共生菌与免疫的关系.ppt

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1、共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系uSFB,Segmented filamentous bacteria 分节丝状菌分节丝状菌upolysaccharide A(PSA)多聚糖多聚糖 Aupolysaccharide A(PSA)+Bacteroides fragilis-产生多聚糖产生多聚糖A的脆弱拟杆菌的脆弱拟杆菌uClostridium spp.clusters IV and XIVa，梭状芽胞杆菌，梭状芽胞杆菌 IV and XIVauSCFA,short-chain fatty acid,短链脂肪酸短链脂肪酸uREGIII,regeneratin

2、g islet-derived protein 3 uILC3s,group 3 innate lymphoid cells，第三组固有淋巴样细胞，第三组固有淋巴样细胞uTSLP,thymic stromal lymphopoietin，胸腺基质淋巴细胞生成素，胸腺基质淋巴细胞生成素uMALT/MIS,Mucosa-associated lymphoid tissue,粘膜相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系呼吸道，肠道，及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮呼吸道，肠道，及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某

3、些带有生发中心的，器官化的淋巴组织，如扁桃体，小肠发中心的，器官化的淋巴组织，如扁桃体，小肠的派氏集合淋巴结（的派氏集合淋巴结（Peyers patch)、阑尾等。、阑尾等。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系MALT(MIS)是保护粘膜的是保护粘膜的特有免疫系统。虽然淋巴特有免疫系统。虽然淋巴样组织或细胞分布在粘膜样组织或细胞分布在粘膜的不同部位，却有相似的的不同部位，却有相似的结构和功能。结构和功能。MALT是体是体内最大的淋巴器官系统，内最大的淋巴器官系统，在成人在成人MALT的淋巴细胞的淋巴细胞占全身淋巴细胞总数的占全身淋巴细胞总数的3/4。(1)表面积大:(2)屏障薄且通透性强 皮肤

4、 2 m2 (3)常暴露在外源性物质之下(食物,花粉)肺部 140 m2 (4)肠道寄生大量共生菌（1014）消化道 400 m2Effector SiteInductive Site 器官化淋巴组织：-派氏集合淋巴结：小肠-孤立淋巴滤泡：小肠和大肠，直肠-肠系膜淋巴结：T细胞区和淋巴滤泡-阑尾 弥散淋巴细胞：-上皮内淋巴细胞（IEL）-固有层淋巴细胞（LPL）GALT共生菌与免疫的关系派氏集合淋巴结主要分布在小肠，类似结构分布在阑尾与其余消化道和呼吸道部位。Lamina Propria共生菌与免疫的关系u系统免疫系统系统免疫系统主要是无菌环境，对微生物入侵发生强烈应答。u粘膜免疫系统粘膜免疫

5、系统 常与外来抗原接触无害抗原：低应答，免疫耐受-共生菌(1x1014)-食物或其它无害抗原有害抗原（病原体）：有效免疫应答共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u基底面向内折叠，形成口袋状u口袋里包含有T细胞,B细胞,DC,以及巨噬细胞u腔面的抗原由M细胞摄取，经穿越细胞，转运到基底面，释放到细胞外uAPCs细胞摄取抗原并活化T细胞u或迁移至肠系膜淋巴结 粘膜免疫抗原摄取特点粘膜免疫抗原摄取特点M细胞缺乏微绒毛其表面无粘液覆盖可直接与肠道抗原接触也是某些病原体在GALT的入侵途径（如沙门氏均属，志贺氏杆菌）肠道粘膜肠道粘膜M细胞摄取和转运抗原细胞摄取和转运抗原DC跨越上皮屏障摄取抗原跨越上皮屏

6、障摄取抗原共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系1.粘液层粘液层杯状细胞杯状细胞产生粘液，形成覆盖在消化道上皮细胞的一个厚凝胶状的粘液层，使肠道微生物难以接近肠上皮细胞。-病原体被捕获在粘液层中，随蠕动或纤毛运动而被排除。-粘液层还是分泌型IgA贮存库。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系 2.上皮细胞屏障：上皮细胞屏障：紧密连接紧密连接-阻止病原体和大分子通过。共生菌与免共生菌与免疫的关系疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系（1）转铁蛋白转铁蛋白竞争性结合铁，抑制细菌生长；（2）溶酶体酶溶酶体酶水解革兰氏阳性细菌的细胞壁；（3）防御素（防御素（defension,）30-40个氨基酸肽

