第二章 药物转运及转运体.ppt

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1、第二章第二章药物的转运及转运体药物的转运及转运体v药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）v药物转运体及其功能药物转运体及其功能 第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体血血液液第二章第二章 药物转运及转运药物转运及转运体体消化道消化道皮肤皮肤肺肺皮下皮下肌肉肌肉细细胞胞膜膜间间隙隙第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体（一）被动转运（一）被动转运（passive transport）（二）主动转运（二）主动转运（active transport)（三）膜动转运（三）膜动转运 (cytosis)第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体

2、 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运 特点：特点：不需要载体不需要载体 不消耗能量不消耗能量 转运时无饱和现象转运时无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象不同药物同时转运时无竞争性抑制现象当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体（一）（一）简单扩散（简单扩散（simple diffusion）（二）滤过（二）滤过（三）易化扩散（三）易化扩散（passive diffusion）外外内内简单扩简单扩 散散载体转运载体转运膜孔滤过膜孔滤

3、过 影响跨膜转运的药物理化性质：影响跨膜转运的药物理化性质：（1）分子量）分子量 （2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性）解离性 离子障（离子障（ion trapping）是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。的现象。1.滤滤过过（filtration,水水性性扩扩散散）:小小分分子子药药物物可可直直接接通通过过生生物物膜膜的膜孔（水性信道）而扩散。的膜孔（水性信道）而扩散。毛毛细细血血管管内内皮皮孔孔道道约约40，除除蛋蛋白白质质外外，血血浆浆中中的的溶溶质质均

4、均能能通通过过 简单扩散的特点：简单扩散的特点：转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（lipid lipid solubilitysolubility）成正比；成正比；顺差转运，不耗能；顺差转运，不耗能；转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比 ；转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度(pKa)有关。有关。无需载体无需载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性药物有药物有解离型解离型(离子型离子型)和和非解离型非解离型(分子型分子型)两种互变形式：两种互变形式：解离型解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。药物，极性

5、低，脂溶性大，易扩散。简单扩散简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。的条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝绝大大多多数数药药物物为为弱弱酸酸性性或或弱弱碱碱性性，均均有有解解离离型型与与非非解解离离型型，后者脂溶性高。后者脂溶性高。第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体nHanderson-Hasselbalch公式公式以弱酸药物为例以弱酸药物为例HAH+Ka+A-HAKa=A-H+当当pH=pKa时，时，HA=A-10pH-pKa=HAA-logHAA-pKa=pHpKa 即弱酸性或弱碱性药物在即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液解离时的溶液pH值。值。n例：丙磺舒的例：丙磺舒的p

6、Ka=3.4 胃液胃液pH=1.4 血液血液pH=7.4 =101.4-3.4=离子型离子型非离子型非离子型1001离子型离子型非离子型非离子型 =10000110pH-pKa=离子型离子型非离子型非离子型离子型离子型非离子型非离子型107.4-3.4=离子型离子型非离子型非离子型10pH-pKa=离子型离子型非离子型非离子型苯巴比妥（弱酸性药物）误服中毒，苯巴比妥（弱酸性药物）误服中毒，碱化尿液？碱化尿液？酸化尿液？酸化尿液？苯巴比妥苯巴比妥(弱酸性弱酸性)pKa=7.4 根据根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时，当尿液为碱性时，pH值大于值大于pKa,A-增多，即增多，即解离型解离

7、型多，多，重吸收减少，药物排泄加快重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。中毒时碱化尿液。离离子子障障（ion trapping）：非非离离子子型型（分分子子型型）药药物物极极性性低低，亲亲脂脂，可可以以自自由由透透过过生生物物膜膜，而而离离子子型型药药物物则则被被限限制制在在膜膜的的一侧的现象。一侧的现象。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+例：例：水杨酸（弱酸）水杨酸（弱酸）pKa=3.4，在，在pH=1.4的胃液中及的胃液中及pH=7.4 的血的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？胃液中：胃液中：10 1.43.4 =10-2

