恶性肿瘤的分子靶向治疗.ppt

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1、肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted therapy马鞍山市人民医院肿瘤科 张丰林n n肿瘤治疗发展趋势n n分子靶向治疗的概念及分类n n应用分子靶向药物应注意的问题n n常见靶向药物介绍n n问题与展望一、肿瘤治疗发展趋势n n多学科综合治疗多学科综合治疗n n生物治疗成为必要的手段之一生物治疗成为必要的手段之一n n靶向治疗成为生物治疗的新热点靶向治疗成为生物治疗的新热点肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改改变遗传学表型的改改变分分 子子遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖

2、恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分分子子靶靶向向治治疗疗二、分子靶向治疗（21世纪肿瘤治疗的策略）“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb A“smart”bomb&A“cluster”bomb A“cluster”bombDr.Nevin Murray分子靶向治疗概念（Molecular Targeted Therapy）n n定义定义:肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通

3、路、原癌基因癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。分子靶向治疗（Molecular Targeted Therapy）n n是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其

4、他生物学途径的治疗手段。导和其他生物学途径的治疗手段。n n其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。n n广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、从从DNADNA到蛋白到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子酶水平的任何亚细胞分子。肿瘤靶向治疗的典型靶点 1.1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号

5、转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路导通路导通路导通路2.2.增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能3.3.阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因4.4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫原的机体免疫原的机体免疫原的机体免疫5.5.抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成 KK 酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR,c-erbB-

6、2)信号信号传导传导抑制剂抑制剂新治疗策略新治疗策略 细胞内信号传导的抑制剂(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2,akt)单克隆抗体小分子抑制剂 血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:u增强化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适合长期治疗.u口服给药(某些药物).免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族 人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（human epidermal human ep

7、idermal human epidermal human epidermal growth factor receptorgrowth factor receptorgrowth factor receptorgrowth factor receptor，HER/HER/HER/HER/erbBerbBerbBerbB）HERHER活化活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时胞恶变时HERHER或其配体过表达，从而通过自分泌或其配体过表达，从而通过自分泌（AutocrineAutocrine）或旁分泌（或旁分泌（ParacrinePar

8、acrine）方式刺激方式刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如和促血管生成因子（如VEGFVEGF）的表达，从而加速的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，癌细胞转移。一般来说，HERHER过表达的肿瘤患者通过表达的肿瘤患者通常预后较差。常预后较差。n nHERHER家族共有家族共有4 4个成员，包括个成员，包括HER1HER1（EGFR/erbB1EGFR/erbB1），），HER2HER2（neu/erbB2neu/erbB2）,HER3,HER3（erbB3erbB3）和）和HERHER（erbB4erbB4）,具有高

9、度同源性及相似的结构具有高度同源性及相似的结构:能与特异性的配体结合能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异活性上有所差异,HER1/EGFR,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factorepidermal growth factor，EGFEGF）、转化生长因子）、转化生长因子-（transforming growth factor-transfor

10、ming growth factor-,TGF-,TGF-）、二）、二性调节素（性调节素（AmphiregulinAmphiregulin）、）、-细胞素细胞素（BetacelluinBetacelluin）、表皮调节素（）、表皮调节素（EpiregulinEpiregulin）、结合）、结合肝素的肝素的EGFEGF样生长因子（样生长因子（Heparin-binding EGF-like Heparin-binding EGF-like growth factorgrowth factor）等）等;HER3/erbB3;HER3/erbB3，HER4/erbB4HER4/erbB4的配体的配体

11、包括神经调节素（包括神经调节素（NeuregulinNeuregulin）、）、HeregulinHeregulin、BetacelluinBetacelluin等；等；HER2/neuHER2/neu则尚没有已知的配体。则尚没有已知的配体。HERHER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在源二聚体，在ATPATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借不同的受体结合，

12、其信号传导通路会有明显差异，借此形成此形成HERHER受体生物学功能的多样化。受体生物学功能的多样化。ErbB受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandes et al,1999.Moghal et al,1999.Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific l

13、igands knownHer-2 like ligands靶向治疗的主要方式1.1.内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗2.2.单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物3.3.小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂4.4.基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗5.5.肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗理想的靶向治疗候选药n n能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到原发灶及转移灶；原发灶及转移灶；n n不影响正常组织及正常细胞；不影响正常组织及正常细胞

