EGFR突变患者研究进展与探索实际使用.ppt

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1、EGFR突突变患者研究患者研究进展与探索展与探索实际使用使用十一项随机对照研究奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位研究分组N(EGFRm+)ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPASS吉非替尼卡铂/紫杉醇26171.247.30.0019.56.30.001First-SIGNAL吉非替尼顺铂/吉西他滨4284.637.50.0028.06.30.086W3405吉非替尼顺铂/多西他赛17262.132.20.00019.26.30.0001NEJ002吉非替尼卡铂/紫杉醇23073.730.70.00110.85.40.001OPTIMAL厄洛替尼卡铂/

2、吉西他滨16583360.000113.14.60.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药17464180.00019.75.20.0001LUX-Lung3阿法替尼顺铂/培美曲塞34569.144.30.00111.16.90.0004LUX-Lung6阿法替尼顺铂/吉西他滨36466.923.00.000111.05.60.0001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨21762.733.60.000111.05.50.0001CONVINCE埃克替尼培美曲塞/顺铂28564.833.80.001298d219d0.008Patil2017吉非替尼培美曲塞/卡铂29063.545.30.0038

3、.45.60.0011.LeeDH.PharmacolTher.2017Jun;174:1-21.2.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.3.PatilVM,etal.ESMOOpen.2017Apr27;2(1):e000168.EGFR-TKI是全球各国指南推荐的EGFR突变患者一线首选的起始治疗药物EGFR敏感突敏感突变/ALK融合的融合的检测应在患者在患者诊断断为晚期晚期NSCLC时立即立即进行行推荐推荐EGFR-TKI用于用于EGFR敏感突敏感突变患者一患者一线治治疗推荐推荐EGFR-TKI用于用于EGFR敏感突敏感突变患者一患者一线治治疗推荐推荐EGFR

4、-TKI用于用于EGFR敏感突敏感突变患者一患者一线治治疗推荐推荐EGFR-TKI用于用于EGFR敏感突敏感突变患者一患者一线治治疗所有腺癌患者及所有腺癌患者及鳞癌癌优势人群人群*均建均建议进行行EGFR检测推荐晚期肺腺癌及腺推荐晚期肺腺癌及腺鳞混合型混合型患者都患者都进行行EGFR检测晚期非晚期非鳞癌和不吸烟癌和不吸烟/既往少量既往少量吸烟的吸烟的优势鳞癌患者都癌患者都应进行行EGFR检测*鳞癌优势人群指不吸烟或小标本或腺鳞混合型组织1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2017.V1.2.NSCLCNCCNClinicalPracticeGuid

5、elinesinOncology(NCCNGuidelines)Version8.2017.3.LeighlNB,etal.JClinOncol2014;32:3673-3679.4.HannaN,etal.JClinOncol.2017Aug14:JCO2017746065.5.NovelloS,etal.AnnOncol2016;27(Supple5):v1-7.EGFR突变患者面临的新挑战早期晚期治疗前发现EGFR突变治疗后发现EGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：作：作为辅助治助治疗能否取代化能否取代化疗？Q：能否替代放：能否替代放疗？Q：进展后是否能重新用回原先的展后是否能

6、重新用回原先的EGFR-TKI？Q：能否：能否进一步一步提高一提高一线治治疗PFS，延延缓进展？展？Q：一：一线化化疗期期间发现EGFR突突变的的患者，能否患者，能否换为EGFR-TKI？EGFR突变患者面临的新挑战早期晚期治疗前发现EGFR突变治疗后发现EGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：作：作为辅助治助治疗能否取代化能否取代化疗？Q：能否替代放：能否替代放疗？Q：进展后是否能重新用回原先的展后是否能重新用回原先的EGFR-TKI？Q：能否：能否进一步一步提高一提高一线治治疗PFS，延延缓进展？展？Q：一：一线化化疗期期间发现EGFR突突变的的患者，能否患者，能否换为EGFR-T

