二甲双胍的研究进展.ppt

《二甲双胍的研究进展.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《二甲双胍的研究进展.ppt（15页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、二甲双胍的临床二甲双胍的临床应用进展应用进展1 1、二甲双胍的研发史二甲双胍的研发史2 2、二甲双胍的药学特性二甲双胍的药学特性3 3、二甲双胍的临床应用进展二甲双胍的临床应用进展主要内容：主要内容：二甲双胍的发现及历史二甲双胍的发现及历史1、中世纪，山羊豆，又称法国紫丁香，富含胍类成分，可减少尿糖；2、1920-1950年，先后开发出先后开发了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍；3、1957年，二甲双胍首次应用于临床；4、1970s，苯乙双胍在大多数国家退出市场,二甲双胍因其很少发生乳酸酸 中毒而仍在临床使用；5、1995年，二甲双胍在美国批准上市；6、2005年，国际糖尿病联盟（IDF）进一步明确

2、了二甲双胍是2型糖尿病药 物治疗的基石；7、2006年，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发 布新共识，指出二甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药；8、总之，二甲双胍是糖尿病治疗中的经典用药之一，也是被多国指南推荐 的糖尿病治疗的一线用药，在糖尿病的治疗中应用十分普遍。1赵欢欢.二甲双胍50年进程J.国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期.适应症单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的T2DM，对肥胖者有减重作用，亦可缓解高胰岛素血症。用法用法用量用量0.25g-0.5g0.25g-0.5g起始，起始，po qd/bid/tidpo qd/bid/tid，日最大

3、剂量，日最大剂量一般不超过一般不超过2g2g。禁忌禁忌症症过敏；过敏；DKADKA；心衰心梗；心衰心梗；DMDM合并严重并发症；维合并严重并发症；维生素生素B12B12、叶酸缺乏者；、叶酸缺乏者；酗酒者酗酒者、妊娠期；哺乳妊娠期；哺乳期。期。不良不良反应反应低血糖（少见）；体重减轻；低血糖（少见）；体重减轻；乳酸酸中毒乳酸酸中毒；头；头痛；痛；胃肠道；减少维生素胃肠道；减少维生素B12B12吸收吸收，但贫血少见。，但贫血少见。相互相互作用作用与与SUSU、胰岛素合用，协同降糖；可加强抗凝药、胰岛素合用，协同降糖；可加强抗凝药作用；可加强加压素的升压作用；与利尿剂、作用；可加强加压素的升压作用；

4、与利尿剂、糖皮质激素、糖皮质激素、CCBCCB、甲状腺制剂等合用可减弱本、甲状腺制剂等合用可减弱本药效果；可减少维生素药效果；可减少维生素B12B12的吸收；与酒精合用，的吸收；与酒精合用，酒精可增强本药对乳酸代谢酒精可增强本药对乳酸代谢的影响的影响，易导致乳，易导致乳酸酸中毒。酸酸中毒。1中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社，2014：950-952二甲双胍的药学特性（一）二甲双胍的药学特性（一）二甲双胍的药学特性（二）二甲双胍的药学特性（二）药效学本品可降低T2DM患者空腹及餐后血糖，使糖化血红蛋白下降1%-2%。增加肌肉、脂肪对胰岛素的敏

5、感性；增加葡萄糖的摄取利用；抑制肝糖原异生；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；抑制胆固醇的生物合成及储存，降低TC、TG水平。药动药动学学本品非缓释制剂主要由小肠吸收，缓释制剂由胃本品非缓释制剂主要由小肠吸收，缓释制剂由胃肠吸收。不与血浆蛋白结合，肠吸收。不与血浆蛋白结合，以原形随尿液经肾以原形随尿液经肾脏排出（肾功能不全时，可导致药物蓄积）。脏排出（肾功能不全时，可导致药物蓄积）。T T 约约1.7-4.5h1.7-4.5h，。，。接上表接上表1中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团 重庆出版社，2014：950-952降糖外益处降糖外益处肥胖：减重肥胖：减重高胰

6、岛素血症：缓解高胰岛素血症：缓解保护心血管保护心血管降糖：降糖：T2DMT2DM1、改善脂肪合成与代谢（TC、TG、LDL-C）2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱3、提高PCOS患者雌二醇水平，改善多毛，诱导排卵4、可能降低T2DM患者肿瘤的发生风险最基础的药物作用已明确的药物作用 二甲双胍的临床应用进展二甲双胍的临床应用进展减少减少小肠小肠内内葡萄糖的吸收葡萄糖的吸收二甲双胍二甲双胍改善改善ISIS，提高，提高细胞细胞对血糖的应答对血糖的应答减少减少ATPATP合成合成激活激活AMPKAMPK减少脂肪合成减少脂肪合成减轻减轻IRIR升高升高GLP-1GLP-1的水平的水平 抑制肝脏糖异生抑