14、；n n既进入肿瘤组织内部；既进入肿瘤组织内部；n n无免疫障碍；无免疫障碍；分子靶向药物的特点n n具有非细胞毒性和靶向性；具有非细胞毒性和靶向性；n n具有调节作用和细胞稳定性作用；具有调节作用和细胞稳定性作用；n n临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLTDLT）和最大耐受剂量（）和最大耐受剂量（MTDMTD）；）；n n毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxiccytotoxic）药物有很大的区别；）药物有很大的区别；n n与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效

15、果等等。等等。分子靶向治疗的靶点n n细胞受体细胞受体n n信号转导信号转导n n细胞周期细胞周期n n血管生成血管生成肿瘤内科治疗的靶点n传统靶点nDNA本身 烷化剂nDNA合成的前体抗代谢物n细胞分类 多数植物油 微管蛋白紫杉类n内分泌激素类nERPR受体三苯氧胺、依昔美坦n芳香化酶来曲唑、瑞宁得n新靶点n酪氨酸激酶抑制剂(TKI)格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼n新生血管VEGFn小分子化合索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度n单克隆抗体 贝伐单抗n调控基因 曲妥珠单抗nEGF受体n小分子化合物 吉非替尼、厄罗替尼n单克隆抗体 西妥昔单抗、尼莫珠单抗n表面受体 利妥

16、昔单抗n疫苗HBV、HPV疫苗，EGFVEGF疫苗已经进入我国临床的EGFR抑制剂n酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)nGefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙)nErlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯)nSorafinib(索拉非尼，多吉美)nSutentinib(Sutent，索坦)nZactima(Vandetanib，凡德他尼)n单克隆抗体(MAbs)nCetuximab(C一225，西妥昔单抗)nNimotuzumab(hR3，尼莫珠单抗，泰新生)已经进入我国临床的VEGF抑制剂nTKIsnSorafinib(索拉非尼，多吉美)nSutentinib(Sutent，

17、舒尼替尼)nZactima(Vandetanib，凡德他尼)n单克隆抗体nBevacizumab(Avastin，贝发单抗)n血管内皮抑素n恩度(Endostar)n中药成分n参一胶囊(Rg3)三、分子靶向药物的分类n n按药物分子大小分类：按药物分子大小分类：n n1 1、大分子单克隆抗体、大分子单克隆抗体n n作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。合受体，阻断信号传导。n nRituximabRituximab TrastuzumabTrastuzumab GemtuzumabGemtuzumab ozogamic

18、inozogamicin AlemtuzumzbAlemtuzumzbn nMabtheraMabthera Herceptin Herceptin MylotaryMylotary CampathCampath 美罗华美罗华 赫赛汀赫赛汀 麦罗塔麦罗塔 坎帕斯坎帕斯n n2 2、小分子化合物、小分子化合物n n作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。nImatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbituxn 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯分子靶向药

19、物的分类n n按药物作用靶点和性质分类：按药物作用靶点和性质分类：n n1 1、小分子表皮生成因子受体、小分子表皮生成因子受体酪氨酸激酶抑制剂：n Iressa Tarcevan2、抗EGFR的单抗：Erbituxn3、抗HER-2单抗：Herceptinn4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂:Glivecn5、血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastinn6、抗CD20激酶抑制剂：Mebtheran7、IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541n8、mTOR激酶抑制剂：CCI-779n9、泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomibn10、其他三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题n n单独应用

20、或是联合应用n n特定人群的选择n疗效评价单独应用或是联合应用n在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。特定人群的选择n靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这3个水平了解分子靶点，：采用Westernblot法、ELISA法、IHC法测定蛋白表达水平；采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突变；采用Southern-blo

21、t法、PCR法、FISH法测定基因扩增数。n分子标准和临床标准：乳腺癌中HER一2状态即IHC检测(+)或FISH检测(+)已经明确成为使用曲妥珠单抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHC检测CD117阳性成为伊马替尼治疗的分子标准。另有研究显示，在NSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、KRAS基因未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗的分子标准。也有学者认为KRAS野生型基因可作为晚期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性的分子标准，而在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还没有明确规定，有待临床试验进一步证实探索。3 疗效评价n生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率(使用既往

22、的评价标准如WHO评价标准或RECIST评价标准)基本都在10左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更重要的是QOL优于细胞毒药物。n稳定率：稳定率(CR+PR+SD)。n功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，PETCT最常用测定方法为标准摄取值(SUV)法，许多研究证实，SUV值的变化与治疗临床反应显著相关，即治疗后SUV值下降表示I隘床有效。功能磁共振成像是近年来发展较为迅速的技术，通过磁共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像3种功能成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微血管分布血流灌注这3个分子水平对肿瘤细胞的状态

