第2章 药物代谢动力学.ppt

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1、第2章 药物代谢动力学药物代谢动力学第第2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学一、理解药物分子的跨膜转运一、理解药物分子的跨膜转运一、理解药物分子的跨膜转运一、理解药物分子的跨膜转运二、掌握药物的体内过程二、掌握药物的体内过程二、掌握药物的体内过程二、掌握药物的体内过程三、掌握药物的消除方式三、掌握药物的消除方式三、掌握药物的消除方式三、掌握药物的消除方式四、理解体内药物的药量时间关系四、理解体内药物的药量时间关系四、理解体内药物的药量时间关系四、理解体内药物的药量时间关系五、掌握药动学的基本参数五、掌握药动学的基本参数五、掌握药动学的基本参数五、掌握药动学的基本参数第一节：药物分子的跨膜转运第

2、一节：药物分子的跨膜转运 一一一一 、药物通过细胞膜的方式、药物通过细胞膜的方式、药物通过细胞膜的方式、药物通过细胞膜的方式 简单扩散简单扩散简单扩散简单扩散滤过滤过滤过滤过载体转运载体转运载体转运载体转运膜动转运膜动转运膜动转运膜动转运第2章 药物代谢动力学 4 简单扩散载体转运 l主动转运 l易化扩散看图思考看图思考 1.1.1.1.滤过滤过滤过滤过 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响，称水溶性扩散为渗透压的影响，称水溶性

3、扩散为渗透压的影响，称水溶性扩散为渗透压的影响，称水溶性扩散为被动转运方式被动转运方式被动转运方式被动转运方式 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4 4 4 48 8 8 8（=10=10=10=10 10m 10m 10m 10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能），仅水、尿素等小分子水溶性物质能），仅水、尿素等小分子水溶性物质能），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量通过，分子量通过，分子量通过，分子量100Da100Da100Da100Da者即不能通过。者即不能通过。者即不

4、能通过。者即不能通过。2.简单扩散简单扩散 脂溶扩散，脂溶性药物可溶于细胞膜的脂质层脂溶扩散，脂溶性药物可溶于细胞膜的脂质层脂溶扩散，脂溶性药物可溶于细胞膜的脂质层脂溶扩散，脂溶性药物可溶于细胞膜的脂质层 ，顺浓度差通，顺浓度差通，顺浓度差通，顺浓度差通过细胞膜过细胞膜过细胞膜过细胞膜影响简单扩散的因素：影响简单扩散的因素：影响简单扩散的因素：影响简单扩散的因素：2.1 2.1 膜膜膜膜两两两两侧侧侧侧的的的的浓浓浓浓度度度度差差差差。浓浓浓浓度度度度差差差差越越越越大大大大，转转转转运运运运速速速速度度度度越越越越快快快快，当当当当两两两两侧侧侧侧浓浓浓浓度差为零时，简单扩散就停止。度差为零

5、时，简单扩散就停止。度差为零时，简单扩散就停止。度差为零时，简单扩散就停止。2.2 2.2 药药药药物物物物的的的的脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性。由由由由于于于于细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜是是是是液液液液态态态态脂脂脂脂质质质质结结结结构构构构，脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性大大大大的的的的药物就容易通过膜。药物就容易通过膜。药物就容易通过膜。药物就容易通过膜。2.3 2.3 药物的解离度药物的解离度药物的解离度药物的解离度2.4 2.4 体液的体液的体液的体液的PHPH值值值值临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同在不同pH值的溶液中的解离状态不同

6、。药物的值的溶液中的解离状态不同。药物的pKa值和值和所在环境的所在环境的PH值值可用可用Handerson-Hasselbalch公公式计算。式计算。pKa是弱酸性或弱碱性药物在是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的解离时溶液的pH，是解离常数，是解离常数Ka的负对数，表示酸的强弱，其值越的负对数，表示酸的强弱，其值越小酸性越强。小酸性越强。弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离度大，吸收少，排泄多。而在碱性环境中，解离度大，吸收少，排泄多。药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显药物总是以分子状态转运，以

