如急性肝炎、心功能不全、胆道梗阻和感染、自身免疫性肝炎等，在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损程等，在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损程度度第四十页，本课件共有120页41药源性肝损害的鉴别诊断药源性肝损害的鉴别诊断v药源性肝损害主要应注意与病毒性肝炎、酒精性肝炎、自药源性肝损害主要应注意与病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎鉴别。另外，在一些可伴有肝损害的全

35、身性身免疫性肝炎鉴别。另外，在一些可伴有肝损害的全身性疾病，在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾病伴发疾病，在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾病伴发肝损害，还是药源性肝损害肝损害，还是药源性肝损害第四十一页，本课件共有120页42与病毒性肝炎的鉴别与病毒性肝炎的鉴别v急性药源性肝损害需与甲型和戊型肝炎鉴别急性药源性肝损害需与甲型和戊型肝炎鉴别甲型和戊型肝炎有肝炎接触史，在发病初期可有发热，一般甲型和戊型肝炎有肝炎接触史，在发病初期可有发热，一般3 35 5天体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸天体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸药源性肝损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害

36、的同时发热，药源性肝损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热，并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现v慢性药源性肝损害需与乙型和丙型肝炎鉴别慢性药源性肝损害需与乙型和丙型肝炎鉴别l乙型肝炎和丙型肝炎多为隐袭起病，多有肝病的家族史或输乙型肝炎和丙型肝炎多为隐袭起病，多有肝病的家族史或输血史等血史等l无用药史及药物过敏史无用药史及药物过敏史l肝炎病毒学检查为阳性肝炎病毒学检查为阳性第四十二页，本课件共有120页43与酒精性肝炎的鉴别与酒精性肝炎的鉴别v酒精性肝炎的患者有长期大量饮酒史；药源性肝损害患者有服药酒精性肝炎的患者有长期大量饮酒史；药源性肝损害患者

37、有服药史史v酒精性肝炎患者多有酒精性周围神经病性损害；药源性肝损害患酒精性肝炎患者多有酒精性周围神经病性损害；药源性肝损害患者可有皮疹、瘙痒等过敏性表现者可有皮疹、瘙痒等过敏性表现v酒精性肝炎患者的血清酒精性肝炎患者的血清-GT-GT明显升高，明显升高，AST/ALTAST/ALT升高升高v酒精性肝炎患者戒酒后，酒精戒断反应明显，戒酒后肝病好转；酒精性肝炎患者戒酒后，酒精戒断反应明显，戒酒后肝病好转；药源性肝损害停药后肝功能好转药源性肝损害停药后肝功能好转第四十三页，本课件共有120页44与身免疫性肝炎的鉴别与身免疫性肝炎的鉴别v自身免疫性肝炎多见于女性自身免疫性肝炎多见于女性v自身免疫性肝炎

38、常伴有肝外系统表现自身免疫性肝炎常伴有肝外系统表现v自身免疫性肝炎血沉加快，血清球蛋白明显升高自身免疫性肝炎血沉加快，血清球蛋白明显升高v自身抗体检查为阳性，有自身抗体检查为阳性，有3030的患者可检出狼疮细胞的患者可检出狼疮细胞第四十四页，本课件共有120页45鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害药物引起的肝损害v治疗前无肝损害或肝损害不明显，在治疗后若原发疾病好治疗前无肝损害或肝损害不明显，在治疗后若原发疾病好转，而出现肝损害，应多考虑药源性肝损害；若有原发疾转，而出现肝损害，应多考虑药源性肝损害；若有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发

39、的肝损害病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害v发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较小的药物。在原来的药物停用后，肝损害减轻，多考小的药物。在原来的药物停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能是原发病伴发肝损害可能是原发病伴发肝损害第四十五页，本课件共有120页46本章主要内容本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现

40、及分型药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸药源性黄疸 各类药物所致肝损害各类药物所致肝损害第四十六页，本课件共有120页47药源性肝损害的治疗原则药源性肝损害的治疗原则v1.1.立即停用引起肝损害的药物或可疑药物立即停用引起肝损害的药物或可疑药物v2.2.加速药物的排泄加速药物的排泄急性期的患者（服药急性期的患者（服药6 6小时以内），可通过洗胃、小时以内），可通过洗胃、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，还可通过渗透性利尿、血液