23、进行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的 PET-CT的SUV值降低，弥散系数升高，微血管密度下降，血管灌注减少，QOL较好且能较长时间生存者，均可以算是有效病例。n生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方”;n靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治疗药物。n生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药;n抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细 胞对化疗药物产生耐药 如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的耐药。靶向治疗的疗效预测n个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗 敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预测的研究将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。K-ras-西妥昔单抗,H

24、er-2-曲妥珠单抗，CD117-依马替尼，EGFR突变-吉非替尼、厄罗替尼等。生物化疗的疗效评价n功能影像学在肿瘤疗效评价n肿瘤的体积在传统的CT或MRI评价上有增大的表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无效，因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死，而肿瘤体积的缩小可能要经过一定的时间后才会表现出来。在生物化疗的治疗领域，似乎单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生存期也并不相关。所以，功能影像学如PETCT用于肿瘤疗效的评价逐渐进入临床研究。免疫治疗与化疗n免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够减少肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免疫治疗可以逆转肿瘤对化疗

25、药物的耐药，提高肿瘤对化疗的敏感性。四、常用的分子靶向药物n n小分子表皮生长因子受体小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂n抗EGFR的单抗n抗HER-2的单抗nBcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂n血管内皮生长因子受体抑制剂n抗CD20的单抗n泛素-蛋白酶体抑制剂通用名与商品名n n利妥昔单抗，利妥昔单抗，RituximabRituximab，RituxanRituxan，MebtheraMebthera，美罗华美罗华n n曲妥珠单抗，曲妥珠单抗，TrastuzumabTrastuzumab，HerceptinHerceptin，赫塞汀赫塞汀 n n甲磺酸伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，Imatini

26、bImatinib mesylatemesylate，GlivecGlivec，格列卫格列卫n n吉非替尼，吉非替尼，GefitinibGefitinib，IressaIressa，ZD1839ZD1839，易瑞沙易瑞沙n nBortezomibBortezomib，VelcadeVelcaden n西妥昔单抗，西妥昔单抗，CetuximabCetuximab，ErbituxErbitux，IMC-C225 IMC-C225 n nBevacizumabBevacizumab，AvastinAvastin n nErlotinibErlotinib，TarcevaTarceva厂商、上市时间及

27、地点n n美罗华美罗华 GenentechGenentech,Nov 26,1997Nov 26,1997，美国美国 n n赫塞汀赫塞汀 GenentechGenentech,Sep 25,1998,Sep 25,1998，美国美国 n n格列卫格列卫 NovartisNovartis，May 10,2001May 10,2001，美国美国 n n易瑞沙易瑞沙 AstraZenecaAstraZeneca，Jul 16,2002Jul 16,2002，日本，日本，May May 5,20035,2003，美国美国 n nVelcadeVelcade Millennium Millennium

28、Pharmaceuticals Pharmaceuticals May May 13,13,20032003，美国美国 n nIMC-C225 IMC-C225 ImCloneImClone Systems Systems，Feb 12,2004Feb 12,2004，美国美国 n nAvastinAvastin GenentechGenentech，Feb 26,2004Feb 26,2004，美国美国 n nTarcevaTarceva OSI Pharmaceuticals,OSI Pharmaceuticals,Nov 19,2004Nov 19,2004，美国美国 结 构n n美罗华

29、美罗华 IgGlIgGl，152kD 152kD n n赫塞汀赫塞汀 IgG1IgG1，145kD 145kD n n格列卫格列卫 化合物，苯氨嘧啶的衍生物化合物，苯氨嘧啶的衍生物 n n易瑞沙易瑞沙 化合物，化合物，C C2222H H2424ClFNClFN4 4O O3 3 n nVelcadeVelcade 化化合合物物，modified modified dipeptidyldipeptidyl boronicboronic acid.acid.n nIMC-C225 IgG1IMC-C225 IgG1，152Kd 152Kd n nAvastinAvastin IgG1 IgG1，