7、，破坏细菌和真菌细胞膜，导致溶菌。u 为为AMP（抗菌肽）的一种（抗菌肽）的一种 u 共生菌持续刺激黏膜免疫系统，可诱生共生菌特异性共生菌持续刺激黏膜免疫系统，可诱生共生菌特异性Th1和和Th17细胞，通过产生细胞，通过产生IL-22而促进抗菌肽产生，限制共生菌穿越而促进抗菌肽产生，限制共生菌穿越上皮屏障上皮屏障（见（见slide63:MIS对共生菌的低应答）对共生菌的低应答）u固有淋巴样细胞固有淋巴样细胞ILC3也可以产生也可以产生IL-22。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u100 trillion（万亿）（万亿）种共生菌，表达的基因数至少为种共生菌，表达的基因数至少为宿主基因的十倍。

8、宿主基因的十倍。生理作用：生理作用：u提供酶参与食物消化；提供酶参与食物消化；u吸收钙、镁、铁等离子；降解毒素；吸收钙、镁、铁等离子；降解毒素；u产生机体所需辅助因子（如维生素产生机体所需辅助因子（如维生素K1、B1、B2、B6、B12、泛酸、叶酸和短链脂肪酸）；泛酸、叶酸和短链脂肪酸）；u参与免疫系统发育和功能，并与免疫系统协同发挥作用参与免疫系统发育和功能，并与免疫系统协同发挥作用。菌群失调导致血性腹泻菌群失调导致血性腹泻共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u100 trillion（万亿）（万亿）种共生菌，表达的基因数至少为种共生菌，表达的基因数至少为宿主基因的十倍。宿主基因的十倍。生理

9、作用：生理作用：u提供酶参与食物消化；提供酶参与食物消化；u吸收钙、镁、铁等离子；降解毒素；吸收钙、镁、铁等离子；降解毒素；u产生机体所需辅助因子（如维生素产生机体所需辅助因子（如维生素K1、B1、B2、B6、B12、泛酸、叶酸和短链脂肪酸）；泛酸、叶酸和短链脂肪酸）；u参与免疫系统发育和功能，并与免疫系统协同发挥作用参与免疫系统发育和功能，并与免疫系统协同发挥作用。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系uA型T细胞:传统的abT细胞，包括CD4+T 和 CD8+T细胞，主要分布在粘膜固有层。uB型T细胞:主要分布于上皮，与不同配体结合（如MIC-A,MIC-B）。-gdT细胞:CD8(aa)+

10、，CD4-CD8-（少量）-abT细胞:CD8(aa)+，CD4-CD8-（少量）上皮内淋巴细胞（上皮内淋巴细胞（IEL）特征）特征u弥散在大、小肠粘膜上皮细胞间，约1个IEL/20个上皮细胞。u80%T细胞是CD8+T细胞。A型和B型IEL几乎各占一半。uIEL的多样性有限。u其增殖和产生CK能力较弱，防止有害炎症。uB型IEL识别自身应激抗原（MIC-A，MIC-B），诱导损伤上皮细胞凋亡。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u为肠道第一防御线的免疫细胞u主要为胞毒活性，杀伤感染上皮细胞（A型IEL）u释放细胞因子（IFN-g,TNF-a)，参与抗感染u调节上皮细胞的动态更新，维持粘膜屏障

11、完整性（B型IEL）u免疫调节，参与口服耐受。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系uLPL弥散在肠粘膜固有层（粘膜上皮细胞和粘膜肌层之间的一层结缔组织）中。u多数LPL为CD4+T细胞（A型），包括(95%CD45RO+，Th1,Th2,Th17,Treg)。u其对丝裂原或特异性抗原的增殖能力有限。uTh细胞可辅助B细胞产生IgA；Th17抵御胞外菌和真菌感染；Treg维持MIS对无害抗原的低应答。uCD8+T细胞：杀伤活性，产生CK，参与炎症反应和抵御病原体感染。持续生理性炎症状态持续生理性炎症状态对大量无害抗原产生持续性和限制性低应答；而局部占优势的负调控机制（耐受型DC,Treg)可阻止

