药物剂型和制剂的设计 (2)精选课件.ppt

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1、关于药物剂型和制剂的设计(2)第一页，本课件共有45页第一节 概 述一、药物剂型和制剂的重要性1.可改变药物的作用性质2.可改变药物的作用速度3.可降低药物的不良反应4.可提高药物的稳定性5.可产生靶向作用6.可影响疗效7.可改善患者的依从性第二页，本课件共有45页二、药物剂型和制剂研究开发的指导思想药物剂型和制剂的设计必须遵循最大限度地发挥药效和降低不良反应这一指导思想，也是药物剂型和制剂设计的基本原则。正确选择合适的剂型及其制备技术是保证药物的药效、降低不良反应、提高用药依从性的关键。第三页，本课件共有45页第二节 药物剂型选择和制剂设计的基本原则一.药物剂型选择的基本原则(一)根据临床用

2、药目的和给药途径确定剂型临床常用给药途径及临床常用给药途径及给药部位给药部位 常用剂型常用剂型 口服给药口服给药 片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂溶液剂、混悬剂、乳剂溶液剂、混悬剂、乳剂 注射给药注射给药注射液、注射用无菌粉末、注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、埋植剂注射用浓溶液、埋植剂皮肤给药皮肤给药软膏剂、凝胶剂、贴剂、溶液剂、喷雾软膏剂、凝胶剂、贴剂、溶液剂、喷雾剂及气雾剂、硬膏剂剂及气雾剂、硬膏剂粘膜及腔道给药粘膜及腔道给药溶液剂、吸入粉雾剂及气雾剂栓剂、片溶液剂、吸入粉雾剂及气雾剂栓剂、片剂、软膏剂及凝胶剂剂、软膏剂及凝胶剂第四页，本课件共有45页(二)药物的

3、理化性质及给药途径和剂型的确定 溶解度 稳定性 青霉素对热很不稳定，水溶液也不稳定第五页，本课件共有45页二、药物制剂设计的基本原则 1安全性（safety）2有效性（effectiveness）3可控性（controllability）4稳定性（stability）5依从性（compliance）第六页，本课件共有45页第三节 药物制剂的设计理念和主要环节一.研究课题的立项依据二.设计药物制剂的基本理念药物制剂研发的最终目的药物制剂研发的最终目的保证药物的药效、降低不良反应保证药物的药效、降低不良反应提高临床使用的依从性提高临床使用的依从性第七页，本课件共有45页三.设计药物制剂的主要环节（

4、一）处方前研究（二）给药途径和剂型的选择（三）安全性初步考察（四）处方研究（五）制剂工艺研究（六）药品包装材料的选择（七）质量研究和稳定性研究第八页，本课件共有45页第四节 药物制剂研究的基本内容、方法和技术一、药物制剂的处方前研究（一）药物的理化性质测定（一）药物的理化性质测定 1、溶解度与pKa 1）药物的溶解度 2）药物的pKa值 弱酸性药物:偏碱性溶液溶解 弱碱性药物:偏酸性溶液 第九页，本课件共有45页2、药物的分配系数P=在油相中药物的质量浓度/在水相中药物的质量浓度较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜分配系数过大的的药物则相对不易进入水性体液乳剂应选择油/水分配系数较小的防腐剂

5、 保证其在水相中的抑菌水中不稳定、需要增加吸收或改变体内分布的 药物的水包油乳剂，应选择溶解能力强的油相，尽可能减少在水中的溶解第十页，本课件共有45页3、熔点和多晶型同质多晶现象同一种物质具有不同晶格结构的现象称为同质多晶（polymorphism）。稳定型:熔点高、稳定性好、溶解度和速度低亚稳定型:无味氯霉素:A型-稳定型,无效型 B型-亚稳定型,溶解快,易吸收晶型的转变 晶型的鉴别第十一页，本课件共有45页4、药物的吸湿性 临界相对湿度（critical relative humidity,CRH）:第十二页，本课件共有45页1）CRH：吸湿量急剧上升时的相对湿度 即为该药的临界相对湿度