7、离子状态在作用部位显药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显效。效。效。效。临床意义临床意义:弱酸性药物中毒时弱酸性药物中毒时,碱化体液和尿液碱化体液和尿液是急救措施之一。是急救措施之一。哺乳期妇女哺乳期妇女服用服用弱碱性弱碱性药物药物(如吗啡如吗啡)易从血液进入偏易从血液进入偏酸性的乳汁中酸性的乳汁中,故不宜服用故不宜服用,以免引起乳儿中毒。以免引起乳儿中毒。第2章 药物代谢动力学 药物的药物的pKa值：由公式可见，当溶液中药物的离子型值：由公式可见，当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，与非离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的

8、，即药物的pKa值值是该药是该药50%为离子型时所在溶液的为离子型时所在溶液的pH值。溶液值。溶液pH值改值改变与药物的解离度改变呈指数关系。变与药物的解离度改变呈指数关系。pH值每增减就值每增减就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍，从而倍，从而影响其跨膜转运。影响其跨膜转运。药物的理化性质决定其固定的药物的理化性质决定其固定的pKa值。值。第第2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学1.主动转运（上山转运）主动转运（上山转运）特点：特点：（1）药物逆浓度差转运）药物逆浓度差转运（2）耗能）耗能（3）需要载体参与）需要载体参与（4）有饱和现象及竞争性抑制

9、）有饱和现象及竞争性抑制2.易化转运易化转运 特点特点：（：（1）药物顺浓度差转运）药物顺浓度差转运 （2）不耗能）不耗能 （3）需要载体参与）需要载体参与第第2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学指大分子物质通过膜的运动而转运，包指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。括胞饮和胞吐。药物在与其自身酸碱性相药物在与其自身酸碱性相反反的环境中的环境中,解解离度离度 ,极性极性 ,脂溶性脂溶性 ,不易跨膜不易跨膜;药物在与其自身酸碱性相药物在与其自身酸碱性相同同的环境中的环境中,解解离度离度 ,极性极性 ,脂溶性脂溶性 ,易跨膜。易跨膜。药物总是以分子状态转运，以离子状态药物总是以分子状态转

10、运，以离子状态在作用部位显效。在作用部位显效。第2章 药物代谢动力学 14 体内药物浓度体内药物浓度随时间变化的随时间变化的动力学规律动力学规律 药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)第二节、药物的体内过程第二节、药物的体内过程一、吸收（一、吸收（一、吸收（一、吸收（absorptionabsorptionabsorptionabsorption）药物自给药部位进入血液循环的过程药物自给药部位进入血液循环的过程药物自给药部位进入血液循环的过程药物自给药部

11、位进入血液循环的过程1.1.1.1.吸收方式吸收方式吸收方式吸收方式（1 1 1 1）消化道吸收）消化道吸收）消化道吸收）消化道吸收大大大大多多多多数数数数药药药药物物物物在在在在胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道内内内内以以以以简简简简单单单单扩扩扩扩散散散散方方方方式式式式通通通通过过过过胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道粘粘粘粘膜膜膜膜被被被被吸收。吸收。吸收。吸收。口服口服(per os)(per os)是最常用的给药途径。如片剂、胶囊剂、溶液剂等小肠粘膜小肠粘膜特点：简便、经济、安全；吸收慢、不规则；不适用与昏迷、呕吐及急重症患者；不适用于易被消化液破坏的药物。首关消除首关消除 口服口服药物经胃肠黏膜吸

12、收后，首先经门静脉进入肝脏，药物经胃肠黏膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠黏膜及肝脏时部分药物可被代谢灭活，使进入体当通过肠黏膜及肝脏时部分药物可被代谢灭活，使进入体循环的循环的药量减少、药效降低药量减少、药效降低的现象。的现象。意义：意义：首关消除强的药物应加大给药剂量，或改用其他首关消除强的药物应加大给药剂量，或改用其他给药途径，以避免疗效降低。给药途径，以避免疗效降低。如硝酸甘油舌下给药，水如硝酸甘油舌下给药，水合氯醛直肠给药，利多卡因以静脉注射给药等。合氯醛直肠给药，利多卡因以静脉注射给药等。第2章 药物代谢动力学 18 代谢代谢 代谢粪粪 体循环体循环肠壁肠壁 吸收过程是药物从