12、粘膜免疫应答失控。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u 黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞：抗抗原原提提呈呈，产产生生多多种种细细胞胞因因子子（促炎和免疫调节），分泌抗菌肽和溶菌酶。（促炎和免疫调节），分泌抗菌肽和溶菌酶。u 巨噬细胞：吞噬和杀伤，产生巨噬细胞：吞噬和杀伤，产生IL-10u 树突状细胞树突状细胞:抗原提呈和免疫耐受抗原提呈和免疫耐受u 固固有有淋淋巴巴样样细细胞胞(ILC):产产生生IL-22诱诱生生防防御御素素（抗菌肽）（抗菌肽）共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系（1）黏膜及淋巴组织内的）黏膜及淋巴组织内的DC：u 黏膜下黏膜下DC多为多为CD11b+CD8-并表达并表达CCR6，

13、静止状态下，此类，静止状态下，此类DC摄取摄取抗原抗原后可产生后可产生IL-10，从而防止，从而防止T细胞致敏并分化为炎性细胞致敏并分化为炎性T细胞。细胞。u 致病菌感染时，覆盖致病菌感染时，覆盖Peryer集合淋巴结的集合淋巴结的FAE（follicle-associated epithelium）分泌）分泌CCL20（CCR6的配体）和的配体）和CCL9（CCR1的配体的配体)，可将可将DC募集至募集至M细胞细胞附近，后者将附近，后者将抗原转递给抗原转递给DC，装载抗原的，装载抗原的DC迁迁移至集合淋巴结移至集合淋巴结T细胞区，将抗原提呈给特异性细胞区，将抗原提呈给特异性T细胞。细胞。30

14、共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系（2）黏膜固有层）黏膜固有层DC：u多多表表达达CD103,其其功功能能为为：摄摄取取抗抗原原后后即即离离开开黏黏膜膜而而迁迁移移至至系系膜膜淋淋巴巴结结T细细胞胞区区，诱诱导导初初始始T细细胞胞分分化化为为效效应应细细胞胞，并并获获得得肠肠道道归归巢巢能能力力；对对炎炎性性刺刺激激低低反反应应，可可产产生生IL-10、TGF-和和视视黄黄酸酸，促促进进Foxp3+iTreg细胞产生；细胞产生；u来来源源于于上上皮皮细细胞胞及及基基质质细细胞胞的的胸胸腺腺基基质质淋淋巴巴细细胞胞生生成成素素（thymic stromal lymphopoi

15、etin，TSLP）、视视黄黄酸酸、TGF-、吲吲哚哚胺胺双双加加氧氧酶酶（IDO）、PGE2等等可可促促进进CD103+DC的的抑抑炎炎效效应应，从从而而参参与与维维持持肠肠道道黏黏膜膜免免疫疫系系统统对对食食物物和和共共生生菌菌等等无无害害抗抗原原的的耐耐受受(见slide49)。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u是是来来源源于于骨骨髓髓淋淋巴巴细细胞胞前前体体、不不表表达达特特异异抗抗原原受受体体、具有固有免疫功能的淋巴细胞。具有固有免疫功能的淋巴细胞。u有有3组组ILC，其其中中第第三三组组为为淋淋巴巴组组织织诱诱导导细细胞胞(LTi)，主要分布于肠黏膜固有层，主要分布于肠黏膜固有

16、层，u其其生生物物学学特特征征：表表达达RORt和和NKp44；可可产产生生大大量量IL-22和和IL-17A，其其中中IL-22在在维维持持上上皮皮组组织织稳稳态态、诱生防御素及抗枸橼酸杆菌感染诱生防御素及抗枸橼酸杆菌感染中起重要作用。中起重要作用。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u 共生菌对免疫系统的影响共生菌对免疫系统的影响（关键词：低，稳关键词：低，稳）u MALT对共生菌的低应答对共生菌的低应答（关键词：低，否）关键词：低，否）共生菌与免疫的关系Gastroenterology 2014;146:14771488Nobuhiko KamadaGabriel NezRole of

17、the gut microbiota in immunity and inflammatory diseaseNATURE REVIEWS|IMMUNOLOGY VOLUME 13|MAY 2013|321 共生菌与免疫的关系Technical approach to characterizing both the composition and function of the gut microbiome.共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系uProteobacteria(变形菌门变形菌门)：-变形菌：肠杆菌科变形菌：肠杆菌科(Enterobacteraceae)；-变形菌

