食品毒理学精选课件.ppt

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1、关于食品毒理学第一页，本课件共有49页第一节第一节 毒物因素毒物因素一、外源化学物的结构一、外源化学物的结构1 取代基对毒性的影响取代基对毒性的影响烷烷烃烃类类物物质质中中的的氢氢原原子子被被卤卤素素取取代代，毒毒性性增增强强。取取代代基基越越多多，毒毒性性越越大。如大。如CCl4CCl3CCl2CCl。化化学学物物中中引引入入羧羧基基或或磺磺酸酸基基后后，脂脂溶溶性性降降低低，水水溶溶性性升升高高，易易排排泄泄，毒毒性性降低。如苯甲酸的毒性低于苯。降低。如苯甲酸的毒性低于苯。2 分子构型对毒性的影响分子构型对毒性的影响有有机机氯氯农农药药六六六六六六有有7种种异异构构体体，其其中中、-六六六

2、六六六急急性性毒毒性性最最强强，、六六六急性毒性相对较弱。六六六急性毒性相对较弱。第二页，本课件共有49页3 同系物中碳原子数对毒性的影响同系物中碳原子数对毒性的影响烷烃、醇、酮等碳氢化合物中，出了甲醇、甲醛、甲烷和乙烷烷烃、醇、酮等碳氢化合物中，出了甲醇、甲醛、甲烷和乙烷 外，随碳原子数增加，毒性增大，但当碳原子数超过外，随碳原子数增加，毒性增大，但当碳原子数超过7个时，毒个时，毒 性反而下降。如从丙烷开始，麻醉作用增强，但从壬烷开始，性反而下降。如从丙烷开始，麻醉作用增强，但从壬烷开始，毒性反而下降。毒性反而下降。第三页，本课件共有49页4 电离度电离度对对于于弱弱酸酸和和弱弱碱碱性性化化

3、合合物物，只只有有在在合合适适的的pH条条件件下下，使使其其最最大大限限度度的的转转 化化 为为 非非 离离 子子 型型 时时，才才 易易 于于 被被 机机 体体 吸吸 收收，从从 而而 发发 挥挥 毒毒 性性。第四页，本课件共有49页三、外源化学物的作用方式和特征三、外源化学物的作用方式和特征1 接触途径接触途径不同途径的吸收速率和毒性大小顺序为静脉注射不同途径的吸收速率和毒性大小顺序为静脉注射腹腔注射腹腔注射肌肌 肉注射肉注射皮下注射皮下注射口服口服经皮肤给药。经皮肤给药。2 作用剂量作用剂量剂剂量量分分为为接接触触剂剂量量（又又称称外外剂剂量量）、吸吸收收剂剂量量（又又称称内内剂剂量量）

4、和和到到达剂量（又称靶剂量）达剂量（又称靶剂量）接接触触剂剂量量：又又称称外外剂剂量量，指指人人体体接接触触外外源源化化合合物物的的剂剂量量，常常以以每每单单位位体重毫克数（体重毫克数（mg/kg）表示。）表示。吸吸收收剂剂量量，又又称称内内剂剂量量，是是指指外外源源化化学学物物穿穿过过一一种种或或多多种种生生物物屏屏障，吸收进入体内的剂量。障，吸收进入体内的剂量。第五页，本课件共有49页到达剂量：又称靶剂量，是指外源化合物在靶器官中的剂量。到达剂量：又称靶剂量，是指外源化合物在靶器官中的剂量。接触或摄入的剂量越大，到达剂量也越大，毒作用也越强。接触或摄入的剂量越大，到达剂量也越大，毒作用也越