6、2）药物的相对湿度越大，表明该药物不容易吸湿3）水溶性药物,与组分的比例无关4）CRH的测定第十三页，本课件共有45页第十四页，本课件共有45页5.药物的粉体学性第十五页，本课件共有45页（二）药物的生物学特征 1.药物的吸收、分布和消除 2.药物的生物利用度和体内动力学参数 药物的半衰期 长短 首过作用的强弱（三）药物的药理、药效、毒理等特性第十六页，本课件共有45页二.处方筛选及制备工艺选择及优化（一）药用辅料的分类及选择辅料的分类惰性物质 特殊的要求：根据剂型 1.辅料的分类 按用途分：抗氧剂、防腐剂等 按给药途径分 1）注射用辅料 2）口服辅料 3）外用辅料第十七页，本课件共有45页2

7、.辅料与药物的配伍试验（1）固体制剂的配伍研究：热分析法（2）液体制剂的配伍研究3.辅料对疗效、稳定性等制剂质量的影响 （1）对药物制剂稳定性的影响 化学变化 物理变化 微生物污染引起的变化第十八页，本课件共有45页（2）辅料对药物吸收的影响 溶剂 固体制剂辅料 基质 固体分散体载体材料 延缓释药的高分子辅料 表面活性剂（3）辅料对药物体内分布的影响第十九页，本课件共有45页（二）处方筛选及其优化 正交设计 均匀设计 中心组合设计第二十页，本课件共有45页三.制剂质量控制与质量标准制定（一）溶出度和释放度测定1.溶出度测定 药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度。

8、2.释放度测定法 释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制 剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程。第二十一页，本课件共有45页（二）有关物质的检查及方法学研究1.含量测定及方法学研究2.有关物质检查及方法学研究3.与制剂有关的质量研究第二十二页，本课件共有45页四.制剂的稳定性研究（一）稳定性研究的意义及基本内容药物制剂的稳定性：药物在体外的稳定性。包括：化学、物理和生物学三个方面（二）制剂稳定性研究方案的设计1.影响制剂稳定性的主要因素第二十三页，本课件共有45页（1）处方因素对药物制剂稳定性的影响 1）pH的影响 k=k0+kH+H+kOH-OH-pHpH的调节同时需考虑稳定的调

9、节同时需考虑稳定性、溶解度和药效三个方性、溶解度和药效三个方面。面。第二十四页，本课件共有45页 2）选择缓冲剂及其浓度 醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等 3）溶剂 4）离子强度 5）表面活性剂的影响 6）基质或赋形剂的影响第二十五页，本课件共有45页（2）外界因素对药物制剂稳定性的影响 1）温度 logk=-E/2.303RT+logA 2）光线 3）空气（氧）4）金属离子 5）湿度和水分 6）包装材料第二十六页，本课件共有45页（3）药物制剂稳定化的其他方法 1）改进药物制剂或生产工艺 制成固体制剂 制成微囊或包合物 采用包衣工艺 2）制成难溶性盐第二十七页，本课件共有45页2.稳定性研

10、究方案的设计（1）样品的批次和规模（2）包装及放置条件（3）考察时间点（4）考察项目（5）分析方法和质量标准（6）显著变化第二十八页，本课件共有45页（三）稳定性研究的主要方法与重点考察项目1.影响因素试验 影响因素及试验条件因素试验条件取样时间主要检查指标光4500Lx0,5,10天根据期望达到的主要目标，重点地考察某些指标，如含量、有关物质、色泽变化、崩解时限、溶出度、水分等温度40和600,5,10天湿度75%RH，92.5%RH0,5,10天空气室温放置0,5,10天第二十九页，本课件共有45页 2.加速试验方法：在较高温度、湿度与光强度下进行实验 作用：筛选处方 预测产品有效期 供试