18、：螺杆菌属变形菌：螺杆菌属(Helicobacter)；uFirmicutes(厚壁菌门厚壁菌门)：u 芽孢杆菌纲：肠球菌属芽孢杆菌纲：肠球菌属(Enterococcus)、乳杆菌属乳杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属和链球菌属(Streptococcus)；-NKp46+ILCu 梭菌纲：梭菌纲：梭菌属梭菌属(Clostridium),Clostridium spp.clusters IV and XIVa-Treg；uBacteroidetes(拟杆菌门拟杆菌门)：拟杆菌属拟杆菌属(Bacteroides),polysaccharide A(PSA)+Bacteroides f

19、ragilis-TreguSegmented filamentous bacteria(SFB)-Th17uFusobacria(梭杆菌门梭杆菌门)：梭杆菌属梭杆菌属(Fusobacterium)*2011-2014热门热门；uActinobacteria(放线菌门放线菌门)：双歧杆菌双歧杆菌属属(Bifidobacterium)-Tr1；共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u无菌小鼠特征无菌小鼠特征-外周淋巴器官（包括黏膜免疫器官）体积缩小、缺乏生发中心；外周淋巴器官（包括黏膜免疫器官）体积缩小、缺乏生发中心；-血清免疫球蛋白水平降低，所

20、有类型的免疫应答均减弱（尤其是血清免疫球蛋白水平降低，所有类型的免疫应答均减弱（尤其是Th1和和Th17细胞应答）；细胞应答）；-肠道肠道Peyer集合淋巴结发育受阻，孤立淋巴滤泡缺如，固有层和上集合淋巴结发育受阻，孤立淋巴滤泡缺如，固有层和上皮内皮内T细胞数明显减少细胞数明显减少,-分泌分泌IgA的浆细胞减少；某些调节局部免疫的介质（如抗菌肽、的浆细胞减少；某些调节局部免疫的介质（如抗菌肽、IL-7、IL-25、IL-33和和TSLP）产生缺陷）产生缺陷DCTh1IFN-T T细胞分化细胞分化Th2Th17TregIL-4 IL-5 IL-13IL-17A IL-17F IL-22IL-10

21、 TGF-IL-35免疫耐受免疫耐受IL-12IL-4IL-6+TGF-IL-2+TGF-胞内病原感染胞内病原感染寄生虫感染寄生虫感染胞外病原以及真菌感染胞外病原以及真菌感染共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系（1）参与维持上皮细胞正常屏障功能：）参与维持上皮细胞正常屏障功能：u共生菌直接作用于上皮细胞，控制其增殖并调节上皮细胞的共生菌直接作用于上皮细胞，控制其增殖并调节上皮细胞的紧紧密连接密连接，促进上皮屏障完整性。，促进上皮屏障完整性。u共生菌可促进共生菌可促进杯状细胞杯状细胞分泌分泌黏液黏液，形成黏液层屏障。，形成黏液层屏障。（2）干扰病原体入侵：）干扰病原体入侵：u共生菌可与病原体竞争

22、营养和定居空间，并可产生共生菌可与病原体竞争营养和定居空间，并可产生抗菌肽抗菌肽杀伤杀伤病原菌，病原菌，u或直接抑制病原体刺激上皮细胞产生的促炎信号，后者为病原或直接抑制病原体刺激上皮细胞产生的促炎信号，后者为病原体入侵所必需。体入侵所必需。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌不同组分共生菌不同组分诱导特定的免疫细胞亚群分化诱导特定的免疫细胞亚群分化 u共共生生菌菌脆脆弱弱类类杆杆菌菌的的多多糖糖（polysaccharide A,PSA）可诱导可诱导Treg细胞分化；细胞分化；u分分节节丝丝状状菌菌（SFB）可可刺刺激激Th1、Th17分分化化，若若