5、强。3 接触频率接触频率4 接触持续时间接触持续时间第六页，本课件共有49页第第二二节节 机体因素机体因素一、物种与品系一、物种与品系不不同同物物种种在在解解剖剖、生生理理、遗遗传传和和代代谢谢过过程程上上存存在在差差异异。大大鼠鼠肝肝脏脏为为6叶叶，无胆囊；人肝脏为无胆囊；人肝脏为2叶，有胆囊。叶，有胆囊。百百草草枯枯对对人人可可引引起起肺肺损损伤伤，而而对对其其他他各各种种实实验验动动物物无无类类似似反反应应（猴猴子除外）。子除外）。华人乳糖不耐症比例华人乳糖不耐症比例93%、美国白人、美国白人12%、印第安人、印第安人100%。第七页，本课件共有49页第八页，本课件共有49页二、遗传因素

6、二、遗传因素不不同同个个体体对对同同一一毒毒物物的的中中毒毒效效应应存存在在较较大大差差异异。最最重重要要的的原原因因是是遗遗传传因因素素不不同同决决定定个个体体间间存存在在酶酶的的多多样样性性差差异异，酶酶的的多多样样性性差差异异导导致致了了代代谢的多样性差异。谢的多样性差异。不同人对酒精的耐受力不同，是由于机体内乙醛脱氢酶的表达存在差异。不同人对酒精的耐受力不同，是由于机体内乙醛脱氢酶的表达存在差异。三、个体因素三、个体因素1 年龄年龄毒物的母体毒性大于代谢物毒性时，其对幼年动物的毒性就比成年毒物的母体毒性大于代谢物毒性时，其对幼年动物的毒性就比成年动物强；反之则相反。动物强；反之则相反。

7、第九页，本课件共有49页原因：原因：幼年动物的膜通透性较大；幼年动物的膜通透性较大；幼年动物代谢酶系统发育不完全。幼年动物代谢酶系统发育不完全。2 性别性别雄性激素能促进细胞色素雄性激素能促进细胞色素P-450酶的活性，这导致雄性动物和雌性酶的活性，这导致雄性动物和雌性动物在毒物的代谢能力上存在差异。动物在毒物的代谢能力上存在差异。3 营养与健康营养与健康营养不足或失调影响化合物的毒性作用。蛋白质缺乏导致酶合成减营养不足或失调影响化合物的毒性作用。蛋白质缺乏导致酶合成减少，使毒物代谢减慢，毒物对机体的毒作用增强。少，使毒物代谢减慢，毒物对机体的毒作用增强。第十页，本课件共有49页第三节第三节

8、环境因素环境因素一、气象因素一、气象因素1 温度温度气温升高导致排汗增多，尿量减少，毒物在体内驻留时间延长，毒气温升高导致排汗增多，尿量减少，毒物在体内驻留时间延长，毒作用增强。作用增强。2 湿度湿度高湿环境下，某些毒物如二氧化硫可改变形态，使毒性增强。高湿环境下，某些毒物如二氧化硫可改变形态，使毒性增强。3 气压气压在高原低气压下，士的宁毒性降低，而氨基丙苯毒性增强。在高原低气压下，士的宁毒性降低，而氨基丙苯毒性增强。第十一页，本课件共有49页二、季节和昼夜节律二、季节和昼夜节律1 昼夜节律昼夜节律口服水杨酸，早上口服水杨酸，早上8时服，排除速度慢；晚上时服，排除速度慢；晚上8时服，排除速度

9、快。时服，排除速度快。2 季节节律季节节律第十二页，本课件共有49页水杨酸：用于缓解疼痛和发热、同时还有消炎作用；除角质，美容水杨酸：用于缓解疼痛和发热、同时还有消炎作用；除角质，美容 水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林第十三页，本课件共有49页三、溶剂特性三、溶剂特性DDT的油溶液对大鼠的经口的油溶液对大鼠的经口LD50为为150mg/kg，而，而DDT的水溶液则的水溶液则为为500mg/kg。油能促进。油能促进DDT的肠道吸收。的肠道吸收。四、毒物的联合作用四、毒物的联合作用包括相加作用、协同作用、拮抗作用和独立作用。包括相加作用、协同作用、拮抗作用和独立作用。阿托品对抗有机磷化合物引起的毒蕈碱