7、KI？EGFR-TKI辅助治疗可手术NSCLC疗效的荟萃分析EGFR突变亚组分析：DFS&OSlEGFR-TKI辅助治疗组的DFS改善更优(HR=0.48,95%CI 0.36-0.65)，复发相对风险降低52%，3年DFS提高9.5%lEGFR-TKI辅助治疗组的OS改善仅见微弱统计学差异(HR=0.72,95%CI 0.49-1.06)，未见显著的异质性(I2=41.7%,P=0.14)月DFS(%)辅助TKI对照0612182430364240406070809010063.8%54.3%HuangQ,etal.Chest.2016Jun;149(6):1384-92.吉非替尼对比长春瑞

8、滨/顺铂(VP)辅助治疗II-IIIA(N1-N2)期伴有EGFR活化突变的NSCLC(ADJUVANT)：一项随机，III期研究(CTONG 1104)ECOGPS,东部肿瘤协作组体力状态;DFS，无病生存;FACT-L,癌症治疗功能评估肺;HRQoL,健康相关生活质量;LCSS,肺癌症状量表;TOI,试验转归指数WuYL,etal.2017ASDCOAbstract8500.吉非替尼吉非替尼250 mg/day 治治疗24个月个月或直到疾病或直到疾病进展或不可接受的毒性展或不可接受的毒性完全切除且病理分期完全切除且病理分期为II-IIIA(N1-N2)期期 NSCLCEGFR活化突活化突变

9、(exon 19 deletion or exon 21 L858R)ECOG PS 0-1年年龄 18 岁 且且 75 岁n=220长春瑞春瑞滨(25 mg/m2 第第1、8天天)联合合 顺铂(75 mg/m2 第第1填填)q3w,最多最多4个周期个周期DFS主要终点:DFS次要终点:3年DFS率,5年DFS率,OS,5年OS率,安全性,HRQoL(FACT-L,LCSS,TOI),探索性生物标志物终点分层因素：EGFR 突变N分期疗效评估：每12周 R1:1研究研究设计DFS(ITT人群)WuYL,etal.2017ASDCOAbstract8500.1008060402000122436

10、48组吉非替尼长春瑞滨+顺铂N111111事件6559中位,月(95%CI)28.7(24.9,32.5)18.0(13.6,22.3)复复发HR=0.6095%CI 0.42,0.87;P=0.005DFS(%)时间(月)8854572610510风险患者:吉非替尼长春瑞滨+顺铂1111116003年DFS 率34%vs 27%10.7 m不良事件(10%，安全性人群)&QOLAE,不良事件;ALT,丙氨酸转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶WuYL,etal.2017ASDCOAbstract8500.吉非替尼吉非替尼(n=106)长春瑞春瑞滨+顺铂(n=87)AE,n(%)所有级别3级所有级别

11、3级总体体AE61(57.5)13(12.3)70(80.5)42(48.3)中性粒中性粒细胞减少胞减少3(2.8)0(0.0)46(52.9)30(34.5)贫血血 2(1.9)1(0.9)44(50.6)5(5.7)白白细胞减少胞减少4(3.8)0(0.0)41(47.1)14(16.1)骨髓抑制骨髓抑制0(0.0)0(0.0)12(13.8)3(3.4)恶心心3(2.8)0(0.0)38(43.7)6(6.9)呕吐呕吐5(4.7)0(0.0)36(41.4)8(9.2)厌食症食症 2(1.9)0(0.0)20(23.0)0(0.0)皮疹皮疹43(40.6)1(0.9)0(0.0)0(0.