13、用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉门静脉 首过消除首过消除(First pass eliminaiton)（2 2 2 2）注射部位的吸收注射部位的吸收注射部位的吸收注射部位的吸收 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv)(intravenous injection,iv)静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)(intravenous infusion,iv in drop)肌内注射肌内注射(intramuscular injection,im)(intramuscular injec

14、tion,im)皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc(subcutaneous injection,sc)（3 3 3 3）呼吸道吸收）呼吸道吸收）呼吸道吸收）呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，可小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如 吸入性全麻药，异丙肾吸入性全麻药，异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。（4 4 4 4）皮肤吸收）皮肤吸收）皮肤吸收）皮肤吸收 药物药物+赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮赋形剂：敷在皮肤上，药

15、物溶出后可进入表皮 药物药物+促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效 例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂第第2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学（1 1）给药途径）给药途径 不同给药途径，药物的吸收差异不同给药途径，药物的吸收差异 吸收速度：吸入吸收速度：吸入 肌注肌注 皮注皮注 舌下及舌下及直肠直肠 口服口服 粘膜粘膜 皮肤皮肤 吸收程度：吸入吸收程度：吸入 /肌注肌注 /皮注皮注/舌下及直肠舌下及直肠 口服口服皮肤皮肤 （2 2）药物的理化性质药物的理化性质 分子愈小分子愈小分子愈小分子愈小,脂溶性愈大脂溶性愈

16、大脂溶性愈大脂溶性愈大,则越容易被吸收。则越容易被吸收。则越容易被吸收。则越容易被吸收。（3 3）药物的剂型）药物的剂型 不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不同。同。同。同。缓释制剂缓释制剂缓释制剂缓释制剂 控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂（4 4）吸收环境）吸收环境 局部吸收面积局部吸收面积局部吸收面积局部吸收面积 血液循环情况血液循环情况血液循环情况血液循环情况 局部环境局部环境局部环境局部环境PHPHPHPH值值值值 胃肠功能状态胃肠功能状态胃肠功能状态胃肠功能状态

17、 二、分布（二、分布（distribution）药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程药药药药物物物物的的的的分分分分布布布布多多多多数数数数是是是是不不不不均均均均匀匀匀匀的的的的，同同同同时时时时又又又又是是是是处处处处于于于于动动动动态态态态平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。药物作用强度基本取决于药物在作用部位的浓度药物作用强度

18、基本取决于药物在作用部位的浓度药物作用强度基本取决于药物在作用部位的浓度药物作用强度基本取决于药物在作用部位的浓度。影响分布的因素影响分布的因素影响分布的因素影响分布的因素1.1.血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合率率率率：大大大大多多多多数数数数药药药药物物物物在在在在血血血血浆浆浆浆中中中中均均均均可可可可与与与与血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白不不不不同同同同程程程程度度度度地地地地结结结结合合合合而而而而形形形形成成成成结结结结合合合合型型型型药药药药物物物物，与与与与游游游游离离离离型型型型药药药药物物物物同同同同时时时时存存存存在在在在于血液中，以一定的结合百分率达到

19、平衡。于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。(1)(1)可逆性可逆性可逆性可逆性 血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。(2)(2)暂时失去活性暂时失去活性暂时失去活性暂时失去活性 结合型药物难以到达作用部位。结合型药物难以到达作用部位。结合型药物难以到达作用部位。结合型药物难以到达作用部位。(3)(3)不能通过细胞膜不能通过细胞膜不能通过细胞膜不能通过细胞膜 难以分布到组织中。难以分布到组织中。难

20、以分布到组织中。难以分布到组织中。(4)(4)饱饱饱饱和和和和性性性性 饱饱饱饱和和和和时时时时，游游游游离离离离药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度骤骤骤骤升升升升，效效效效应应应应增增增增强强强强或或或或毒毒毒毒性性性性增增增增大。大。大。大。（5 5）竞争置换）竞争置换）竞争置换）竞争置换 同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换现象，使游离白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换现象，使游离白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换现象，使游离白结