10、症状为阿托品对抗有机磷化合物引起的毒蕈碱症状为:（D ）A.相加作用相加作用 B.协同作用协同作用 C.独立作用独立作用 D.拮抗作用拮抗作用本章问题：本章问题：试论述影响毒物毒性作用的主要因素？试论述影响毒物毒性作用的主要因素？第十四页，本课件共有49页食品毒理学 授课教师授课教师 郭春锋郭春锋第十五页，本课件共有49页第七章第七章 化学毒物的一般毒性作用化学毒物的一般毒性作用第一节第一节 急性毒性作用及其评价急性毒性作用及其评价第二节第二节 蓄积毒性作用及其评价蓄积毒性作用及其评价第三节第三节 亚慢性及慢性毒性作用及其评价亚慢性及慢性毒性作用及其评价第十六页，本课件共有49页第一节第一节

11、急性毒性作用及其评价急性毒性作用及其评价1 1 基本概念基本概念1.11.1 急性毒性作用急性毒性作用急性毒性作用是指实验动物一次接触或急性毒性作用是指实验动物一次接触或24h内多次接触一定剂量内多次接触一定剂量的某种化学物短期内所产生的健康损害作用和致死效应的某种化学物短期内所产生的健康损害作用和致死效应.1.2 急性毒性试验急性毒性试验急性毒性试验是指一次给予或急性毒性试验是指一次给予或24内多次给予受试物后，短时间内内多次给予受试物后，短时间内（最长（最长14 d）动物所产生的毒性效应，包括致死和非致死的指标）动物所产生的毒性效应，包括致死和非致死的指标参数。参数。第十七页，本课件共有4

12、9页1 1.3.3 实验动物实验动物 实验动物是指经过人工培育，对其携带的微生物进行控制，遗传实验动物是指经过人工培育，对其携带的微生物进行控制，遗传背景明确或来源清楚，用于科学研究的动物。背景明确或来源清楚，用于科学研究的动物。第十八页，本课件共有49页2 急性毒性试验的目的获得受试物对实验动物的致死剂量（获得受试物对实验动物的致死剂量（LD50）及其它毒性参数）及其它毒性参数(如急如急性毒作用带性毒作用带)初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量反应关系和对人初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量反应关系和对人体产生损害的危险性。体产生损害的危险性。为亚慢性、慢性毒性试验及其他毒

13、理学试验的剂量设计和观察指标选为亚慢性、慢性毒性试验及其他毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据。择提供参考依据。为急性中毒的治疗和中毒机制的研究提供线索。为急性中毒的治疗和中毒机制的研究提供线索。第十九页，本课件共有49页3 3 急性毒性试验设计急性毒性试验设计3.13.1 实验动物选择的基本要求实验动物选择的基本要求动物种属选择动物种属选择尽量选择对化学物毒性反应与人近似的动物。动物易于获得、价尽量选择对化学物毒性反应与人近似的动物。动物易于获得、价格低廉、易于饲养。最好选择两种实验动物，其中一种为啮齿类格低廉、易于饲养。最好选择两种实验动物，其中一种为啮齿类（首选大鼠和小鼠），另

14、一种为非啮齿类（首选猫和狗）。（首选大鼠和小鼠），另一种为非啮齿类（首选猫和狗）。第二十页，本课件共有49页动物年龄和体重选择动物年龄和体重选择实验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年动物进行试验，实验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。例如：大鼠而且须是未曾交配和受孕的动物。例如：大鼠180180240g240g、小鼠、小鼠181825g25g、猫、猫3-5kg3-5kg、狗、狗101015kg15kg。同一批实验动物体重变异范围。同一批实验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的不应超过该批动物平均体重的2020。第二十一页，本课件共有49

15、页实验动物性别选择实验动物性别选择除特殊要求外，实验动物应雌雄各半。如果在预试验时发现化学除特殊要求外，实验动物应雌雄各半。如果在预试验时发现化学毒物毒物(如农药如农药)对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分别求出雌性与雄性动物各自的独分别求出雌性与雄性动物各自的LD50LD50。如果试验是为致畸试验。如果试验是为致畸试验作准备，也可仅作雌性动物的作准备，也可仅作雌性动物的LD50LD50测试。对精子毒性试验仅选雄测试。对精子毒性试验仅选雄性动物。性动物。第二十二页，本课件共有49页4 4 实验动物的数量与随机分组实验动物的数量与随机分组4