7、制肝脏糖异生 降低降低FPGFPG提高肌肉、脂肪提高肌肉、脂肪对葡萄糖对葡萄糖的利用降低的利用降低PPGPPG二甲双胍在降糖方面的作用机理二甲双胍在降糖方面的作用机理1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.二甲双胍在保护心血管方面的作用机理二甲双胍在保护心血管方面的作用机理 包括英国前瞻性糖尿病研究（包括英国前瞻性糖尿病研究（UKPDSUKPDS）、中国中国 SPREAD SPREAD研究研究等在内的等在内的研研究都表明，二甲双胍可带来心血管获益。究都表明，二甲

8、双胍可带来心血管获益。二甲双胍是目前唯一被二甲双胍是目前唯一被20132013美国美国临床内分泌医师学会（临床内分泌医师学会（AACEAACE）指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。其其主要作用机理如下主要作用机理如下;1 1、二甲双胍目前已被证实可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（、二甲双胍目前已被证实可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLDNAFLD）和胰岛素抵抗（和胰岛素抵抗（IRIR）（尤其是肝脏和肌肉），减轻体重、改善血脂（主要）（尤其是肝脏和肌肉），减轻体重、改善血脂（主要以以TGTG、TCTC和和LDL-CLDL-C为主），这些都是心血管疾病的

9、危险因素。为主），这些都是心血管疾病的危险因素。2 2、二甲双胍可直接改善血管内皮细胞，增加血流量。、二甲双胍可直接改善血管内皮细胞，增加血流量。1纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读M.中华医学会内分泌学分会.2母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.二甲双胍在改善脂质代谢及改善二甲双胍在改善脂质代谢及改善NAFLDNAFLD患者的患者的血清酶谱方面的应用血清酶谱方面的应用1 1、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗T2DMT2D

10、M的同时，可改善患者脂质代谢，降低血的同时，可改善患者脂质代谢，降低血浆浆TGTG、TCTC及及LDL-CLDL-C，对，对HDL-CHDL-C改变不明显。改变不明显。2 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。NAFLDNAFLD是一种与是一种与IRIR和遗传易感密切相和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。改变生活方式以及关的代谢应激性肝脏损伤。改变生活方式以及减轻体重、改善减轻体重、改善IRIR仍是仍是NAFLDNAFLD的首的首选治疗选治疗。当患者存在明显的肝损害。当患者存在明显的肝损害(如血清转氨酶大于如血清转氨酶大于3 3倍正常值上限倍正常值上限)、

11、肝功、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况能不全或失代偿期肝硬化等情况,可可安全使用安全使用ACEIACEI、胰岛素增敏剂、胰岛素增敏剂(二甲双胍二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类等药物以及他汀类等药物,以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。动脉硬化。1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.2非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠 病学和肝病学杂志,201

12、0年6月第19卷第6期 Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010,Vol.19 No.16.3蔡晓波,陆伦根.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析J.中国医学论坛报 2011年11月22日.二甲双胍在二甲双胍在PCOSPCOS的应用（一）的应用（一）多囊卵巢综合症（多囊卵巢综合症（PCOSPCOS）：育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表）：育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表现为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等现为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等,同时可伴有同时可伴有肥胖、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常，是等代谢

13、异常，是T2DMT2DM、心脑血管病和子宫内膜癌发病、心脑血管病和子宫内膜癌发病的高危因素。的高危因素。PCOSPCOS患者罹患患者罹患T2DMT2DM几率较正常人群升高几率较正常人群升高510510倍。倍。1多囊卵巢综合征诊断（2011版）.中华人民共和国卫生行业标准.2杨昱,刘超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读J.中华内分泌代谢杂志.2014年2月第30卷第2期 Chin J Endocrinol Metab,February 2014,Vol.30,No.2.二甲双胍在二甲双胍在PCOSPCOS的应用（二）的应用（二）IRIR是是PCOSPCOS的重要特征之一的重要特

14、征之一,高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生生,导致高雄激素血症导致高雄激素血症;另一方面是导致另一方面是导致PCOSPCOS代谢异常改变的中心环节。代谢异常改变的中心环节。目前目前人们对二甲双胍在人们对二甲双胍在PCOSPCOS治疗中的认识已经大为扩展治疗中的认识已经大为扩展,在原有改善在原有改善IRIR和减重作用和减重作用的基础上，该药对的基础上，该药对子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改善作用善作用。对于合并糖耐量异常（。对于合并糖耐量异常（IGTIGT）或代谢综合征且单纯生