8、=1/100 血浆中：血浆中：10 7.43.4=10 4 =10000/1HA A-HA A-胃中胃中:酸性药物，酸性药物，A少，少，HA多多,药物易于从胃向血液转运。药物易于从胃向血液转运。血中：酸性药物，血中：酸性药物，A多，多，HA少少,药物不易于从血液向胃中转运，药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。所以吸收多。简单扩散的规律简单扩散的规律：1.1.弱弱酸酸药药在在酸酸性性体体液液中中，或或弱弱碱碱药药在在碱碱性性体体液液中中的的解解离离度度小小，药药物物易通过生物膜扩散转运；易通过生物膜扩散转运；2.2.当生物膜两侧当生物膜两侧pHpH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱值

9、不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。性药则易由较碱侧进入较酸侧。弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。简单扩散的规律简单扩散的规律：3.细细胞胞外外液液（pH=7.4）较较细细胞胞内内液液（pH=7.0）为为碱碱，所所以以弱弱酸酸药药在在细胞外液中浓度高。细胞外液中浓度高。碱碱化化体体液液后后，可可加加速速弱弱酸酸药药由由细细胞胞内内液液向向细细胞胞外外液液扩扩散散，有有利利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）

10、。于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。4.碱碱化化尿尿液液可可使使弱弱酸酸药药在在肾肾小小管管的的被被动动重重吸吸收收减减少少，有有利利于于弱弱酸酸药药经肾排泄。经肾排泄。第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体 是是药药物物以以载载体体及及需需要要能能量量的的跨跨膜膜运运动动，不不依依赖赖于于膜膜两两侧侧药药物物的的浓浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。1)原发性主动转运（原发性主动转运（primary active transpo

11、rt)2)继发性主动转运（继发性主动转运（secondary active transport）第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体n1.胞饮（胞饮（pinocytosis）n2.胞吐（胞吐（exocytosis）转运转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。包括药物吸收、分布与排泄等过程。当药物代谢对药物体内过程影响较小当药物代谢对药物体内过程影响较小时，转运成为药动学特征的重要原因。时，转运成为药动学特征的重要原因。药物转运多是药物的透膜位移过程。药物转运多是药物的透膜位移过程。二、药物转运体二、药物转运体第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体药药物代谢

12、动力学物代谢动力学药药物效应动力学物效应动力学药药物效应和毒性个体差异物效应和毒性个体差异基因多态性基因多态性药药物靶点物靶点药药物转运体物转运体药药物代谢酶物代谢酶OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3组织分布细胞内浓度肝脏摄入小肠吸收胆汁分泌肾脏排泌循环系统药物肝脏细胞小肠细胞肾小管细胞药物转运体在体内的分布药物转运体在体内的分布

13、根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运体摄入转运体和和外外排转运体排转运体：l 摄入转运体摄入转运体负责将外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转负责将外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机）、有机阳离子转运体家族（阳离子转运体家族（OCT）。）。l 外排型转运体外排型转运体主要是主要是P-gp蛋白，多药耐药蛋白（蛋白，多药耐药蛋白（MDR）、多药）、多药耐药相关蛋白（耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）

14、以及胆）以及胆盐分泌蛋白（盐分泌蛋白（BSEP）等。）等。（一）转运体分类（一）转运体分类ClassName(gene nomenclature)ABC transporters P-glycoprotein P-gp/multi-drug resistance 1 MDR1/ABCB1,Multi-drug resistance-associated protein 2 MRP2/ABCC2 Breast cancer-resistance protein BCRP/ABCG2Organic anion-transporting polypeptide familyv OATP1A2 OAT

15、P-A/SLCO1A2v OATP1B1 OATP-C/SLCO1B1v OATP1B3 OATP8/SLCO1B3 v OATP2B1 OATP-B/SLCO2B1Organic anion transporter family OAT1/SLC22A6 OAT2/SLC22A7 OAT3/SLC22A8Organic cation transporter family OCT1/SLC22A1 OCT2/SLC22A2第二章 药物转运及转运体nABC是是ATP一一Binding一一Cassettee3个字字首的缩写个字字首的缩写,中文可译为中文可译为:与腺三磷结合的盒型转运体与腺三磷结合的