16、 4.1.1 实验动物数量实验动物数量猫和狗等大型实验动物每组不少于猫和狗等大型实验动物每组不少于6 6只只小鼠每组不少于小鼠每组不少于1 10 0只，大鼠每组不少于只，大鼠每组不少于6 6只只4 4.2.2 实验动物分组实验动物分组原则：随机分组原则：随机分组组数组数5-75-7雌雄动物不可合笼雌雄动物不可合笼第二十三页，本课件共有49页第二十四页，本课件共有49页5 5 实验动物的饲养环境实验动物的饲养环境温度温度223223 相对湿度相对湿度30-70%30-70%照度：昼夜各半（早照度：昼夜各半（早6-6-晚晚6 6）自由饮水自由饮水大鼠和小鼠隔夜禁食，染毒后禁食大鼠和小鼠隔夜禁食，染

17、毒后禁食4 4 h h卫生条件要达标卫生条件要达标第二十五页，本课件共有49页6 6 实验动物染毒方法实验动物染毒方法分为经口染毒、经呼吸道染毒和经皮肤染毒分为经口染毒、经呼吸道染毒和经皮肤染毒食品毒理学研究通常采用进口染毒食品毒理学研究通常采用进口染毒可采用灌胃法和掺入饲料法进行经口染毒可采用灌胃法和掺入饲料法进行经口染毒小鼠灌胃小鼠灌胃0.2-10.2-1毫升；大鼠灌胃毫升；大鼠灌胃1-51-5毫升毫升卫生条件要达标卫生条件要达标第二十六页，本课件共有49页7 7 染毒剂量设计染毒剂量设计7 7.1.1 预试验预试验分析化学物的结构；查阅文献找出与受试化学毒物结构与理化性分析化学物的结构；

18、查阅文献找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物的毒性资料，并以文献资料中相同的动物种系和质近似的化学物的毒性资料，并以文献资料中相同的动物种系和相同接触途径所测得的相同接触途径所测得的LDLD5050(LC(LC5050)值作为受试化学物的预期毒性值作为受试化学物的预期毒性中值。中值。以预期的受试物的以预期的受试物的LDLD5050为中间剂量，设为中间剂量，设5 5各剂量组，各剂量组，等比剂量设等比剂量设计，比例系数为计，比例系数为4 4（loglog4 4=0.6=0.6）。）。第二十七页，本课件共有49页举例：如某种化学物的预期举例：如某种化学物的预期LD50LD50为为40mg/k

19、g40mg/kg，则预试验剂量设计为，则预试验剂量设计为预预试试验验的的目目的的：找找出出某某种种受受试试物物对对某某种种系系实实验验动动物物、某某种种接接触触途途径径的的大致致死剂量范围，即死亡率大致致死剂量范围，即死亡率10%-90%10%-90%的剂量范围。的剂量范围。第二十八页，本课件共有49页正式试验的剂量组间距（正式试验的剂量组间距（i i）计算方法）计算方法i=(logLDi=(logLD9090-logLD-logLD1010)/(n-1)/(n-1)n n为设计剂量的组数为设计剂量的组数以最低剂量组（以最低剂量组（LDLD1010或或LDLD0 0）组剂量对数加上一个）组剂量

20、对数加上一个i i值，即为第二值，即为第二个剂量组剂量对数，依此类推，直至最高剂量组。个剂量组剂量对数，依此类推，直至最高剂量组。第二十九页，本课件共有49页7.2 7.2 正式试验（改进寇氏法）正式试验（改进寇氏法）lg lg LDLD5050=Xk-i(p-0.5)=Xk-i(p-0.5)其中：其中：Xk-Xk-最高剂量的对数最高剂量的对数i-i-组距（相邻两组剂量对数的差值）组距（相邻两组剂量对数的差值）p-p-死亡率总和死亡率总和要求：最低剂量组的死亡率小于要求：最低剂量组的死亡率小于20%20%；最高剂量组的死亡率大于；最高剂量组的死亡率大于80%80%第三十页，本课件共有49页Lg