23、共共生生菌菌中缺失这种菌，则如同无菌动物；中缺失这种菌，则如同无菌动物；u共生菌共生菌DNA可通过可通过TLR9促进促进Th17细胞分化细胞分化共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系（1）共生菌调控黏膜局部）共生菌调控黏膜局部DC功能状态：功能状态：u 静止状态下，共生菌可诱导肠上皮细胞和基质细胞产生静止状态下，共生菌可诱导肠上皮细胞和基质细胞产生TSLP、TGF-和和PGE2，抑制抑制DC,并诱导并诱导Treg细胞产生细胞产生，使肠黏膜微环境呈现使肠黏膜微环境呈现免疫负调节免疫负调节状态，从而对无害抗原状态，从而对无害抗原

24、不应答或低应答（见不应答或低应答（见slide 31)。u一旦病原体入侵，黏膜一旦病原体入侵，黏膜DC通过通过PRR识别病原体识别病原体PAMP或或受炎性因子刺激而被激活，从而有效启动针对病原体的受炎性因子刺激而被激活，从而有效启动针对病原体的免疫应答。免疫应答。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系（2）共生菌诱导）共生菌诱导“生理性炎症生理性炎症”：u即在无感染情况下，肠道黏膜含大量效应淋巴细胞及慢性炎症相即在无感染情况下，肠道黏膜含大量效应淋巴细胞及慢性炎症相关的白细胞。关的白细胞。u 机制：共生菌（及其产物）与黏膜免疫系统密切接触并持续刺激，机制：共生菌（及其产物）与黏膜免疫系统密切接触

25、并持续刺激，导致大量导致大量Th17细胞、细胞、Th1细胞和分泌细胞和分泌IgA的浆细胞的浆细胞存在；上述效存在；上述效应细胞受共生菌诱生的应细胞受共生菌诱生的Treg细胞细胞严密控制，维持一种严密控制，维持一种“活化活化-静静止止”及不完全应答的平衡，呈现低度慢性炎症及不完全应答的平衡，呈现低度慢性炎症。u意义：保证黏膜免疫系统意义：保证黏膜免疫系统高度戒备高度戒备共生菌的潜在威胁，并及时对共生菌的潜在威胁，并及时对入侵的病原体产生入侵的病原体产生有效的保护性应答有效的保护性应答。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌下调粘膜免疫应答共生菌下调粘膜免疫应答u 共生菌存在下，肠上皮细胞和间

26、质细胞产生共生菌存在下，肠上皮细胞和间质细胞产生TGF-b b,IL-10，抑制抑制DC成熟，并诱导成熟，并诱导Treg细胞细胞；u 共生菌抑制病原体诱导上皮细胞共生菌抑制病原体诱导上皮细胞NF-k kB活化。活化。核因子核因子NF-B与与其抑制物其抑制物IB结合而存在于合而存在于细胞胞浆，细胞胞受刺激（如受刺激（如LPS）后，）后，IKK激酶活化，使激酶活化，使IB磷酸化，泛磷酸化，泛素化被降解，素化被降解，NF-B释放入核，放入核，与与其其靶靶基因基因结合合并并促促进基基因表因表达达。共生菌抑炎作用的机制：通共生菌抑炎作用的机制：通过活化核受体活化核受体PPAR而促而促进NF-B出核；或抑

27、制出核；或抑制IB降解，使降解，使NF-B滞滞留于胞留于胞浆而不而不能入核能入核发挥作用作用。共生菌与免疫的关系肠道黏膜肠道黏膜DC耐受共生菌但对致病菌产生应答耐受共生菌但对致病菌产生应答共生菌抑制病原体诱导上皮细胞共生菌抑制病原体诱导上皮细胞NF-kB活化活化共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系58共生菌与免疫的关系IL22可由TH1,Th17产生，也可由RORrt+ILC3产生，可刺激上皮细胞产生防御素REGIII。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u 共生菌对免疫系统的影响共生菌对免疫系统的影响u MALT对共生菌的低应答对共生菌的低应答共生菌与免疫