41、透析促进血液中肝毒还可通过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒性药物的清除性药物的清除v3.3.根据致病药物情况选用特殊解毒药根据致病药物情况选用特殊解毒药第四十七页，本课件共有120页48药源性肝损害的治疗原则药源性肝损害的治疗原则v4.4.促进黄疸消退。促进黄疸消退。v5.5.促进肝细胞再生促进肝细胞再生v6.6.当血清转氨酶升高或血浆白蛋白降低时，当血清转氨酶升高或血浆白蛋白降低时，可酌情应用护肝药物可酌情应用护肝药物v7.7.加强支持疗法加强支持疗法v8.8.应尽量防止各种并发症应尽量防止各种并发症 第四十八页，本课件共有120页49药源性肝损害的预防药源性肝损害的预防v药源性肝损害的预

42、防的重点是药源性肝损害的预防的重点是l注意安全用药，保护易感人群，避免危险因注意安全用药，保护易感人群，避免危险因素，严密监测肝功，一旦发现及时处理。这素，严密监测肝功，一旦发现及时处理。这样才可以防患于未然，把药源性肝损害的发样才可以防患于未然，把药源性肝损害的发生率减少到最低限度生率减少到最低限度第四十九页，本课件共有120页50预防措施：预防措施：1.1.注意安全用药注意安全用药 要了解哪些药物容易引起肝损害。对已知有肝毒性的药物，要了解哪些药物容易引起肝损害。对已知有肝毒性的药物，应慎重应用应慎重应用治疗时，应严格按照药品说明书中规定的安全剂量应用，尽治疗时，应严格按照药品说明书中规定

43、的安全剂量应用，尽量避免大剂量、长疗程使用一种药物治疗量避免大剂量、长疗程使用一种药物治疗2.2.保护易感人群保护易感人群 注意药源性肝损害的易感因素注意药源性肝损害的易感因素应特别注意询问患者的既往用药史和药物过敏史应特别注意询问患者的既往用药史和药物过敏史注意原有疾病可能诱发药源性肝损害，对肝肾功能不良的患注意原有疾病可能诱发药源性肝损害，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用者应注意减量应用第五十页，本课件共有120页51预防措施：预防措施：3.3.避免危险因素避免危险因素 注意避免加重药物肝毒性的一些诱因注意避免加重药物肝毒性的一些诱因应尽量避免同类药物的重复使用应尽量避免同类药物的重复使

44、用4.4.严密监测肝功严密监测肝功 对药源性肝损害保持高度的警惕性，及早发现肝功对药源性肝损害保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化能的变化根据各种药物肝毒性的特征，应制订相应的监测周根据各种药物肝毒性的特征，应制订相应的监测周期期5.5.及时发现处理及时发现处理第五十一页，本课件共有120页52本章主要内容本章主要内容药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药

45、源性肝损害的治疗与预防药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸药源性黄疸 各类药物所致肝损害各类药物所致肝损害第五十二页，本课件共有120页53药源性黄疸药源性黄疸v黄疸是高胆红素血症的临床表现，即血中胆黄疸是高胆红素血症的临床表现，即血中胆红素浓度增高使巩膜、皮肤、粘膜以及其他红素浓度增高使巩膜、皮肤、粘膜以及其他组织和体液发生黄染的现象组织和体液发生黄染的现象v由药物诱发的黄疸称为药源性黄疸由药物诱发的黄疸称为药源性黄疸第五十三页，本课件共有120页54一、正常胆红素的生成、转运与代谢一、正常胆红素的生成、转运与代谢第五十四页，本课件共有120页55（一）（一）胆红素的生成与转运胆红素的生成与转