21、 LDLg LD5050的标准误差的标准误差S SE Ei-i-组距（相邻两组剂量对数的差值）组距（相邻两组剂量对数的差值）p-p-死亡率死亡率q-存活率存活率n-每组动物数每组动物数lg LD50的的95%置信区间为置信区间为lg LD501.96SE第三十一页，本课件共有49页第三十二页，本课件共有49页8 8 急性毒性评价急性毒性评价第三十三页，本课件共有49页第三十四页，本课件共有49页9 观察指标观察指标致死剂量致死剂量症状观察症状观察病理学检查病理学检查其他指标观察其他指标观察 第三十五页，本课件共有49页急性毒性试验的实验周期最长为急性毒性试验的实验周期最长为()。A、24小时小

22、时 B、1周周 C、2周周 D、28天天急性毒性试验的试验动物一般要求使用急性毒性试验的试验动物一般要求使用()。A、1个种属的动物个种属的动物B、2 个种属的动物个种属的动物 C、啮齿类啮齿类 D、非啮齿类非啮齿类 第三十六页，本课件共有49页急性毒性试验对实验动物年龄的要求是急性毒性试验对实验动物年龄的要求是()。A、刚出生刚出生 B、初断乳初断乳 C、刚成年刚成年 D、成年成年急性毒性试验中，同一批实验动物体重变异范围为急性毒性试验中，同一批实验动物体重变异范围为()。A、不超过平均体重的、不超过平均体重的5%B、不超过平均体重的、不超过平均体重的10%C、不超过平均体重的、不超过平均体

23、重的20%D、在平均体重的、在平均体重的510%之间之间 第三十七页，本课件共有49页思考题：思考题：试述食品毒理学实验当中对实验动物选择的基本要求。试述食品毒理学实验当中对实验动物选择的基本要求。第三十八页，本课件共有49页大鼠大鼠第三十九页，本课件共有49页小鼠小鼠第四十页，本课件共有49页第二节第二节 蓄积毒性作用及其评价蓄积毒性作用及其评价1 蓄积作用蓄积作用当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度超过代谢转化的速度和排泄的速度(或总量或总量)时，化学毒物或其代谢时，化学毒物或

24、其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用。蓄积作用。2 蓄积毒性的表现在两个方面：蓄积毒性的表现在两个方面：物物质质蓄蓄积积：若若能能用用化化学学方方法法测测得得体体内内存存在在该该化化合合物物的的母母体体或或其其代代谢谢产产物物，即为物质蓄积；即为物质蓄积；功功能能蓄蓄积积：经经长长期期接接触触后后在在机机体体内内测测不不出出该该化化学学物物质质的的原原形形或或其其代代谢谢产产物物，却出现慢性毒性作用时，称为功能蓄积。却出现慢性毒性作用时，称为功能蓄积。第四十一页，本课件共有49页3 蓄积毒性试验方法蓄

25、积毒性试验方法3.1 蓄积系数法蓄积系数法蓄积系数是多次染毒使半数动物出现中毒效应蓄积系数是多次染毒使半数动物出现中毒效应(或死亡或死亡)的累积剂量的累积剂量 ED50(n)与一次染毒使半数动物出现相同效应与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡或死亡)的剂量的剂量 ED 50(1)的比值的比值，即：，即：KED50(n)/ED50(1)蓄积系数的分级标准蓄积系数的分级标准K1 高度蓄积高度蓄积1K3 明显蓄积明显蓄积3K5 中等蓄积中等蓄积5K 轻度蓄积轻度蓄积第四十二页，本课件共有49页3.2 生物半减期法生物半减期法 进入机体的外源化学物在体内消除一半所需的时间称为生物半减期。进入机体的