21、合率都很高的药物，可发生竞争性置换现象，使游离药物浓度增加。药物浓度增加。药物浓度增加。药物浓度增加。当药物结合达到当药物结合达到饱和饱和后，继续增加药量，游离后，继续增加药量，游离 型药物浓度增升高，会使药效增强甚至出现毒型药物浓度增升高，会使药效增强甚至出现毒 性反应；性反应；同时使用两种以上的药物时，可发生同时使用两种以上的药物时，可发生竞争性竞争性置置 换，使结合能力较弱的药物被置换下来，其游换，使结合能力较弱的药物被置换下来，其游 离型增加，使药效增强甚至出现毒性反应。离型增加，使药效增强甚至出现毒性反应。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保

22、泰 松时，双香豆素被置换下来，使抗凝效果增强松时，双香豆素被置换下来，使抗凝效果增强 甚至出血；甚至出血；当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或 变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白 下降，也容易发生药物作用增强和中毒现象。下降，也容易发生药物作用增强和中毒现象。临床意义：临床意义：2 2器官血流量：器官血流量：器官血流量：器官血流量：决定分布速率决定分布速率决定分布速率决定分布速率;有些药物有再分布现象。有些药物有再分布现象。有些药物有再分布现象。有些药物有再分布现象。3 3药物与组织亲合力：药物与组织亲合

23、力：药物与组织亲合力：药物与组织亲合力：决决决决定定定定分分分分布布布布的的的的多多多多少少少少;有有有有些些些些药药药药物物物物与与与与某某某某些些些些组组组组织织织织细细细细胞胞胞胞成成成成分分分分具具具具有有有有特特特特殊殊殊殊的的的的亲亲亲亲和和和和力力力力，如如如如碘主要集中在甲状腺。碘主要集中在甲状腺。碘主要集中在甲状腺。碘主要集中在甲状腺。如如碘碘主要集中在甲状腺，因此可用主要集中在甲状腺，因此可用131I 诊诊断和治断和治疗疗甲状腺功能亢甲状腺功能亢进进；四四环环素素和和钙钙络络合合沉沉积积于于骨骨骼骼和和牙牙齿齿，影影响响儿儿童童骨骨骼骼发发育育及及形形成成四四环环素素牙等；

24、牙等；4 4体液的体液的体液的体液的pHpH和药物的理化性质：和药物的理化性质：和药物的理化性质：和药物的理化性质：改改改改变变变变血血血血液液液液等等等等体体体体液液液液的的的的pHpH可可可可影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的解解解解离离离离度度度度，从从从从而而而而改改改改变变变变弱弱弱弱酸酸酸酸性性性性和和和和弱弱弱弱碱碱碱碱性性性性药物的细胞内外分布。药物的细胞内外分布。药物的细胞内外分布。药物的细胞内外分布。如：如：弱酸性药物（巴比妥类）弱酸性药物（巴比妥类）中毒时，可用碳酸氢钠中毒时，可用碳酸氢钠碱化碱化血液和尿液，血液和尿液，使巴比妥类药物从脑组织细胞向血液转移，同时使肾

25、小管的重吸收使巴比妥类药物从脑组织细胞向血液转移，同时使肾小管的重吸收减少，加快药物的排出。减少，加快药物的排出。5 5体内屏障体内屏障体内屏障体内屏障（1 1）血脑屏障）血脑屏障）血脑屏障）血脑屏障(blood-brain barrier)(blood-brain barrier)：大大大大分分分分子子子子及及及及脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性低低低低的的的的药药药药物物物物难难难难以以以以通通通通过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障到到到到达达达达脑脑脑脑内内内内，仅仅仅仅脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性高高高高、分分分分子子子子量量量量较较较较小小小小的的的的药药药药物物物物可可可可以以以以穿穿穿

26、穿透透透透；但但但但是是是是脑脑脑脑内内内内炎炎炎炎症症症症时时时时血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障通通通通透透透透性性性性增增增增高高高高。磺磺胺胺嘧嘧啶啶为为什什么么可可治治疗疗化脓性脑脊髓膜炎（2 2）胎盘屏障）胎盘屏障）胎盘屏障）胎盘屏障(placental barrier)(placental barrier)：对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。（3 3）血眼屏障（）血眼屏障（）血眼屏障（）血眼屏障（blood-eye barrieblood-eye