46、运单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统Hb Hb 血红素血红素 胆绿素胆绿素 胆红素胆红素 疏水基团在外疏水基团在外 亲水基团内部亲水基团内部 （亲脂性物质）（亲脂性物质）珠蛋白珠蛋白珠蛋白珠蛋白血红素加氧酶系血红素加氧酶系血红素加氧酶系血红素加氧酶系COCOFeFe2+2+胆绿素还原酶胆绿素还原酶胆绿素还原酶胆绿素还原酶NADPH+HNADPH+H+NADPNADP+第五十五页，本课件共有120页56（二）胆红素在血中的运输胆红素在血中的运输 血液：血液：胆红素胆红素-白蛋白白蛋白 间接胆红素间接胆红素 未结合胆红素未结合胆红素 结合可逆结合可逆 游离胆红素游离胆红素意义：（意义：（1 1）有

47、利于运输）有利于运输 （2 2）限制胆红素进入细胞造成细）限制胆红素进入细胞造成细 胞毒性。胞毒性。第五十六页，本课件共有120页57（三）（三）胆红素在肝细胞中的代谢胆红素在肝细胞中的代谢摄取摄取 结合结合 排泄排泄1.1.摄取摄取胆红素胆红素-白蛋白白蛋白 白蛋白白蛋白 载体载体胆红素胆红素-Y Y蛋白蛋白 胆红素胆红素-Z Z蛋白蛋白第五十七页，本课件共有120页582.2.结合（光面内质网）结合（光面内质网）胆红素胆红素*BGT:BGT:胆红素胆红素UDPUDP葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶UDPGAUDPGAUDPBGT葡萄糖醛酸胆红素酯葡萄糖醛酸胆红素酯（结合胆红素结合胆红素）（

48、直接胆红素直接胆红素）第五十八页，本课件共有120页593.3.排泄排泄 结合胆红素结合胆红素 胆汁胆汁 胆汁胆汁（肝内生成）（肝内生成）（毛细胆管）（毛细胆管）（肠道）（肠道）限速限速第五十九页，本课件共有120页60二、药源性黄疸的致病机制二、药源性黄疸的致病机制v药物可干扰上述过程的任何一个环节而引起药物可干扰上述过程的任何一个环节而引起黄疸黄疸第六十页，本课件共有120页61二、药源性黄疸的致病机制二、药源性黄疸的致病机制v干扰血清胆红素的转运干扰血清胆红素的转运水杨酸盐类、磺胺类等药物能在血清竞争性结合白蛋白，水杨酸盐类、磺胺类等药物能在血清竞争性结合白蛋白，取代胆红素而进入组织，致

49、使血清中非结合胆红素水平增取代胆红素而进入组织，致使血清中非结合胆红素水平增高，引起黄疸高，引起黄疸v干扰肝细胞摄取胆红素干扰肝细胞摄取胆红素如果载体蛋白如果载体蛋白Y和和Z这两种蛋白先天不足或因药物如胆囊造这两种蛋白先天不足或因药物如胆囊造影剂胆影葡胺等的竞争结合而相对不足时，血清中非结合影剂胆影葡胺等的竞争结合而相对不足时，血清中非结合胆红素水平即增高从而发生黄疸胆红素水平即增高从而发生黄疸第六十一页，本课件共有120页62二、药源性黄疸的致病机制二、药源性黄疸的致病机制v干扰肝细胞内胆红素的结合干扰肝细胞内胆红素的结合有些药物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸转移酶，使上述结合过程不能实有些药

50、物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸转移酶，使上述结合过程不能实现而引起黄疸现而引起黄疸利福平也可在肝细胞的微粒体中干扰胆红素代谢，并能干扰肝细胞自利福平也可在肝细胞的微粒体中干扰胆红素代谢，并能干扰肝细胞自血中摄取胆红素而引起黄疸血中摄取胆红素而引起黄疸v干扰肝细胞分泌胆红素干扰肝细胞分泌胆红素有些药物如甲基睾酮、乙基去甲睾酮、炔诺酮、炔雌烯醇、美雄酮等有些药物如甲基睾酮、乙基去甲睾酮、炔诺酮、炔雌烯醇、美雄酮等药物，均能干扰结合胆红素从微粒体分泌入毛细胆管，从而可致黄疸药物，均能干扰结合胆红素从微粒体分泌入毛细胆管，从而可致黄疸第六十二页，本课件共有120页63二、药源性黄疸的致病机制二、药源性