12、0)ALT升高升高29(27.4)2(1.9)3(3.4)0(0.0)AST升高升高12(11.3)2(1.9)1(1.1)0(0.0)腹泻腹泻28(26.4)1(0.9)4(4.6)0(0.0)咳嗽咳嗽11(10.4)0(0.0)15(17.2)0(0.0)疲疲劳4(3.8)0(0.0)10(11.5)0(0.0)发热1(0.9)0(0.0)9(10.3)1(1.1)研究期间出现临床相关改善的患者比例(%)P=0.025OR 0.48(95%CI 0.25,0.91)P=0.041OR 0.47(95%CI 0.23,0.97)P=0.002OR 0.34(95%CI 0.18,0.67)A

13、DJUVANT：研究结论lADJUVANT 达到主要终点：吉非替尼疗效优于VP，具有统计学意义,中位DFS:28.7 vs 18.0个月(HR 0.60,P=0.005)3年DFS率:34%vs 27%l吉非替尼不良事件与既往报道一致；未出现间质性肺病l吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的lOS 数据尚不成熟l吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1/N2 EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案WuYL,etal.2017ASDCOAbstract8500.Q：EGFR-TKI作为辅助治疗能否取代化疗？l荟萃分析显示EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变患者较非EGFR-TKI方案显著改善DFS，

14、但OS没有获益l前瞻性ADJUVANT研究显示EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变患者较标准化疗方案显著改善DFS，改善患者的生活质量且安全性良好l吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1/N2 EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案，值得进一步研究EGFR突变患者面临的新挑战早期晚期治疗前发现EGFR突变治疗后发现EGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：作：作为辅助治助治疗能否取代化能否取代化疗？Q：能否替代放：能否替代放疗？Q：进展后是否能重新用回原先的展后是否能重新用回原先的EGFR-TKI？Q：能否：能否进一步一步提高一提高一线治治疗PFS，延延缓进展？展？Q：一：一线化化疗期期间

15、发现EGFR突突变的的患者，能否患者，能否换为EGFR-TKI？JMIT：EGFR-TKI+培美曲塞显著延长EGFR突变患者PFS，但OS无差异ChengY,etal.JClinOncol.2016Sep20;34(27):3258-66.吉非替尼联合培美曲塞组(15.8月)Vs 吉非替尼单药组(10.9 月)显著延长中位PFSOS无差异PFSOSJO25567：TKI+贝伐珠单抗 vs.TKI单药EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812

16、162024289.716.0SetoT,etal.LancetOncol.2014Oct;15(11):1236-44.ESMO指南推荐EGFR突变患者一线可考虑接受TKI+贝伐珠单抗治疗NovelloS,etal.AnnOncol.2016Sep;27(suppl5):v1-v27.Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？l初步证据显示，对于EGFR突变患者，在EGFR-TKI的基础上联合化疗或者联合抗血管生成药物可提高一线治疗PFS，但OS获益不明确l目前两种联合方案都没有得到大型前瞻性III期临床研究的验证，因此指南推荐级别不高，在临床应用时需根据患者实际情况而定EGFR突变患者面

17、临的新挑战早期晚期治疗前发现EGFR突变治疗后发现EGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：作：作为辅助治助治疗能否取代化能否取代化疗？Q：能否替代放：能否替代放疗？Q：进展后是否能重新用回原先的展后是否能重新用回原先的EGFR-TKI？Q：能否：能否进一步一步提高一提高一线治治疗PFS，延延缓进展？展？Q：一：一线化化疗期期间发现EGFR突突变的的患者，能否患者，能否换为EGFR-TKI？维持治疗的概念BSC=最佳支持治疗一线含铂两药化疗无进展间期(仅BSC)二线(更多)后续单药治疗目前的模式PD治疗直至PD无治疗间期一线含铂两药化疗更长时间直至PD更多治疗新模式PD维持治疗(单药或联

18、合)HensingTA,etal.LungCancer.2005Feb;47(2):253-9.EGFR-TKI单药维持治疗NSCLC的研究汇总研究年份诱导阶段化疗方案诱导阶段患者数维持治疗方案维持治疗例数中位PFSPFSP值中位OSOSP值SATURN2010含铂两药4周期1949厄洛替尼安慰剂43845112.3周11.1周0.00112.0月11.0月0.01IFCT05022010CG4周期1160厄洛替尼观察1551552.9月1.9月0.00211.8月10.7月NSW02032010含铂两药3周期含铂两药最多6周期302301吉非替尼观察1724.6月4.3月0.00113.7月