11、品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。logk=-E/2.303RT+logA第三十页，本课件共有45页 3.长期试验长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下考察36个月。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。第三十一页，本课件共有45页4.稳定性重点考察项目剂剂型型稳稳定性重点考察定性重点考察项项目目原料原料药药性状、熔点、含量、有关物性状、

12、熔点、含量、有关物质质、吸湿性以及根据品种性、吸湿性以及根据品种性质选质选定定的考察的考察项项目目片片剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、崩解、崩解时时限或溶出度或限或溶出度或释释放度放度胶囊胶囊剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、崩解、崩解时时限或溶出度或限或溶出度或释释放度、水分，放度、水分，软软胶囊要胶囊要检查检查内容物有无沉淀内容物有无沉淀注射注射剂剂性状、含量、性状、含量、pH值值、可、可见见异物、有关物异物、有关物质质，应应考察无菌考察无菌栓栓剂剂性状、含量、融性状、含量、融变时变时限、有关物限、有关物质质软软膏膏剂剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物性状、均匀性

13、、含量、粒度、有关物质质乳膏乳膏剂剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物性状、均匀性、含量、粒度、有关物质质、分、分层现层现象象第三十二页，本课件共有45页剂剂型型稳稳定性重点考察定性重点考察项项目目糊糊剂剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物性状、均匀性、含量、粒度、有关物质质凝胶凝胶剂剂性状、均匀性、含量、有关物性状、均匀性、含量、有关物质质、粒度，乳胶、粒度，乳胶剂应检查剂应检查分分层层现现象象眼用制眼用制剂剂如如为为溶液，溶液，应应考察性状、澄明度、含量、考察性状、澄明度、含量、pH值值、有关物、有关物质质；如如为为混混悬悬液，液，还应还应考察粒度、再分散性；洗眼考察粒度、再分散性；洗眼剂还应

14、剂还应考察无考察无菌度；眼用丸菌度；眼用丸剂应剂应考察粒度与无菌度考察粒度与无菌度丸丸剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质，溶散，溶散时时限限糖糖浆剂浆剂性状、含量、澄清度、相性状、含量、澄清度、相对对密度、有关物密度、有关物质质、pH值值口服溶液口服溶液剂剂性状、含量、色性状、含量、色泽泽、澄清度、有关物、澄清度、有关物质质口服乳口服乳剂剂性状、含量、性状、含量、检查检查有无分有无分层层、有关物、有关物质质第三十三页，本课件共有45页剂剂型型稳稳定性重点考察定性重点考察项项目目口服混口服混悬剂悬剂性状、含量、沉降体性状、含量、沉降体积积比、有关物比、有关物质质、再分散性、再分散性散散

15、剂剂性状、含量、粒度、有关物性状、含量、粒度、有关物质质、外、外观观均匀度均匀度气气雾剂雾剂泄漏率、每瓶主泄漏率、每瓶主药药含量、有关物含量、有关物质质、每瓶、每瓶总揿总揿次、每次、每揿揿主主药药含量、含量、雾雾滴分布滴分布粉粉雾剂雾剂排空率、每瓶排空率、每瓶总总吸次、每吸主吸次、每吸主药药含量、有关物含量、有关物质质、雾雾粒分粒分布布喷雾剂喷雾剂每瓶每瓶总总吸次、每吸吸次、每吸喷喷量、每吸主量、每吸主药药含量、有关物含量、有关物质质、雾雾滴滴分布分布颗颗粒粒剂剂性状、含量、粒度、有关物性状、含量、粒度、有关物质质、溶化性、溶化性第三十四页，本课件共有45页剂剂型型稳稳定性重点考察定性重点考察