27、barrie）全全全全身身身身给给给给药药药药时时时时药药药药物物物物不不不不能能能能在在在在眼眼眼眼内内内内达达达达到到到到有有有有效效效效浓浓浓浓度度度度，采采采采取取取取局局局局部部部部滴滴滴滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。三、代谢三、代谢(metabolism)药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为生物转化生物转化生物转化生物转化 (bi

28、otransformation)(biotransformation)。1药物代谢的作用药物代谢的作用大多数药物：大多数药物：大多数药物：大多数药物：失活失活失活失活 少部分药物：少部分药物：少部分药物：少部分药物：活化活化活化活化 或毒性增加或毒性增加或毒性增加或毒性增加活性活性活性活性 ：可的松可的松可的松可的松(无活性无活性无活性无活性)氢化可的松氢化可的松氢化可的松氢化可的松(有活性有活性有活性有活性)；毒性毒性毒性毒性 ：非那西丁非那西丁非那西丁非那西丁 对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚(毒性毒性毒性毒性 )。2 2 2 2药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢部部部部位位

29、位位：肝肝肝肝脏脏脏脏是是是是最最最最主主主主要要要要的的的的药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢器器器器官官官官，肠肠肠肠、肾肾肾肾、肺、血浆等。肺、血浆等。肺、血浆等。肺、血浆等。3 3 3 3药物代谢步骤药物代谢步骤药物代谢步骤药物代谢步骤I I I I相（第一步骤）：氧化，还原，水解。相（第一步骤）：氧化，还原，水解。相（第一步骤）：氧化，还原，水解。相（第一步骤）：氧化，还原，水解。IIIIIIII相相相相（第第第第二二二二步步步步骤骤骤骤）：结结结结合合合合。在在在在I I I I相相相相代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物（或或或或药药药药物物物物原原原原形形形形）上上上上结结结结合合合

30、合葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸、乙乙乙乙酸酸酸酸或或或或硫硫硫硫酸酸酸酸，形形形形成成成成极极极极性性性性高高高高、水水水水溶溶溶溶性性性性大的产物，再经由肾脏排出。大的产物，再经由肾脏排出。大的产物，再经由肾脏排出。大的产物，再经由肾脏排出。4.药物代谢酶系药物代谢酶系(1)专一性酶专一性酶:特异性酶特异性酶,特定的化学结构基团特定的化学结构基团(2)非非专专一一性性酶酶:非非特特异异性性酶酶 肝肝脏脏微微粒粒体体混混合合功能氧化酶系功能氧化酶系,简称肝药酶简称肝药酶;存在于肝细胞滑面内质网上的细胞色素存在于肝细胞滑面内质网上的细胞色素P P450450（CYPCYP450 45

31、0）酶）酶系，是肝内促进药物转化的主要酶系统，简称肝药酶系，是肝内促进药物转化的主要酶系统，简称肝药酶(cytochrome P450,CYP450)参与内源性物质参与内源性物质和外源性物质的代谢和外源性物质的代谢.5 5药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制(1)(1)酶诱导：酶诱导：酶诱导：酶诱导：某些药物增强药物代谢酶活性或增加肝药酶的生成，某些药物增强药物代谢酶活性或增加肝药酶的生成，某些药物增强药物代谢酶活性或增加肝药酶的生成，某些药物增强药物代谢酶活性或增加肝药酶的生成，如巴比妥类、利福平、苯妥英钠、卡马西平等。如巴比妥类、利福平、

32、苯妥英钠、卡马西平等。如巴比妥类、利福平、苯妥英钠、卡马西平等。如巴比妥类、利福平、苯妥英钠、卡马西平等。有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为自身诱导自身诱导自身诱导自身诱导。(2)(2)酶抑制：酶抑制：酶抑制：酶抑制：某些药物减弱药物代谢酶活性或减少肝药酶的生成，某些药物减弱药物代谢酶活性或减少肝药酶的生成，某些药物减弱药物代谢酶活性或减少肝药酶的生成，某些药物减弱药物代谢酶活性或减少肝药酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮如氯霉素、保泰松、胺碘酮如氯霉素、保泰松