16、盒型转运体,迄今已发现有迄今已发现有50余种余种,其中其中4/5分布于分布于原核细胞原核细胞,但在真核细胞中这类转运体系不断有所发现。典型的但在真核细胞中这类转运体系不断有所发现。典型的ABC转运体在结构上可分为转运体在结构上可分为4个微区个微区,其中两个为高度疏水的跨膜其中两个为高度疏水的跨膜微区微区,每个跨膜微区由每个跨膜微区由6个跨膜片段组成个跨膜片段组成,但两者又不完全等同。高但两者又不完全等同。高疏水跨膜微区构成跨膜运送的通道疏水跨膜微区构成跨膜运送的通道,也是决定运送物质专一性的部也是决定运送物质专一性的部分分,另外两个徽区位于膜的细胞质一侧另外两个徽区位于膜的细胞质一侧,能分别与

17、腺三碑能分别与腺三碑(ATP)结合结合,通过水解通过水解ATP为主动转运提供能为主动转运提供能t.在进行物质运送时在进行物质运送时,每一徽区必每一徽区必须同时有一个分子须同时有一个分子ATP与之结合与之结合.第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体ABC转运体转运体MRD1/P-gp 多药耐药基因多药耐药基因/P-糖蛋白糖蛋白 AUBSEP胆盐分泌蛋白胆盐分泌蛋白AHMDR3多药耐药基因多药耐药基因/P-糖蛋白糖蛋白AHABCA1AH,Si,MoMRP1多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白1 BLUMRP2多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白2AH,Si,KMRP3多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋

18、白3BLH,CHMRP4多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白4AKMRP5多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白5UMRP6多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白6BL,AU1、ABCB1ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外。ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达

19、。ABCB1ABCB1的两种功能：的两种功能：一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。P-gp分子上有多个药物结合位点，故其底物范围非常广泛。由于P-gp底物和分布的广泛性，在合用药物时，可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用，影响药动学过程，引起临床疗效的改变或产生毒性。底物种类底物举例抗肿瘤药物阿霉素、柔红霉素、长春新碱免疫抑制药物环孢素A、FK506降脂药物洛伐他汀中枢神经镇痛药吗啡、哌替啶抗抑郁药西酞普兰、曲米帕明类固醇醛固酮、地塞米松、氢化可的松HIV蛋白酶抑制剂印地那

20、韦、那非那韦、利托那韦心血管药物地高辛、奎尼丁止泻药洛哌丁胺抗痛风药秋水仙碱抗生素红霉素具有代表性的p-糖蛋白底物2、ABCC2ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2；ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。1.ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对

21、肿瘤药物产生耐药。2.ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。3.ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达，是造成肿瘤细胞多药耐药的主要原因之一。4.肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方式。ABCC2与多药耐药与多药耐药第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体1.Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高型 2.Dubin-Johnson综合征，由于MRP2基因突变致使结合胆红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆红素反流入血，血结合胆

22、红素水平增高，病人出现黄疸。MRP2三、三、ABCG2 ABCG2，即乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP），属于半转运流出泵，主要在乳腺、胎盘和肝细胞胆管侧表达。ABCG2 C421A基因型对基因型对diflomotecan的的AUC的影响的影响 OATP1B1 OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基因名SLCO1B1），特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质摄取进入肝脏细胞具有重要作用。基因名称染色体定位组织分布底物抑制剂SLCO1B112p12窦状隙基底侧肝细胞膜甲状腺激素（T4和T3），前列腺素

23、E2，甲氨喋呤,普伐他丁,西伐他汀，匹伐他汀，罗素他汀，阿托伐他汀，利福平,瑞格列奈，那格列奈，丹参素吉非罗奇，利福平，HIV蛋白酶抑制剂，黄酮类OCT家族家族1.OCT全名有机阳离子转运体（Organic Cation Transporter，OCT）包括OCT1，OCT2和OCT3；2.OCT1主要存在于肝细胞基侧膜，与肝细胞对有机阳离子底物的摄取有关；其次在肠道上皮细胞也有分布；3.OCT2则主要位于近端肾小管细胞，与阳离子底物从血中摄取进入肾上皮细胞有关，是肾脏排泄毒物的主要转运体；4.OCT3分布于全身多种组织和器官；5.有机阳离子OCT转运的临床药物包括抗震颤麻痹药（金刚烷胺）、口