19、12.9月0.11E080212010含铂两药4周期173吉非替尼安慰剂86874.1月2.9月0.00210.9月9.4月0.20INFORM2011含铂两药4周期298吉非替尼安慰剂1481484.8月2.6月0.00118.7月16.9月0.26=顺铂；G=吉西他滨GerberDE,SchillerJH.JClinOncol.2013Mar10;31(8):1009-20.INFORM：评估吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的多中心、随机双盲、安慰剂对照III期研究吉非替尼(250mg/d)安慰剂(每日一次)1:1随机患者年龄18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒

20、性生存预期12周WHOPS0-2有可测量病灶IIIB/IV期疾病终点：主要无进展生存期(PFS)次要客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)总生存期(OS)疾病相关症状安全性与耐受性探索性生物标记物EGFR突变(组织)EGFR突变(血浆)中位随访15.9个月ZhangL,etal.LancetOncol.2012May;13(5):466-75.INFORM：吉非替尼维持治疗较安慰剂显著降低全组人群58%的疾病进展风险ZhangL,etal.LancetOncol.2012May;13(5):466-75.01640567296112PFS概率(%)0104060801002030507090

21、8243248648088104自随机时间(周)HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位PFS,月6-个月PFS,%12-个月PFS,%4.847.333.22.615.02.9INFORM：吉非替尼维持治疗更多患者获得客观缓解和疾病控制ORR(%)(n=148)(n=148)Oddsratio(95%CI)=54.10(7.17,408);P=0.0001(n=148)(n=148)DCR(%)Oddsratio(95%CI)=2.69(1.62,4.46);P=0.0001ZhangL,etal.LancetOncol

22、.2012May;13(5):466-75.INFORM：吉非替尼维持治疗显著提高症状改善率，延缓生活质量恶化时间ZhangL,etal.LancetOncol.2012May;13(5):466-75.01020304050吉非替尼(n=123)安慰剂(n=116)2810持续临床相关症状改善患者(%)OR3.41(95%Cl1.65-7.06);p=0.000900.20.40.60.80无恶化患者比例(%)吉非替尼(n=123)中位4.5个月安慰剂(n=116)中位2.3个月1.081624324048566472808896104112时间(周)吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人

23、群ZhangL,etal.LancetOncol.2012May;13(5):466-75.0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104 112PFS(%)时间(周)0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104 112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6个月安慰剂(n=15)中位PFS,2.8个月EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7个月安慰剂(n

24、=24)中位PFS,1.5个月EGFR突变阴性组织学亚组分析显示，腺癌患者从吉非替尼维持治疗中的获益更大，进展风险较安慰剂组显著降低67%(HR=0.33;95%CI:0.24-0.46)1NCCN指南推荐化疗期间发现EGFR突变患者在完成化疗后可换用吉非替尼维持治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)Non-SmallCellLungCancer.Version8.2017.Q：一线化疗期间发现EGFR突变的患者，能否换为EGFR-TKI？l对于一线化疗期间发现EGFR突变的患者，已有比较充分的证据(SATURN,I

25、NFORM)证明对于获益者以EGFR-TKI维持治疗可显著降低疾病进展风险，是该类患者比较理想的治疗策略lEGFR-TKI维持治疗后可使更多患者获得客观缓解与疾病控制，更多患者的肺癌相关症状得以改善，并显著延缓生活质量恶化时间EGFR突变患者面临的新挑战早期晚期治疗前发现EGFR突变治疗后发现EGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：作：作为辅助治助治疗能否取代化能否取代化疗？Q：能否替代放：能否替代放疗？Q：进展后是否能重新用回原先的展后是否能重新用回原先的EGFR-TKI？Q：能否：能否进一步一步提高一提高一线治治疗PFS，延延缓进展？展？Q：一：一线化化疗期期间发现EGFR突突变的