16、项项目目贴剂贴剂（透皮（透皮贴剂贴剂）性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、释释放度、黏附力放度、黏附力冲洗冲洗剂剂、洗、洗剂剂、灌灌肠剂肠剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、分、分层现层现象（乳状型）、分散象（乳状型）、分散性（混性（混悬悬型），冲洗型），冲洗剂应剂应考察无菌度考察无菌度涂涂剂剂、涂膜、涂膜剂剂、搽搽剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、分、分层现层现象（乳状型）、分散象（乳状型）、分散性（混性（混悬悬型），涂膜型），涂膜剂还应剂还应考察成膜性考察成膜性耳用制耳用制剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质；耳用散；耳用散剂剂、喷雾剂喷雾剂与半固体与半固

17、体制制剂剂分分别别按相关按相关剂剂型要求型要求检查检查鼻用制鼻用制剂剂性状、性状、pH值值、含量、有关物、含量、有关物质质；鼻用散；鼻用散剂剂、喷雾剂喷雾剂与半固体制与半固体制剂剂分分别别按相关按相关剂剂型要求型要求检查检查第三十五页，本课件共有45页五、药物制剂产品包装标签的设计及其他（一）容器及包装1.包装材料种类的选择按使用方式分类，药包材可分为、三类类包材:直接接触药品且直接使用的药品包装材料、容器 （如塑料输液瓶或袋、固体或液体药用塑料瓶）类药包材:直接接触药品，但便于清洗，实际使用中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装材料、容器（玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶等）类药包材指

18、、类以外其他可能直接影响 药品质量的药品包装用材料、容器 （如输液瓶铝盖、输液组合盖等）第三十六页，本课件共有45页按形状分类容器（如塑料滴眼剂瓶）片材（如药用聚氯乙稀硬片）袋(如药用复合膜袋)塞（如丁基橡胶输液瓶塞等盖（如口服液撕拉铝盖）第三十七页，本课件共有45页按材料组成分类 （1）金属 锡，铝 （2）玻璃 USP、BP规定药用玻璃分为四类 类为中性玻璃，含氧化硼（B2O3）10%的硼硅酸盐玻璃。具有优异的化学稳定性（我国目前无这种玻璃制造的输 液瓶）第三十八页，本课件共有45页类为经过内表面处理的钠-钙硅酸盐玻璃，型玻璃仅适 用于一次性使用的输液瓶类为未经表面处理的钠-钙玻璃，不能用作

19、注射剂容器。类为普通的钠-钙玻璃，只用来包装口服与外用制剂。具 有轻微的碱性，在高压灭菌条件下，玻璃表面往往 出现脱片现象。第三十九页，本课件共有45页（3）塑料及其复合材料 质轻，不宜破碎 所有塑料都能透气透湿、高温软化（4）橡胶（药用瓶塞）目前全球90%以上的瓶塞生产企业多采用药用级可剥离 型丁基橡胶或卤化丁基橡胶作为生产和制造各类药用 胶塞的原料。国家食品药品监督管理局(SFDA)决定，在2004年底之前，我国药用胶塞强制实行“丁基化”。第四十页，本课件共有45页2.包装材料的要求及相关法规（1）药品包装材料的质量要求材料的确认检查有害物质、低相对分子质量物质等材料容器的使用性能材料容器

20、的生物安全检查项目第四十一页，本课件共有45页（2）药品包装的有关法规中华人民共和国药品管理法药品包装管理办法药品包装材料容器生产管理办法药品包装用材料容器管理办法直接接触药品的包装材料和容器管理办法药品包装标签和说明书管理规定非处方药专有标识管理规定药品包装材料国家标准第四十二页，本课件共有45页（二）标签和防伪1.标签 1）内标签：直接接触药品的包装材料和容器的标签 至少须标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期 2）外标签 必须注明药品名称、成份、适应症或者功能主治、用法、用量、不良反应、禁忌、注意事项、规格、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等内容。用法、用量、不良反应、禁忌、注意事项不能全部注明 的，必须注明“详见说明书”字样。第四十三页，本课件共有45页2.防伪 全息防伪 油膜防伪 纸张或特殊材质防伪 定位烫印防伪 激光膜防伪第四十四页，本课件共有45页感感谢谢大大家家观观看看第四十五页，本课件共有45页