24、服降糖药（二甲双胍）、抗肿瘤药（奥沙利铂）和组胺2受体激动药（西米替丁）等。第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体 药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（吸收（absorption）分布（分布（distribution）代谢（代谢（metabolism）排泄（排泄（excretion）简称简称ADME系统系统转运转运转化转化Drug transporter Absorption Distribution Metabolism Excretion第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体n指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。指药

25、物自给药部位向血液循环中转运的过程。n途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。射。n吸收速度：吸收速度：首关消除（首关消除（first-pass elimination）吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服透皮透皮吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服 药药物物在在通通过过肠肠粘粘膜膜及及肝肝脏脏时时部部分分被被代代谢谢灭灭活活，而进入体循环的量减少。而进入体循环的量减少。第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体n理化因素理化因素 分子量、脂溶性、解离度、药物分子量、脂溶性、解离度、药物

26、pH。n胃肠血流量胃肠血流量n溶解度及溶解速率溶解度及溶解速率第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体n通过对P-gP诱导的药物相互作用常导致被诱导药物的清除率增加及生物利用度减少，血药浓度降低，从而使治疗效果减弱。n研究表明地高辛（1mg po）地高辛（1mg po）+利福平利福平Cmax:5.4g/L;AUC:55 gh/L环孢素+利福平利福平环孢素Cmax:2.6g/L;AUC:38 gh/LCl:0.3l/hKg;F%:27%Cl:0.42l/hKg;F%:10%P-gP的诱导剂主要有：利福平、苯巴比妥、地塞米松、克霉唑等第二章第二章 药物转运及转运药物转运及转运体体nP-gPP

27、-gP抑制剂有奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮、克拉霉素、罗抑制剂有奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮、克拉霉素、罗红霉素、伊曲康唑红霉素、伊曲康唑n第一代Pgp抑制剂维拉帕米简介：钙拮抗剂维拉帕米（VRP）是最早用于逆转MDR的药物，但由于严重的心血管系统毒性而限制了其临床应用。研究表明，钙拮抗剂的钙拮抗活性与其MDR逆转作用无关,而与心血管系统毒性有关，因此研制其低钙活性衍生物可能会克服这一缺点。为了寻找毒性小的MDR逆转剂，对VRP进行了10个部位的结构改造，在众多的衍生物中，右旋维拉帕米（D-VRP）及去甲维拉帕米（nor-VRP）的钙通道阻滞作用很小（D-VRP之钙通道阻滞作用仅为VRP的1/10），

28、同时又具较低的细胞毒性和较强的MDR逆转能力，最有希望用于临床，据初步临床实验，D-VRP取得了一定疗效。第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体n 分分布布是是药药物物自自血血液液向向组组织织、细细胞胞间间液液和和细细胞胞内内液液转转运运的的过过程程。是是药物自血浆消除的方式之一。药物自血浆消除的方式之一。n影响因素：影响因素：理化性质（药物的酸碱度及体液的理化性质（药物的酸碱度及体液的pH）与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 机体的各种屏障机体的各种屏障 血脑屏障（血脑屏障（blood-brain-barrier）胎盘屏障（胎盘屏障（placental barrier）血眼屏障（血眼屏障（

29、blood-eye-barrier）亲和力亲和力 第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体n清蛋白、清蛋白、1酸性糖蛋白等。酸性糖蛋白等。游离型游离型（free drug）结合型结合型（bound drug）发挥药理作用发挥药理作用跨膜转运跨膜转运代谢排泄代谢排泄暂时的贮库暂时的贮库第二章 药物转运及转运体一、增加摄取性转运体的功能一、增加摄取性转运体的功能 如如PEPT1、OATP、氨基酸转运体等、氨基酸转运体等二、抑制外排性转运体的功能二、抑制外排性转运体的功能 血脑屏障（血脑屏障（blood-brain-barrier）P-gp对对机体的各种屏障机体的各种屏障 胎盘屏障（胎盘屏障（