28、的关系共生菌与免疫的关系u共生菌共生菌不产生不产生可介导穿透黏液层与完整上皮屏障并侵可介导穿透黏液层与完整上皮屏障并侵入机体的毒力因子；入机体的毒力因子；u可识别共生菌可识别共生菌PAMP的的PRR分布于黏膜上皮细胞胞内分布于黏膜上皮细胞胞内（如（如NLR）及基底膜面）及基底膜面(如如TLR5)，肠腔面仅，肠腔面仅低表达低表达；u少量共生菌即使跨越黏膜屏障，但由于少量共生菌即使跨越黏膜屏障，但由于缺少毒力因子缺少毒力因子，不能抵抗吞噬细胞摄取和杀伤，被快速杀灭。不能抵抗吞噬细胞摄取和杀伤，被快速杀灭。粘膜上皮肠腔面不表达PRR，而仅在上皮细胞内体、胞浆内及其基底面表达PRR。故MIS忽视共生菌

29、；而侵袭力强的病原体则可被相应的PRR识别。MIS忽视共生菌忽视共生菌共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u由于肠道黏膜屏障、黏液屏障及黏膜免疫系统将共生由于肠道黏膜屏障、黏液屏障及黏膜免疫系统将共生菌（及其产物）与系统免疫次级淋巴器官隔绝，从而菌（及其产物）与系统免疫次级淋巴器官隔绝，从而使系统免疫忽视共生菌而无应答。使系统免疫忽视共生菌而无应答。u共生菌一旦通过损伤的黏膜屏障进入机体，则可诱导共生菌一旦通过损伤的黏膜屏障进入机体，则可诱导保护性免疫应答。保护性免疫应答。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u共生菌持续刺激黏膜免疫系统，可诱生共生菌特异性共生菌持续刺激黏膜免疫系统，可诱生共生

30、菌特异性Th1和和Th17细胞细胞，通过，通过产生产生IL-22而促进而促进抗菌肽抗菌肽产生，限制共生菌穿产生，限制共生菌穿越上皮屏障越上皮屏障(见见slide 18:黏膜免疫黏膜免疫 化学屏障功能化学屏障功能-防御素防御素)；u黏膜免疫系统产生黏膜免疫系统产生高水平抗共生菌高水平抗共生菌IgA抗体抗体，可限制共生菌黏，可限制共生菌黏附及定居，并阻止其穿越上皮屏障；附及定居，并阻止其穿越上皮屏障；u共生菌可刺激肠上皮细胞与基质细胞组成性产生共生菌可刺激肠上皮细胞与基质细胞组成性产生TGF-、TSLP和和PGE2，维持局部维持局部DC处于处于不成熟不成熟状态，并诱生状态，并诱生Treg细细胞胞，

31、继而限制共生菌穿越上皮屏障，并阻止共生菌特异性，继而限制共生菌穿越上皮屏障，并阻止共生菌特异性Th1和和Th17效应细胞的致炎作用。效应细胞的致炎作用。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系 共生菌可被IgA与粘液和粘膜屏障滞留在肠腔；其侵袭能力弱。病原体有毒力因子(粘附分子,毒素)，故有很强的侵袭性。粘膜屏障和粘膜屏障和IgA滞留共生菌在肠腔滞留共生菌在肠腔共生菌与免疫的关系Multiple firewalls limit immune responses against resident intestinal bacteria.共生菌与免疫的关系u李兰娟（LanjuanLi

32、）中国工程院院士、浙江大学医学院传染病诊治国家重点实验室主任u“我们使用宏基因组学和宏转录组学工具，来阐明微生物在肝病进程中的作用，构建肝病进程中的微生物互作网络。这些研究可以帮助我们提出新策略，对肝硬化等疾病进行诊断、治疗和预防。u今年我们希望阐明抗生素和益生素（probiotic）对肝脏的影响。我们已经跟进了八十名肝硬化患者半年时间，以阐明益生素（乳果糖等）对疾病进程的影响和作用机制。为了研究患者肠道微生物组的改变，我们还跟踪了四十名肝功能衰竭患者的情况，每周进行样本收集，现在已经持续了一个月。我们希望找到可以治疗肝病的新益生素。u在新的一年里，我还希望为我的团队创造更多的机会，与其他国家

33、的人进行交流和协作。”共生菌与免疫的关系uWang J,Li F,Sun R,Gao X,Wei H,Li LJ,Tian Z.Bacterial colonization dampens influenza-mediated acute lung injury via induction of M2 alveolar macrophages.Nat Commun.2013;4:2106.uLv LX,Li YD,Hu XJ,Shi HY,Li LJ.Whole-genome sequence assembly of Pediococcus pentosaceus LI05(CGMCC 704