15、活方式调整无效）或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的的PCOSPCOS患者患者,建议加用二甲双胍。建议加用二甲双胍。1多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识J.中华医学会妇产科学分会内分泌学组.中华妇产科杂志 2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.72辅助生殖促排卵药物治疗专家共识J.中华医学会生殖医学分会.生殖与避孕.2015年4月第35卷第4期 April 2015，Vol.35,No.4.二甲双胍在二甲双胍在PCOSPCOS的应用（三）的应用（三）1 1、I Insulin resistance and compen

16、satory hyperinsulinaemia are common nsulin resistance and compensatory hyperinsulinaemia are common features of the PCOS phenotype,the therapeutic challenge has features of the PCOS phenotype,the therapeutic challenge has been expanded to been expanded to insulin sensitising agents.insulin sensitisi

17、ng agents.2 2、Metformin is the most widely used insulin sensitiser drug to Metformin is the most widely used insulin sensitiser drug to treat women with insulin resistance and PCOS.treat women with insulin resistance and PCOS.3 3、The The plausible mechanisms of metforminplausible mechanisms of metfo

18、rmins action include the s action include the amelioration of insulin sensitivityamelioration of insulin sensitivity in the liver and in the liver and direct direct effects on ovarian effects on ovarian steroidogenesissteroidogenesis4 4、M Metformin appears to etformin appears to ameliorate ameliorat

19、e atherogenicatherogenic markersmarkers,including,including inflammatory molecules inflammatory molecules and and AGEsAGEs.A.Amelioratingmeliorating AGEgAGEg may be exerted may be exerted directly directly on on the pathways of the pathways of AGE synthesis and clearanceAGE synthesis and clearance.1

20、The polycystic ovary syndrome:a position statement from the European Society of Endocrinology 2014.二甲双胍在抗肿瘤方面的应用二甲双胍在抗肿瘤方面的应用 糖尿病可能是多种肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌子宫内膜癌等的危糖尿病可能是多种肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌子宫内膜癌等的危险因素。近年来许多流行病学及临床研究表明，二甲双胍能显著降低肿瘤发险因素。近年来许多流行病学及临床研究表明，二甲双胍能显著降低肿瘤发病风险及病死率。多项研究显示，二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶病风险及病死率。多项研究显示，

21、二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPKAMPK）通路，而）通路，而AMPKAMPK通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生与发展。目前认为其主要作用机制有以下几点：与发展。目前认为其主要作用机制有以下几点：1 1、胰岛素有促进有丝分裂作用，因此下调胰岛素水平可以间接抑制肿瘤细、胰岛素有促进有丝分裂作用，因此下调胰岛素水平可以间接抑制肿瘤细 胞生长，二甲双胍可降低胰岛素水平；胞生长，二甲双胍可降低胰岛素水平；2 2、二甲双胍直接作用于肿瘤细胞，、二甲双胍直接作用于肿瘤细胞，激活激活AMPKAMPK通路，可抑制肿瘤细胞增生；通路，可抑制肿瘤细

22、胞增生；3 3、二甲双胍明显阻滞了肿瘤干细胞细胞周期进展，抑制肿瘤细胞生长，并、二甲双胍明显阻滞了肿瘤干细胞细胞周期进展，抑制肿瘤细胞生长，并 可以明显诱导细胞凋亡，同时其还能抑制肿瘤干细胞标志物表达。可以明显诱导细胞凋亡，同时其还能抑制肿瘤干细胞标志物表达。1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.2郭延勋,马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用J.国际肿瘤学杂志 2015年4月第42卷第4期 J Int Oncol，April 2015，Vol.42，No.4.1赵欢欢

23、.二甲双胍50年进程J.国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期.2中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社，2014：950-952.3母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.4纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读M.中华医学会内分泌学分会.5非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠 病学和肝病学杂志,2010年6月第19卷第6期 Chin J

24、Gastroenterol Hepatol,Jun 2010,Vol.19 No.16.6蔡晓波,陆伦根.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析J.中国医学论坛报 2011年11月22日.7多囊卵巢综合征诊断（2011版）.中华人民共和国卫生行业标准.8杨昱,刘超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读J.中华内分泌代谢杂志.2014年2月第30卷第2期 Chin J Endocrinol Metab,February 2014,Vol.30,No.2.9多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识J.中华医学会妇产科学分会内分泌学组.中华妇产科杂志 2008年7月第43卷第7期 Chin J Ob

25、stet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.710辅助生殖促排卵药物治疗专家共识J.中华医学会生殖医学分会.生殖与避孕.2015年4月第35卷 第4期 April 2015，Vol.35,No.4.11The polycystic ovary syndrome:a position statement from the European Society of Endocrinology 2014.12郭延勋,马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用J.国际肿瘤学杂志 2015年4月第42卷第4期 J Int Oncol，April 2015，Vol.42，No.4.参考文献参考文献谢谢大家！