30、placental barrier）血眼屏障（血眼屏障（blood-eye-barrier）三、三、DDI（drug-drug interation）如洛哌丁胺与如洛哌丁胺与P-gp抑制剂奎尼丁合用抑制剂奎尼丁合用 第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体(一一)药物的代谢作用药物的代谢作用 代谢代谢是指药物在体内发生的化学变化是指药物在体内发生的化学变化(二二)药物代谢的步骤药物代谢的步骤 相反应相反应 氧化、还原、水解氧化、还原、水解 相反应相反应 结合结合第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体 1.失活失活（inactivation）2.活化活化（activation）3.

31、仍保持活性，强度改变仍保持活性，强度改变代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体专一性酶专一性酶 AChE COMT MAO非专一性酶非专一性酶 肝肝 脏脏 微微 粒粒 体体 混混 合合 功功 能能 酶酶 系系 统统，主主 要要 的的 酶酶 为为 细细 胞胞 色色 素素 P-450（cytochrome P-450,CYP）家族家族 亚家族亚家族 酶个体酶个体 CYP2 CYP2C CYP2C19 在在人人类类肝肝中中与与药药物物代代谢谢有有关关的的P-450为为

32、CYP3和和CPY2C，约约有有1/3的的药物是被药物是被CYP3A4所代谢。所代谢。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体1.专一性低专一性低2.个体差异较大个体差异较大3.可被某些药物诱导或抑制可被某些药物诱导或抑制 第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体 酶诱导剂酶诱导剂(enzyme inducer)能够增强酶活性的药物能够增强酶活性的药物酶抑制剂酶抑制剂(enzyme inhibiter)能够减弱酶活性的

33、药物能够减弱酶活性的药物自身诱导作用自身诱导作用 第二章第二章 药物转运及转运体药物转运及转运体 排泄排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。的过程。1肾脏排泄肾脏排泄 v三种方式：三种方式：肾小球滤过肾小球滤过(glomerular filt-ration)肾小管主动分泌肾小管主动分泌(active tubule secretion)竞争性抑制竞争性抑制 肾小管被动重吸收肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorp-tion)第二章 药物转运及转运体肾脏结构肾脏结构肾小球滤过肾小球滤过肾小管重吸收

34、肾小管重吸收肾小管分泌肾小管分泌肾小球滤过肾小球滤过有效滤过压有效滤过压=毛细血管压毛细血管压（囊内压（囊内压 +血浆胶体渗透压）血浆胶体渗透压）物质（除血细胞，大分子蛋白物质（除血细胞，大分子蛋白质及与其结合的药物）：质及与其结合的药物）：毛细血管毛细血管 鲍曼囊鲍曼囊 肾小肾小管管 原尿原尿鲍曼囊：肾小囊鲍曼囊：肾小囊滤过膜滤过膜：肾小球毛细血管的内皮细胞、基膜和肾小囊脏：肾小球毛细血管的内皮细胞、基膜和肾小囊脏层上皮细胞组成。层上皮细胞组成。内皮细胞内皮细胞允许血浆蛋白允许血浆蛋白通过。通过。基底膜基底膜主要的滤过屏障，主要的滤过屏障，水和部分溶质可通过。水和部分溶质可通过。肾小囊上皮细

35、胞肾小囊上皮细胞足突间足突间有裂隙膜，膜上有微孔，有裂隙膜，膜上有微孔，是滤过最后屏障。是滤过最后屏障。1.机机械械屏屏障障：由由滤滤过过膜膜的的三三层层组组织织各各种种孔孔，裂裂隙隙构构成成。2.静静电电屏屏障障：由由各各层层含含有有带带负负电电荷荷的的糖糖蛋蛋白白构构成成。肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR，glomeruar filtration rate)是指单位是指单位时间内两肾生成滤液（原尿）的量，正常成人为时间内两肾生成滤液（原尿）的量，正常成人为125ml/min左左右。是衡量肾功能的指标。右。是衡量肾功能的指标。影响肾小球滤过的因素：影响肾小球滤过的因素：（一）滤过膜的通透性和