26、的患者，能否患者，能否换为EGFR-TKI？肿瘤相关血脑屏障破坏？TKIs可能输送到脑转移病灶钆增强T1加权脑MRI图像示：小脑出现两个增强信号的转移灶11C厄洛替尼配准的PET和脑MRI示：对应于MRI扫描的两个病灶的局灶区域出现11C-厄洛替尼异常聚积正常脑组织中没有11C-厄洛替尼聚积表2.奥希替尼、吉非替尼、rociletinib和阿法替尼口服给药后在老鼠脑部的分布1.ZhangJ,etal.CancerLett.2014Aug28;351(1):6-12.2.WeberB,etal.JThoracOncol.2011Jul;6(7):1287-9.3.BallardP,etal.Cl

27、inCancerRes.2016Oct15;22(20):5130-5140.无症状NSCLC脑转移肿瘤，单用TKI疗效比较DempkeWC,etal.AnticancerRes.2015Nov;35(11):5797-806.ALK-TKI治治疗有效率似不及有效率似不及EGFR-TKI有效率高有效率高BRAIN研究设计(NCT01724801)YangJJ,etal.LancetRespirMed.2017Jul19.pii:S2213-2600(17)30262-X.颅外晚期脑转移NSCLCEGFR突变且既往未接受EGFR-TKI治疗脑转移部位数318-75岁预期生存12周ECOGPS0-

28、1埃克替尼125mgtidWbr30Gy/3Gy/10f化疗颅内埃克替尼+化疗WBI+埃克替尼/化疗埃克替尼125mgtid1:1两者颅内颅外RiPFSPFSPD后生存随访主要终点：iPFS次要终点：PFS颅内ORR(iORR)OS安全性和耐受性统计学证据：证据WBI：PFS6个月1埃克替尼：PFS10个月2HR=0.6颅内PFS(iPFS)改善的判定：埃克替尼组iPFS改善4个月80%的效力，双侧=0.05脱落率10%样本量：170例(Log-rank检验)BRAIN：研究主要结果YangJJ,etal.LancetRespirMed.2017Jul19.pii:S2213-2600(17)

29、30262-X.颅内内缓解率与解率与总缓解率解率iPFS(主要主要终点点)PFS研究研究结论BRAIN(CTONG1201)数据是首个比数据是首个比较EGFR-TKI与与WBI的的III期研究期研究结果果埃克替尼改善了埃克替尼改善了EGFR突突变脑转移移NSCLC患者的患者的iPFS与与PFS埃克替尼的埃克替尼的ORR和和DCR更佳，更佳，优于于WBR化化疗埃克替尼埃克替尼应当被用于一当被用于一线治治疗晚期晚期EGFR突突变脑转移移NSCLC患者患者 关关键入入组标准：准：局部晚期或局部晚期或转移性移性NSCLC一一线EGFR-TKI治治疗进展后展后有有记录的的EGFR敏感突敏感突变且中心且中

30、心实验室室组织标本确本确认T790M+之前接受之前接受过不超不超过1线的治的治疗症状症状稳定定的的CNS转移患者移患者R2:1泰瑞沙泰瑞沙 80 mg/天天口服口服n=279铂类-培美曲塞培美曲塞n=140CNS 转移患者移患者n=75(27%)CNS 转移患者移患者n=41(29%)1 可可测量的量的CNS 转移灶移灶n=30(11%)1 可可测量的量的CNS 转移灶移灶n=16(11%)CNS全分析集全分析集(cFAS)所有所有CNS可可测量病灶量病灶和和/或不可或不可测量病灶的量病灶的CNS转移患者移患者CNS可可评估估疗效集效集(cEFR)有有 1 个可个可测量的量的CNS病灶病灶的的

31、CNS转移患者移患者研究终点：CNS ORRCNS DoRCNS PFS根据RECIST v1.1标准两个预设亚组分析：经BICR评估的在基线有CNS转移的患者：cFAS 和 cEFRN=419n=116(28%)泰瑞沙在晚期NSCLC T790M+患者中的CNS疗效：来自AURA3 III期随机研究的数据分析CNS肿瘤情况由BICR评估数据截止时间：2016年4月15日；定义为距离入组前4周不需要类固醇类激素治疗;BICR基线脑部评估.cFAS=完全分析集;cEFR=疗效可评估集;BICR=独立盲态中心评估MokT,etal.2017ASCOAbstract9005.*一个患者由于没有进行随