26、外源化学物在体内消除一半所需的时间称为生物半减期。化学毒物在体内蓄积的速度和量与机体单位时间内吸收该物质的速度以及清除速度有关。化学毒物在体内蓄积的速度和量与机体单位时间内吸收该物质的速度以及清除速度有关。即即使使化化学学毒毒物物以以相相等等的的时时间间间间距距恒恒速速地地吸吸收收入入血血液液，其其在在一一定定剂剂量量范范围围内内在在机机体的蓄积量也不呈直线无限地增加，而是呈曲线形上升并有一定的极限。体的蓄积量也不呈直线无限地增加，而是呈曲线形上升并有一定的极限。如如果果一一种种化化学学物物进进入入进进入入机机体体的的间间隔隔时时间间比比t1/2长长，则则其其在在体体内内蓄蓄积积的的可可能能性

27、性小小，反反之之则则相反。相反。一一种种化化合合物物无无论论其其t1/2长长短短，在在每每个个与与t1/2等等时时间间间间隔隔接接触触化化学学物物的的条条件件下下，在在其其体体内内经经过过6个个t1/2的接触期限就可以达到累积极限（理论累计极限的的接触期限就可以达到累积极限（理论累计极限的98.4%）。）。第四十三页，本课件共有49页第三节第三节 亚慢性和慢性毒性作用亚慢性和慢性毒性作用 亚亚慢慢性性毒毒性性是是指指人人或或实实验验动动物物连连续续接接触触较较长长时时间间、较较大大剂剂量量的的外外源源化化合合物物所所引起的毒性效应。引起的毒性效应。亚慢性毒性试验的设计原则亚慢性毒性试验的设计原

28、则剂量上限应小于急性毒性剂量上限应小于急性毒性LD50的剂量的剂量每次接触的剂量相等每次接触的剂量相等“连续多日连续多日”约相当于实验动物寿命的约相当于实验动物寿命的1/30-1/10第四十四页，本课件共有49页2 慢性毒性作用慢性毒性作用慢性毒性是指人或实验动物长期慢性毒性是指人或实验动物长期(甚至终生甚至终生)反复接触低剂量的化学毒反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。物所产生的毒性效应。慢性毒性试验的染毒周期一般为慢性毒性试验的染毒周期一般为6个月至个月至2年，甚至终生染毒。年，甚至终生染毒。3 亚慢性和慢性毒性试验的目的亚慢性和慢性毒性试验的目的观察长期接触受试物的毒效应谱和靶器官

29、观察长期接触受试物的毒效应谱和靶器官确确定定长长期期接接触触受受试试物物的的剂剂量量-反反应应关关系系，为为制制定定人人类类接接触触的的安安全全限限值值提提供供依据。依据。第四十五页，本课件共有49页4 亚慢性和慢性毒性试验设计亚慢性和慢性毒性试验设计4.1 实验动物实验动物首选实验动物是大鼠首选实验动物是大鼠断乳不久的实验动物，断乳不久的实验动物，5-6周龄周龄实验动物雌雄各半实验动物雌雄各半亚慢性毒性试验每组动物亚慢性毒性试验每组动物20只只慢性毒性试验每组动物慢性毒性试验每组动物50只只第四十六页，本课件共有49页4.2 试验设组试验设组高剂量组高剂量组中剂量组中剂量组低剂量组低剂量组空白对照组（阴性对照组）空白对照组（阴性对照组）第四十七页，本课件共有49页4.3 剂量设计剂量设计4.3.1 亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验设设三三个个剂剂量量组组；以以受受试试物物LD50的的1/20-1/5为为最最高高剂剂量量；3-10倍倍组组距距等等比比设设计计4.3.2 慢性毒性试验慢性毒性试验以亚慢性毒性效应的以亚慢性毒性效应的NOAEL(最大无作用剂量最大无作用剂量)为高剂量；为高剂量；1/10-1/50NOAEL为中剂量；为中剂量；1/100 NOAEL为低剂量为低剂量第四十八页，本课件共有49页感谢大家观看第四十九页，本课件共有49页