30、149Kd 149Kd n nTarcevaTarceva 化合物化合物，C C2222H H2323N N3 3O O4 4 n n美罗华美罗华 CD20CD20抗原，膜外，需要抗原，膜外，需要 靶点及靶点检测n n赫塞汀赫塞汀 EGFR,HER-2/c-erbB-2EGFR,HER-2/c-erbB-2，需要需要 n n格列卫格列卫 PhPh+，KitKit蛋白（蛋白（CD117CD117），），需要需要n n易瑞沙易瑞沙 EGFR-TKEGFR-TK，膜内，需要膜内，需要 n nVelcadeVelcade proteasomeproteasome，不需要不需要 n nIMC-C225

31、EGFR,HER1/c-ErbB-1IMC-C225 EGFR,HER1/c-ErbB-1，需要需要n nAvastinAvastin VEGF VEGF，不需要不需要 n nTarcevaTarceva HER1/EGFR HER1/EGFR，需要，需要 主要作用机制n n美罗华美罗华 激活补体介导的溶解及参与激活补体介导的溶解及参与ADCC ADCC n n赫塞汀赫塞汀 抑制抑制EGFR-TKEGFR-TK，阻断信号传导，阻断信号传导，加速加速HER-2HER-2受体降解受体降解 n n格列卫格列卫 抑制抑制酪氨酸激酶，酪氨酸激酶，阻断信号传导阻断信号传导n n易瑞沙易瑞沙 抑制抑制EGF

32、R-TKEGFR-TK，阻断信号传导，阻断信号传导n nVelcadeVelcade 抑制抑制蛋白体酶蛋白体酶n nIMC-C225 IMC-C225 抑制抑制EGFREGFR，阻断信号传导，阻断信号传导n nAvastinAvastin 抑制抑制VEGFVEGF，阻断信号传导，阻断信号传导n nTarcevaTarceva 抑制抑制EGFR-TKEGFR-TK，阻断信号传导，阻断信号传导适 应 证n n美罗华美罗华 难治或复发的滤泡型难治或复发的滤泡型B B细胞细胞NHLNHL 弥漫性大弥漫性大B B细胞型细胞型NHL NHL n n赫塞汀赫塞汀 转移性乳腺癌转移性乳腺癌 n n格列卫格列卫

33、 慢性髓细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤慢性髓细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤 n n易瑞沙易瑞沙 铂类、泰素帝等化疗失败的铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC NSCLC n nVelcadeVelcade 复发或难治的多发性骨髓瘤复发或难治的多发性骨髓瘤 n nIMC-C225 IMC-C225 转移性大肠癌转移性大肠癌 n nAvastinAvastin 转移性大肠癌一线治疗转移性大肠癌一线治疗 n nTarcevaTarceva 局部晚期、转移性局部晚期、转移性NSCLC NSCLC 用 法n n美罗华美罗华 375mg/m375mg/m2 2，每周每周1 1次静滴，次静滴，4 4次次 n n赫

34、塞汀赫塞汀 初次静滴初次静滴4mg/kg4mg/kg，9090分钟，先于化疗用。随分钟，先于化疗用。随后每周后每周2mg/kg2mg/kg，3030分钟，与化疗同时。直到治疗失败。分钟，与化疗同时。直到治疗失败。n n格列卫格列卫 400 mg/d400 mg/d，口服，直至疾病进展口服，直至疾病进展 n n易瑞沙易瑞沙 250mg/d250mg/d，口服，直至疾病进展口服，直至疾病进展 n nVelcadeVelcade 1.3 1.3 mg/mmg/m2 2，静静注注，2 2次次/周周，连连续续2 2周周，每每3 3周一疗程，直至疾病进展周一疗程，直至疾病进展 n nIMC-C225 IM

35、C-C225 初初次次静静滴滴400 400 mg/mmg/m2 2，120min120min，随随后后每每周周250 mg/m250 mg/m2 2，60min60min，直到治疗失败。直到治疗失败。n nAvastinAvastin 5 mg/kg,5 mg/kg,每每2 2 周周1 1次，静滴，直至疾病进展次，静滴，直至疾病进展 n nTarcevaTarceva 150mg/d 150mg/d，口服，直至疾病进展口服，直至疾病进展 与化疗合用n n美罗华美罗华 CHOPCHOP方案等方案等 n n赫塞汀赫塞汀 泰素帝，葸环类药物泰素帝，葸环类药物 n n格列卫格列卫 化疗，不需要化疗，