32、访期评价而无法评估.#由于未达到任何归责标准，3个疾病稳定患者的CNS靶病灶最佳缓解百分比无法归责，2个患者由于死亡(n=1)和疾病进展退出研究(n=1)而无法评估CNS 疗效(可评估疗效集)泰瑞沙组具有更高的ORRMokT,etal.2017ASCOAbstract9005.中位基中位基线CNS靶病灶大小靶病灶大小:16.3 mm(1060 mm)中位中位CNS靶病灶最佳靶病灶最佳缓解百分比解百分比:-43%(-100%至至+20%)中位基中位基线CNS靶病灶大小靶病灶大小:16.2 mm (1156 mm)中位中位 CNS 靶病灶靶病灶 最佳最佳缓解百分比解百分比:-16%(-100%至至

33、 +20%)奥希替尼奥希替尼组80 mg*DCR=93%化化疗组#DCR=63%100806040200-20-40-60-80-100靶病灶最佳缓解(%)CRPRSDPDNE靶病灶最佳缓解(%)100806040200-20-40-60-80-100与基线相比，靶病灶最佳缓解百分比与基线相比，靶病灶最佳缓解百分比CRPRSDPDNE中位中位 PFS,月月nPFSHR(95%CI)泰瑞沙泰瑞沙组 80 mg7511.70.32(0.15,0.69);P=0.004化化疗组415.6中位中位PFS,月月有有 CNS 转移患者移患者无无 CNS 转移患者移患者nPFSHR(95%CI)nPFSHR

34、(95%CI)泰瑞沙泰瑞沙组80 mg938.50.32(0.21,0.49)p0.00118610.80.40(0.29,0.55);p0.001化化疗组514.2895.6*仅删失的患者;#仅包括最后一次评估19周内出现的进展事件;由Kaplan-Meiertechnique估计.HR,hazardratioMokT,etal.2017ASCOAbstract9005.无无CNS转移患者移患者泰瑞沙泰瑞沙组(n=186)化化疗组(n=89)CNS 转移患者移患者泰瑞沙泰瑞沙组(n=93)化化疗组(n=51)AURA3 全部患者的全部患者的PFSAURA3 CNS全分析集的全分析集的CNS

35、PFS泰瑞沙泰瑞沙 80 mg(n=75)化化疗(n=41)1802040608010003691215用用药时间(月月)PFS(%)中位随中位随访时间:化化疗组：4.1 months 泰瑞沙泰瑞沙组：5.5 months0204060801000369121518用用药时间(月月)PFS(%)中位随中位随访时间:8.3 months基线伴有软脑膜转移患者的CNS疗效 全分析集lAURA3研究未排除软脑膜转移患者l基于RANO-LM1 评分的独立的影像学检查回顾性分析表明：基线时，泰瑞沙组中，软脑膜转移患者占CNS转移患者的7/116 7例软脑膜转移患者中的4例软脑膜病灶得到缓解，其中2 例C

36、R，2 例PRl软脑膜病灶得到缓解的患者中，同样观察到CNS及系统性病灶有获益LANO,LeptomeningealAssessmentinNeuro-Oncology;RANO,ResponseAssessmentinNeuro-Oncology;1Chamberlainetal.NeuroOncol2017Apr1;19(4):484-492.MokT,etal.2017ASCOAbstract9005.治治疗是否曾接受是否曾接受脑部放部放疗最佳客最佳客观缓解解软脑膜膜RANO-LM 评分分CNS RECIST v1.1系系统性性RECIST v1.1泰瑞沙泰瑞沙80 mg否否CRCRPR