33、、胺碘酮如氯霉素、保泰松、胺碘酮 、西咪替丁、异烟肼等。、西咪替丁、异烟肼等。、西咪替丁、异烟肼等。、西咪替丁、异烟肼等。四、排泄四、排泄(excretion)药药物物的的原原形形或或其其代代谢谢产产物物通通过过排排泄泄器器官官或或分泌器官，从体内排出到体外的转运过程。分泌器官，从体内排出到体外的转运过程。大大多多数数药药物物经经肾肾脏脏，部部分分药药物物经经由由胆胆道道。某某些些药药亦亦可可从从呼呼吸吸器器官官、汗汗腺腺、唾唾液液腺腺和和乳腺等排泄。乳腺等排泄。1.肾脏排泄肾脏排泄 (1)(1)肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过 (2)(2)近近近近曲曲曲曲小小小小管管管管分分分分泌泌

34、泌泌：以以以以主主主主动动动动方方方方式式式式将将将将药药药药物物物物自自自自血血血血浆浆浆浆分泌入肾小管内。分泌入肾小管内。分泌入肾小管内。分泌入肾小管内。有有有有分分分分泌泌泌泌阴阴阴阴离离离离子子子子（酸酸酸酸性性性性药药药药物物物物离离离离子子子子）和和和和阳阳阳阳离离离离子子子子（碱碱碱碱性性性性药药药药物物物物离离离离子子子子）两两两两种种种种非非非非特特特特异异异异机机机机制制制制，经经经经同同同同一一一一机机机机制制制制分分分分泌泌泌泌的的的的药药药药物物物物可可可可竞竞竞竞争争争争转转转转运运运运载载载载体体体体而而而而发发发发生生生生竞竞竞竞争争争争性抑制。性抑制。性抑制。

35、性抑制。(3)(3)肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收影响因素影响因素影响因素影响因素 (1)(1)肾功能肾功能肾功能肾功能 (2)(2)尿液尿液尿液尿液PHPH值值值值2.胆汁排泄胆汁排泄肝肝肠肠循循环环：一一些些药药物物从从肝肝脏脏经经胆胆道道排排泄泄进进入入肠肠道，可以重新吸收回到肝脏道，可以重新吸收回到肝脏。3.肠道排泄肠道排泄 经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主要途径经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主要途径经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主要途径经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主要途径.4.其他途径排泄其他途径排泄 肺肺、乳汁、乳汁、唾液等。、唾液等。第第2 2

36、章章 药物代谢动力学药物代谢动力学定量分析药物在体内动态变化规律的数学模型定量分析药物在体内动态变化规律的数学模型.一室模型一室模型：假定机体由一个房室组成；：假定机体由一个房室组成；药物进入体循环后，即刻均匀的分布至机体全身各体液和组药物进入体循环后，即刻均匀的分布至机体全身各体液和组织，迅速达到动态平衡。织，迅速达到动态平衡。二室模型二室模型：假定机体有两个房室组成，即中央室：假定机体有两个房室组成，即中央室(血浆、血流血浆、血流丰富的器官）丰富的器官）和和周边室周边室(血流量少的器官血流量少的器官)。给药后药物首先给药后药物首先分布到中央室，然后由中央室进入周边室，并达到动态平衡。分布到

37、中央室，然后由中央室进入周边室，并达到动态平衡。第第2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学1.消除：消除：药物经过生物转化或排泄，血药浓度药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减少的过程称之为逐渐减少的过程称之为消除消除(elimination)。按消除速率与血药浓度之间的关系分两类：按消除速率与血药浓度之间的关系分两类：恒量消除（零级消除动力学）恒量消除（零级消除动力学）恒比消除（一级消除动力学）恒比消除（一级消除动力学）1.1 一级消除一级消除体体体体内内内内药药药药物物物物在在在在单单单单位位位位时时时时间间间间内内内内以以以以恒恒恒恒定定定定的的的的百百百百分分分分率率率率消消消消除除除除

38、（恒恒恒恒比比比比消消消消除除除除）。其其其其血血血血浆浆浆浆对对对对数数数数浓浓浓浓度度度度-时时时时间间间间曲曲曲曲线线线线（logC-tlogC-t曲曲曲曲线线线线）为直线。为直线。为直线。为直线。大大大大多多多多数数数数药药药药物物物物在在在在治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量给给给给药药药药时时时时，按按按按照照照照一一一一级级级级动动动动力力力力学学学学规规规规律律律律消消消消除除除除，其其其其半半半半衰衰衰衰期期期期（t t1/21/2）是是是是一一一一个个个个常常常常数数数数，药药药药物物物物的的的的消消消消除速度与血药初始浓度除速度与血药初始浓度除速度与血药初始浓度除速度与血药