36、不需要n n易瑞沙易瑞沙 不需要不需要n nVelcadeVelcade 不需要不需要n nIMC-C225 IMC-C225 化疗，如化疗，如irinotecanirinotecan/FU/FU n nAvastinAvastin 单药效果不佳，与化疗合用单药效果不佳，与化疗合用 n nTarcevaTarceva 不需要不需要主要副作用n n美罗华美罗华 过敏反应过敏反应 n n赫塞汀赫塞汀 心脏毒性心脏毒性 n n格列卫格列卫 皮疹，腹泻皮疹，腹泻 n n易瑞沙易瑞沙 间质性肺病，皮疹，腹泻间质性肺病，皮疹，腹泻 n nVelcadeVelcade 疲劳，恶心，腹泻疲劳，恶心，腹泻 n

37、nIMC-C225 IMC-C225 过敏反应，呼吸困难，低血压过敏反应，呼吸困难，低血压 n nAvastinAvastin 胃肠穿孔，出血，心衰胃肠穿孔，出血，心衰 n nTarcevaTarceva 皮疹，腹泻皮疹，腹泻 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂n n作用机理：竞争性结合于细胞表面的作用机理：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TKEGFR-TK催化区域催化区域Mg-ATPMg-ATP结合位点上，截断结合位点上，截断EGFREGFR生成信生成信号传导至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和号传导至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。转移。n n临床疗效：临床疗效：uuIressaI

38、ressa:适用于铂类、泰素帝等化疗失败的适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC.NSCLC.uu客观缓解率客观缓解率 12-18%12-18%uu维持有效时间维持有效时间 3.23.2个月个月uu中位生存时间中位生存时间 6.5-7.66.5-7.6个月个月uuTarcevaTarceva:单药治疗局部晚期、转移性单药治疗局部晚期、转移性NSCLCNSCLCuu中位生存期中位生存期 6.76.7个月个月uu副作用副作用:IressaIressa-皮疹、腹泻、间质性肺病皮疹、腹泻、间质性肺病表皮生长因子受体（EGFR)n nErbBErbB家族成员之一家族成员之一n nEGFREGFR由细胞

39、外区、跨膜区和细胞内区构成，通由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如过细胞外区结合配体（如EGFEGF、TGF-aTGF-a和和HBEGF)HBEGF)而被激活。配体与而被激活。配体与EGFREGFR结合导致细胞内区的自结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Scr2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体-配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。抗EGFR的单抗（Erbitux）n n作用机制：特异性与表皮生长因子受体（作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFREGF

40、R、HER1HER1、c-ErbB-1c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的激活。n临床疗效：适用于转移性大肠癌。n1、与伊立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。n2、伊立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率 10.8%,肿瘤进展延迟1.5个月。n副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。抗HER-2单抗（Herceptin）n n作用机制：与作用机制：与HER-2H

41、ER-2受体结合，抑制细胞生长受体结合，抑制细胞生长信号传导通路；加速信号传导通路；加速HER-2HER-2受体降解，使受体降解，使HER-2HER-2受体表达下调；在受体表达下调；在PBMCPBMC存在时，对肿瘤细胞株存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生长，阻断肿瘤内血抑制血管内皮生长因子的生长，阻断肿瘤内血管组织的生长。管组织的生长。n n临床疗效：适用于转移性乳腺癌。临床疗效：适用于转移性乳腺癌。n n单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，肿瘤缓解单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，肿瘤缓解率率15%15%，中

42、位缓解期，中位缓解期9.19.1个月，中位存活期个月，中位存活期1313个个月，中位疾病进展时间月，中位疾病进展时间3.13.1个月，中位治疗失个月，中位治疗失败时间败时间2.42.4个月。个月。n n副作用：心脏毒性。副作用：心脏毒性。Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂（Glivec)n n作用机制：特异性抑制作用机制：特异性抑制V-ab1V-ab1的表达及的表达及bcr-ab1bcr-ab1细胞的增殖；是细胞的增殖；是PDGF-RPDGF-R和和SCFSCF受体受体c-Kitc-Kit的强抑的强抑制剂，能抑制制剂，能抑制PDGFPDGF和和SCFSCF介导的生化反应。介导的生化反应。n n临床

43、疗效：适用于慢性髓细胞白血病，急性淋临床疗效：适用于慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠间质瘤。巴细胞白血病，恶性胃肠间质瘤。n n副作用：皮疹、腹泻。副作用：皮疹、腹泻。血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin)n n作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻断新作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻断新生血管生成。生血管生成。n n临床疗效：适用于转移性大肠癌一线治疗。与临床疗效：适用于转移性大肠癌一线治疗。与化疗药物合用，增强化疗效果。化疗药物合用，增强化疗效果。n n中位生存中位生存20.320.3个月（与单纯化疗组比较提高个月（与单纯化疗组比较提高4.74.7个月），中位无进展生