37、否否CRPRPR否否PRSDSD否否PRSDSD否否SDSDPR是是SDSDSD是是SDSDSD基基线伴有伴有软脑膜膜转移患者的移患者的疗效效MulvennaP,etal.Lancet.2016Oct22;388(10055):2004-2014.WBRT对年年轻、无、无颅外外转移、原移、原发肿瘤得到控制瘤得到控制且且PS良好的患者仍有良好的患者仍有显著著获益益WBRT治疗NSCLC脑转移的作用放疗与TKI 结合模式尚无定论待解决问题：回顾性研究，小样本治疗方式不一致SRS对比WBRT在总生存上的作用待确定最佳放疗时机仍待定脑转移分层因素ZhouL,etal.JClinOncol.2017;3

38、5(10):1033-1035.结论l在基线伴有CNS转移的患者中，相对比于化疗，泰瑞沙显著延长CNS转移患者的PFS，具有更高的 CNS ORR CNS 中位 PFS:11.7 vs 5.6 月(全分析集)CNS ORR:70%vs 31%(可评估疗效集)n比值比 5.13(95%CI 1.44,20.64);P=0.015CNS 中位 DoR:8.9 vs 5.7 月(可评估疗效集)DCR:93%vs 63%(可评估疗效集)l伴有CNS转移的患者，口服泰瑞沙后，在6.1周时观察到CNS缓解(可评估疗效集)l无论之前是否接受过脑部放疗，均可观察到CNS疗效l泰瑞沙组的CNS进展累积发病率更低

39、l泰瑞沙在伴有软脑膜转移的患者中观察到令人鼓舞的疗效MokT,etal.2017ASCOAbstract9005.Q：脑转移患者能否替代放疗？lBRAIN研究显示EGFR-TKI治疗EGFR突变的脑转移患者的疗效和安全性都优于WBRT，或可取代WBRT成为新的标准治疗l荟萃分析显示WBRT对年轻、无颅外转移、原发肿瘤得到控制且PS良好的患者仍有显著获益l回顾性分析显示EGFR-TKI联合放疗可能带给外显子21突变的患者更多获益lAURA3研究显示第三代EGFR-TKI奥希替尼较化疗显著提高T790M脑转移患者的颅内肿瘤控制率，延缓颅内疾病进展，对软脑膜转移患者有突出的疗效EGFR突变患者面临的

40、新挑战早期晚期治疗前发现EGFR突变治疗后发现EGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：作：作为辅助治助治疗能否取代化能否取代化疗？Q：能否替代放：能否替代放疗？Q：进展后是否能重新用回原先的展后是否能重新用回原先的EGFR-TKI？Q：能否：能否进一步一步提高一提高一线治治疗PFS，延延缓进展？展？Q：一：一线化化疗期期间发现EGFR突突变的的患者，能否患者，能否换为EGFR-TKI？SongY,etal.2017ASCOAbstract9035.一线吉非替尼治疗获益后进展、二线化疗后再次进展的EGFR活化突变阳性晚期NSCLC患者三线接受吉非替尼再挑战治疗(CTONG1304,NCT

41、 01933347)l多中心、开放标签，单臂，II期研究研究研究设计探索性分析：EGFR突变状态变化及相关耐药基因基因变化与疗效预测间的关系首要终点：第8周DCR次要终点：ORRPFSOS入入选标准准1.IIIB或或IV期期NSCLC；2.一一线吉非替尼治吉非替尼治疗(PFS6个月个月)后后进展且展且二二线化化疗(以以铂类为基基础的双的双药化化疗4个周期个周期)后后再次再次进展；展；3.年年龄18岁；4.PS 0-2；5.EGFR exon 19 del/L858R突突变；6.可可测量的病灶。量的病灶。吉非替尼吉非替尼250mg/天天每次每次访视收集血液以收集血液以测定定EGFR突突变，直至，

42、直至进展展第一次血第一次血检采用采用ddPCRPD 2nd 3nd 4th 5th 6th 访视结果：DCR和ORRl吉非替尼再挑战DCR 69.8%，ORR 4.7%l基线时T790M阴性亚组的DCR高于T790M阳性亚组(78.1%vs.45.4%，P=0.0418)*p0.05提示差异有统计学意义SongY,etal.2017ASCOAbstract9035.参数FAS(N=43)N(%)T790M阳性N(%)T790M阴性N(%)P值*(T790M+vs.T790M-)总计1132CR0(0)0(0)0(0)PD13(30.23)6(54.55)7(21.88)PR2(4.65)0(0