39、初始浓度(C(C0 0)无关。无关。无关。无关。1.2.1.2.零级消除零级消除零级消除零级消除 体内药物在单位时间内以恒定的量体内药物在单位时间内以恒定的量体内药物在单位时间内以恒定的量体内药物在单位时间内以恒定的量消除消除消除消除（恒量消除恒量消除恒量消除恒量消除或恒速消除）。或恒速消除）。或恒速消除）。或恒速消除）。当血药浓度过当血药浓度过当血药浓度过当血药浓度过高高高高(即体内药量过多即体内药量过多即体内药量过多即体内药量过多)时，已经超过机体的消除能时，已经超过机体的消除能时，已经超过机体的消除能时，已经超过机体的消除能力，机体只能按照最大消除能力在单位时间内力，机体只能按照最大消除

40、能力在单位时间内力，机体只能按照最大消除能力在单位时间内力，机体只能按照最大消除能力在单位时间内以恒定的量消除。以恒定的量消除。以恒定的量消除。以恒定的量消除。药物按零级动力学消除时，药物按零级动力学消除时，药物按零级动力学消除时，药物按零级动力学消除时，t t1/21/2不是一个常数不是一个常数不是一个常数不是一个常数，药，药，药，药物的消除速度与血药初始浓度物的消除速度与血药初始浓度物的消除速度与血药初始浓度物的消除速度与血药初始浓度(C(C0 0)有关。有关。有关。有关。其血浆浓度其血浆浓度其血浆浓度其血浆浓度-时间曲线（时间曲线（时间曲线（时间曲线（C-tC-t曲线）为直线，但对数曲线

41、）为直线，但对数曲线）为直线，但对数曲线）为直线，但对数浓度浓度浓度浓度-时间曲线（时间曲线（时间曲线（时间曲线（logC-tlogC-t曲线）不呈直线。曲线）不呈直线。曲线）不呈直线。曲线）不呈直线。1.3.1.3.非线性动力学（混合性消除）非线性动力学（混合性消除）非线性动力学（混合性消除）非线性动力学（混合性消除）一一一一些些些些药药药药物物物物（如如如如苯苯苯苯妥妥妥妥英英英英、水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸、乙乙乙乙醇醇醇醇等等等等）表表表表现现现现为为为为混混混混合合合合动动动动力力力力学学学学，即即即即在在在在低低低低浓浓浓浓度度度度或或或或小小小小剂剂剂剂量量量量时时时时，按按按按一

42、一一一级级级级动动动动力力力力学学学学规规规规律律律律消消消消除除除除；达达达达到到到到一一一一定定定定高高高高浓浓浓浓度度度度或或或或大大大大剂剂剂剂量量量量时时时时，按按按按零零零零级级级级动动动动力力力力学学学学规规规规律律律律消消消消除除除除，其其其其血血血血浆浆浆浆对对对对数数数数浓浓浓浓度度度度-时时时时间间间间曲曲曲曲线线线线（logC-tlogC-t曲曲曲曲线线线线）或或或或血血血血浆浆浆浆浓浓浓浓度度度度-时时时时间间间间曲曲曲曲线线线线（C-tC-t曲曲曲曲线线线线）都都都都不不不不呈呈呈呈直直直直线线线线，故故故故称称称称为为为为非非非非线线线线性性性性消消消消除除除除动

43、动动动力力力力学学学学（non-linear elimination kineticsnon-linear elimination kinetics）。）。）。）。非非非非线线线线性性性性动动动动力力力力学学学学的的的的判判判判断断断断，依依依依据据据据给给给给予予予予3 3个个个个剂剂剂剂量量量量后后后后，其其其其t t1/21/2是否相同。是否相同。是否相同。是否相同。时量关系时量关系(time-concentration relationship)(time-concentration relationship)是指血浆药物浓度是指血浆药物浓度是指血浆药物浓度是指血浆药物浓度()随时间随