44、存期个月），中位无进展生存期10.610.6个月（与个月（与单纯化疗组比较提高单纯化疗组比较提高4.24.2个月，总反应率个月，总反应率45%45%（与单纯化疗组比较提高（与单纯化疗组比较提高10%10%）。）。n n副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。抗CD20的单抗(Mebthera)n n作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20CD20阳性阳性的的B B淋巴细胞；增加化疗药物，如淋巴细胞；增加化疗药物，如CDDPCDDP、VP-16VP-16的细胞毒作用

45、并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。n n临床疗效：适用于难治临床疗效：适用于难治/复发的滤泡型复发的滤泡型B B细胞细胞NHL,NHL,弥漫大弥漫大B B细胞型细胞型NHL.NHL.n n副作用：过敏反应。副作用：过敏反应。泛素-蛋白体酶抑制剂（Bortezomib）n n作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生长的作用。长的作用。n n临床疗效：适用于难治临床疗效：适用于难治/复发的多发性骨髓瘤。复发的多发性骨髓瘤。n n副作用：疲劳、恶心、腹泻。副作用：疲劳、恶心、腹泻。分子靶向药物与非小细胞肺癌n nEGFREGFR家族抑制剂家族抑制剂n n E

46、GFREGFR酪氨酸激酶抑制剂n 吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa）n厄洛替尼（Erlotinib,OSI-774,商品名 Tarceva）nEGFR家族单克隆抗体n Cetuximab（IMC-C225,Erbitux)n Transtuzumab（商品名Herceptin,赫赛汀）分子靶向药物与非小细胞肺癌n n抗血管生成药物抗血管生成药物n n 基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMPMMP）抑制剂）抑制剂n n Marismatat(BB-2516,TA-2516)Marismatat(BB-2516,TA-2516)n n PrinomastatPrin

47、omastat（AG-3340)AG-3340)n nVEGFVEGF抑制剂抑制剂n n BevacizumabBevacizumab(商品名商品名AvasinAvasin)n n ZD-6474 ZD-6474n n内皮抑制素内皮抑制素(Endostatin)(Endostatin)n n其他抗血管生成药物其他抗血管生成药物n n 沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide,Thalidomide,反应停）反应停）分子靶向药物与非小细胞肺癌n n选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2-2（COX-2)COX-2)抑制剂抑制剂n n 塞来昔布（塞来昔布（CelecoxibCelecoxib,商品名：

48、西乐葆）商品名：西乐葆）n n法尼基转移酶抑制剂（法尼基转移酶抑制剂（FTIsFTIs)n nTipifarnib(R-155777,Tipifarnib(R-155777,商品名：商品名：ZarnestraZarnestra)n n反义寡核苷酸反义寡核苷酸n nTSIS-3521TSIS-35211、EGFR家族抑制剂n n表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（Epidermal Growth Epidermal Growth Factor Factor Receptor,EGFRReceptor,EGFR)家族包括家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2EGFR(ErbB

49、1),HER2/neu(ErbB2），），ErbB3,ErbB4ErbB3,ErbB4。n nEGFREGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成，并被激活后可导致细胞增殖和血管生成，并通过信号传导使细胞生长失控。通过信号传导使细胞生长失控。n n在在NHCLCNHCLC中，有中，有40%80%40%80%的患者表现为的患者表现为EGFREGFR高表高表达，同时还有达，同时还有EGFREGFR家族其他成员和不同配体的家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。程度不一的表达。EGFR在人类癌症中所扮演的角色n nEGFREGFR调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活

50、，并与肿瘤的转移有关。活，并与肿瘤的转移有关。n n特定的配体（如表皮生长因子特定的配体（如表皮生长因子/EGF/EGF、a a转化生转化生长因子长因子/TGF-a)/TGF-a)与与EGFREGFR结合后可激活受体并触结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。n n许多人类癌症的癌细胞表面表达许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR.EGFR.n n阻断阻断EGFREGFR可能抑制可能抑制EGFREGFR表达阳性肿瘤的生长或表达阳性肿瘤的生长或进展。进展。n n正常细胞表面也存在正常细胞表面也存在EGFREGFR的表达。的表达。人类肿瘤的EGFR