43、)2(6.25)SD28(65.12)5(45.45)23(71.87)第8周DCR30/43(69.8)5/11(45.5)25/32(78.1)0.0418ORR2/43(4.7)02/32(6.3)1.0结果：PFS、OSSongY,etal.2017ASCOAbstract9035.l中位PFS：4.4个月lT790M阴性亚组的中位PFS长于T790M阳性亚组：4.7 vs.1.9个月，HR=0.28(95%CI：0.13-0.63)，P=0.0019中位OS：10.2个月T790M阴性亚组的中位OS长于T790M阳性亚组：15.2 vs.7.7个月，HR=0.26(95%CI：0.0

44、9-0.78)，P=0.0155036912151821242730生存率生存率00.20.40.60.81.0月月阴性阴性阳性阳性患者数患者数3211中位中位PFS(月月)4.71.995%CI3.4-6.11.8-3.3HR=0.28(95%CI:0.13-0.63),P=0.0019036912151821242730生存率生存率00.20.40.60.81.0月月阴性阴性阳性阳性患者数患者数3211中位中位PFS(月月)15.27.795%CI8-N2-10.2HR=0.26(95%CI:0.09-0.78),P=0.0155Q：进展后是否能重新用回原先的EGFR-TKI？l吉非替尼再

45、挑战或可成为EGFR突变NSCLC三线治疗的一种有效治疗选择lTKI治疗期间动态监测基因突变的变化表明，T790M阴性患者更能从吉非替尼再挑战中获益。因此，T790M状态或可用作预测吉非替尼再挑战治疗疗效的潜在生物标志物SongY,etal.2017ASCOAbstract9035.总结：EGFR突变患者研究进展与探索早期晚期治疗前发现EGFR突变治疗后发现EGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：作：作为辅助治助治疗能否取代化能否取代化疗？Q：能否替代放：能否替代放疗？Q：进展后是否能重新用回原先的展后是否能重新用回原先的EGFR-TKI？Q：能否：能否进一步提高一一步提高一线治治疗P

46、FS，延，延缓进展？展？Q：一：一线化化疗期期间发现EGFR突突变的患者，能否的患者，能否换为EGFR-TKI？初步研究显示EGFR-TKI作为辅助治疗较标准化疗显著延长DFS，或可成为EGFR突变患者术后优选的辅助治疗方案吉非替尼再挑战或可成为EGFR突变NSCLC三线治疗的一种有效治疗选择;TKI治疗期间动态监测基因突变的变化表明，T790M阴性患者更能从吉非替尼再挑战中获益。因此，T790M状态或可用作预测吉非替尼再挑战治疗疗效的潜在生物标志物初步研究显示EGFR-TKI单药较WBRT可显著改善EGF突变型脑转移患者的颅内控制，延缓颅内进展，但对于部分患者也可考虑放疗或EGFR-TKI联

47、合放疗对于一线化疗期间发现EGFR突变的获益患者，换以EGFR-TKI维持治疗可显著延长PFS，提高ORR/DCR，改善肺癌相关症状并延缓生活质量恶化时间多项II期研究显示一线治疗时，EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成药物可进一步延长PFS，延缓疾病进展，但需要得到更确凿的前瞻性研究的验证适适应症症 本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。用法用量用法用量 本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与

48、食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250m

49、g的剂量(见不良反应)。不良反不良反应 最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所NCI通用毒性评价标准CTC3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。易瑞沙简明处方审批编号：456,028.022有效期：2018年3月14日禁忌禁忌 己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。注意事注意事项当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本

50、不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。非吸烟、组织学类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤EGFR突变阳性率相关。观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见不良反应)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸转氨酶升高，天门冬氨酸