36、滤过面积（一）滤过膜的通透性和滤过面积（二）有效滤过压：肾小球毛细血管血压；血浆（二）有效滤过压：肾小球毛细血管血压；血浆胶渗压；肾小囊内压胶渗压；肾小囊内压（三）肾血浆流量（三）肾血浆流量肾小管分泌肾小管分泌是指药物由血管侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内侧刷是指药物由血管侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内侧刷状缘膜向管腔侧流出的过程。状缘膜向管腔侧流出的过程。该过程是该过程是主动转运过程主动转运过程。肾小管分泌作用包括肾小管和集合管的肾小管分泌作用包括肾小管和集合管的泌泌H+、NH4+的作用及的作用及Na+-H+交换作用。交换作用。1.只通过肾小管滤过的药物，消除半衰期会随药物

37、与血浆蛋只通过肾小管滤过的药物，消除半衰期会随药物与血浆蛋白结合的程度发生变化。白结合的程度发生变化。2.对于主要由主动分泌排泄的药物，蛋白结合影响较小。对于主要由主动分泌排泄的药物，蛋白结合影响较小。Eg：某些青霉素类药物，会与蛋白质大量结合，但其仍：某些青霉素类药物，会与蛋白质大量结合，但其仍可以通过肾小管主动分泌而快速消除。可以通过肾小管主动分泌而快速消除。肾小管分泌的药物主要为有机弱酸和有机弱碱，以维持体内酸碱肾小管分泌的药物主要为有机弱酸和有机弱碱，以维持体内酸碱平衡。平衡。机制为机制为阴离子转运机制阴离子转运机制和和阳离子转运机制阳离子转运机制两种两种。互不干扰。互不干扰。有机弱酸

38、有机弱酸有机弱碱有机弱碱氨基马尿酸（aminohippuric acid），酚红（phenol red），青霉素（penicillin G），普鲁卡因(procaine)，乳清酸（orotic acid）等。转运体为转运体为OATs多巴胺（dopamine），胆碱（choline），胰岛素（insulin），潘必定（pempidine），美加明（inversine）等。转运体为转运体为OCTs肾小管重吸收肾小管重吸收物质从肾小管液中重新转运回血液中的过程。物质从肾小管液中重新转运回血液中的过程。肾小管的重吸收肾小管的重吸收肾小球滤过的液体肾小球滤过的液体99%99%会被重吸收会被重吸收重吸收量

39、机制主要与肾小管腔膜具微绒毛主要与肾小管腔膜具微绒毛增大重吸收表面积增大重吸收表面积刷状缘载体蛋白和碳酸酐酶刷状缘载体蛋白和碳酸酐酶提供载体和能量提供载体和能量形式主动重吸收和被动重吸收主动重吸收和被动重吸收葡萄糖，氨基酸葡萄糖，氨基酸等机体必需物质等机体必需物质和内源性物质和内源性物质药物等外药物等外源性物质源性物质重吸收的影响因素重吸收的影响因素2，尿液pH的影响可影响药物的解离度，因而影响重吸收可影响药物的解离度，因而影响重吸收对于对于pKapKa值在值在3838范围内的弱酸性药物，尿液范围内的弱酸性药物，尿液pHpH升升高会增加其解离度重吸收减少，肾清除率增加。高会增加其解离度重吸收减少，肾清除率增加。对对pKapKa为为7.510.57.510.5的弱碱性药物的重吸收影响的弱碱性药物的重吸收影响较大。较大。重吸收的影响因素重吸收的影响因素3，尿量通过影响浓度差来影响重吸收通过影响浓度差来影响重吸收尿量增加重吸收减少尿量增加重吸收减少尿量增加，清除率增加尿量增加，清除率增加可利用甘露醇等利尿剂增加尿量而加快某些中毒药物的排泄，作为解毒治疗。第二章 药物转运及转运体Thanks