34、9)from the human gastrointestinal tract and comparative analysis with representative sequences from three food-borne strains.Gut Pathog.2014 Aug 30;6:36 共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系uSegmented Filamentous Bacteria Antigens Presented by Intestinal Dendritic Cells Drive Mucosal Th17 Cell DifferentiationImmunity，

35、2014；uInduction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteriaCell，2009；uThe Key Role of Segmented Filamentous Bacteria in the Coordinated Maturation of Gut Helper T Cell ResponsesImmunity，2009；共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系uStat3 Activation in Murine Colitis Induced by Enterotoxigenic Bacteroides f

36、ragilisInflamm Bowel Dis，2014；uEnterotoxigenic Bacteroides fragilis(ETBF)-mediated colitis in Min(Apc+_-)mice_ a human commensal-based murine model of colon carcinogenesis.Cell Cycle.2010；uA human colonic commensal(ETBF)promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses

37、Nature Med，2009；共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系MicrobesandInflammationinColorectal（CancerCancerImmunolRes-2013）共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u机体对共生菌应答的调控机制异常机体对共生菌应答的调控机制异常 u 共生菌在体内异位存在共生菌在体内异位存在 u共生菌的组成谱共生菌的组成谱 共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u如如IL-10和和TGF-b b缺陷，则共生菌可激发系统免疫应答，缺陷，则共生菌可激发系统免疫应答，并介导黏膜部位强烈的炎症反应，微环境产生大量炎并介导黏膜部位强烈的炎症反应，微环境产生大

38、量炎性细胞因子（如性细胞因子（如IL-23、TNF-、IL-12等），从而引等），从而引发肠道炎性疾病（如发肠道炎性疾病（如Crohns病）病）。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u黏膜屏障受损（如肠上皮完整性遭破坏）时黏膜屏障受损（如肠上皮完整性遭破坏）时（创伤、感染、内毒素性休克、重症肝炎等），（创伤、感染、内毒素性休克、重症肝炎等），大量正常无害的共生菌（如大肠杆菌）跨越上皮屏障大量正常无害的共生菌（如大肠杆菌）跨越上皮屏障而进入血流，可引起致命性全身感染，并激发系统免而进入血流，可引起致命性全身感染，并激发系统免疫应答。疫应答。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u高能量饮食可改变肠

39、道共生菌组成，并导致糖尿病发生，高能量饮食可改变肠道共生菌组成，并导致糖尿病发生，u其其机机制制：共共生生菌菌组组成成谱谱改改变变（拟拟杆杆菌菌减减少少；壁壁厚厚菌菌增增加加），可可选选择择性性增增加加双双歧歧杆杆菌菌，使使革革兰兰阴阴性性菌菌/阳阳性性菌菌比比例例及及循循环环LPS水水平平增增高高，诱诱导导多多种种促促炎炎细细胞胞因因子子产产生生，引引起起糖糖耐耐量量降降低低和和胰胰岛岛素抵抗。素抵抗。u反反之之，低低能能量量饮饮食食可可恢恢复复拟拟杆杆菌菌/壁壁厚厚菌菌比比例例，使使肥肥胖胖鼠鼠体体重重减减轻。轻。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u 将将分分节节丝丝状状菌菌定定居居于于

40、动动物物肠肠道道，可可致致抗抗原原特特异异性性Th17细细胞胞增增加加，生生发发中中心心B细细胞胞增增殖殖，产产生生大量自身抗体，加重自身免疫性关节炎；大量自身抗体，加重自身免疫性关节炎；u 将将双双歧歧杆杆菌菌定定居居动动物物肠肠道道，可可导导致致Treg细细胞胞增增殖，抑制炎症应答，缓解殖，抑制炎症应答，缓解EAE。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系u正正常常栖栖息息菌菌群群间间的的平平衡衡被被打打破破可可引引起起菌菌群群失失调调，导致稳态下非致病菌大量侵入黏膜组织，导致稳态下非致病菌大量侵入黏膜组织，u 致致病病菌菌大大量量繁繁殖殖、入入侵侵，通通过过激激活活黏黏膜膜免免疫疫系系统而产生较强炎症性应答，造成病理损伤统而产生较强炎症性应答，造成病理损伤。共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系共生菌与免疫的关系