44、时间随时间随时间(t)(t)的改变而发生变化的规律。的改变而发生变化的规律。的改变而发生变化的规律。的改变而发生变化的规律。时量曲线下面积时量曲线下面积时量曲线下面积时量曲线下面积(area under the time-concentration curve(area under the time-concentration curve，AUC)AUC)与吸收进入体循环的药量呈正比。反映进入体循环的相与吸收进入体循环的药量呈正比。反映进入体循环的相与吸收进入体循环的药量呈正比。反映进入体循环的相与吸收进入体循环的药量呈正比。反映进入体循环的相对量。对量。对量。对量。AUCAUC是血药浓度随时

45、间变化的积分值。是血药浓度随时间变化的积分值。单位是单位是g/(mlg/(ml.h)h)第第2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学一、单次给药一、单次给药一、单次给药一、单次给药 0 020204040606080801001001201200 02 24 46 68 81010Time(min)Time(min)Plasma aspirin concentration(mg/L)Plasma aspirin concentration(mg/L)CmaxCmaxTmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服单次口服单次口服第五节：体内药物的时量曲线第五节：体内

46、药物的时量曲线hrshrsAUCArea under curve峰浓度（峰浓度（峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡曲线下面积（曲线下面积（曲线下面积（曲线下面积（AUCAUC）单位：单位：ngng h/mL h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为多为多为2 2（1-31-3）hrshrs峰浓度峰浓度达达峰峰时时间间潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期浓浓度度时间时

47、间最小有效浓度最小有效浓度最小有效浓度最小有效浓度最小中毒浓度最小中毒浓度最小中毒浓度最小中毒浓度吸吸吸吸收收收收分分分分布布布布相相相相平衡相平衡相平衡相平衡相消除相消除相消除相消除相安全范围安全范围安全范围安全范围血管外给时血管外给时-量曲线量曲线曲线下面积曲线下面积tC肌内注射肌内注射皮下注射皮下注射口服口服静脉注射静脉注射峰峰峰峰值值值值浓浓浓浓度度度度 达达达达 峰峰峰峰 时时时时 间间间间二、多次给药的稳态血浆浓二、多次给药的稳态血浆浓稳态血药浓度或稳态浓度（稳态血药浓度或稳态浓度（steady-state concentration,Css），也称坪水平（），也称坪水平（plat

48、eau level），多次给药后，在给药间隔内药物的消），多次给药后，在给药间隔内药物的消除量等于给药剂量，达到平衡，此时的血药浓除量等于给药剂量，达到平衡，此时的血药浓度称为稳态血药浓度。度称为稳态血药浓度。Css=1.44Dmt1/2Vd病情危重时，第一次给药后希望很快达到稳态浓度，可病情危重时，第一次给药后希望很快达到稳态浓度，可病情危重时，第一次给药后希望很快达到稳态浓度，可病情危重时，第一次给药后希望很快达到稳态浓度，可给予给予给予给予负荷负荷负荷负荷剂量：剂量：剂量：剂量：D DL L1.44t1.44t1/21/2R R A D DL L为负荷剂量，为负荷剂量，为负荷剂量，为负荷

49、剂量，RARA为给药速度。为给药速度。为给药速度。为给药速度。将第一个将第一个将第一个将第一个t t1/21/2内静脉滴注剂量的内静脉滴注剂量的内静脉滴注剂量的内静脉滴注剂量的1.441.44倍在静脉滴注开始倍在静脉滴注开始倍在静脉滴注开始倍在静脉滴注开始时一次推注静脉内可立即达到并维持时一次推注静脉内可立即达到并维持时一次推注静脉内可立即达到并维持时一次推注静脉内可立即达到并维持CssCss。D DL L Dm/(1Dm/(1e e0.6930.693)Dm/0.5 Dm/0.5 2Dm2Dm每隔一个每隔一个每隔一个每隔一个t t1/21/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，给一次药时，

50、采用首剂加倍剂量的负荷量，给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到可使血药浓度迅速达到可使血药浓度迅速达到可使血药浓度迅速达到CssCss。第第2 2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学1 1 1 1 消除半衰期（消除半衰期（消除半衰期（消除半衰期（half life,half life,half life,half life,t t t t1/21/21/21/2）一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间(1)(1)(1)(1)