肾移植后期抗体介导排斥反应防治专家共识20229144.pdf

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1、肾移植后期抗体介导排斥反应防治专家共识 2022 摘要 肾移植后期抗体介导的排斥反应（AMR）严重影响移植肾长期存活率，新生供者特异性抗体（dnDSA）是后期 AMR的主要致病因素。为应对这一重要临床瓶颈，提高我国肾移植长期存活率，中国医药生物技术协会移植技术分会和上海市肾脏移植质量控制中心专家委员会组织相关专家参考国外最新进展，结合我国肾移植临床实际撰写了初稿，广泛征求国内本领域专家修改意见后统稿完成本共识。共识围绕降低 dnDSA 的产生风险以预防后期 AMR、定期检测 dnDSA 并通过病理诊断及时发现后期 AMR，以及后期 AMR 的治疗方法进行了论述，并给出了相关专家推荐意见。近几十

2、年来，随着肾移植的短期存活率的显著改善，长期生存成为肾移植临床主攻方向，但成效并不显著。随着时间的推移，大多数受者表现出进行性的移植肾功能下降。这种现象与人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）特异性同种异体免疫识别和供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）介导的损伤密切相关1。DSA 分为预存 DSA（preformed DSA，pfDSA）和新生 DSA（de novo DSA，dnDSA）2。临床对比研究3发现，两者引起的抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）在诊断时间和预后结果方

3、面有显著差异（诊断时间中位数分别为术后第 85 天和术后第 1 437 天，诊断后 8 年移植肾生存率分别为 63%和 34%）。同时，与 pfDSA 相比，dnDSA阳性受者蛋白尿增加，移植肾内诱导干扰素-、自然杀伤（natural killer，NK）细胞和 T 细胞相关的转录表达增加。依据 2019 年国际移植学会专家共识4：肾移植 30 d 以内发生的 AMR 为早期 AMR，主要由 pfDSA 引发，也可由记忆性 B细胞再次接触相同抗原激活后快速新产生的 DSA 引发（目前尚未明确将其归为 pfDSA 还是 dnDSA）；肾移植 30 d 后的AMR 称为后期 AMR，尽管 pfDS

4、A 也可能参与介导后期 AMR，但因为目前临床术前普遍筛查和规避 pfDSA，同时有 pfDSA 的受者移植后经早期处理往往效果较好，所以大多后期 AMR 与dnDSA 相关。近年来，后期 AMR 已被认为是移植肾丢失的主要原因5。本共识是肾移植 AMR 系列共识的第三篇。人类白细胞抗原致敏等待者肾移植专家共识1对 pfDSA 引起的早期活动性 AMR（active AMR，aAMR）进行了详述。由特异性记忆B细胞在移植后早期再次免疫应答新产生 DSA并诱发 aAMR 的情况，其病理机制和处理方式与 pfDSA 的情况类似。本篇共识则主要讨论由 dnDSA 引起的后期 AMR 的预防、诊断和治

5、疗，包括：降低 dnDSA 的产生风险以预防后期 AMR，通过 dnDSA的检测和病理诊断及时发现后期 AMR，后期 AMR 的个体化综合治疗方法，并给出了专家共识意见。一、降低 dnDSA 产生的风险，预防后期 AMR 发生 dnDSA 通常在肾移植术后 1 个月以后开始出现，术后 1年内的发生率为 5%10%，5 年内可增加至 20%30%。dnDSA与肾移植后期 AMR 密切相关，严重影响移植肾功能及其长期存活；研究还发现，dnDSA 阳性的肾移植受者即使不发生 AMR，其移植肾功能及长期存活也低于阴性受者6-7。（一）dnDSA 产生的机制及风险因素8-14 dnDSA 产生的免疫学机

6、制包括：B 细胞的活化、滤泡辅助性 T（follicular helper T，Tfh）细胞的活化、两者间的相互作用、浆细胞分泌抗体等经典抗体产生步骤，并同时产生免疫记忆。产生抗体的风险因素主要来自两方面：移植肾的免疫原性以及受者免疫系统对同种异体抗原的反应。1.移植肾免疫原性，影响因素包括：（1）供受者 HLA错配，HLA类错配在 dnDSA 的产生中被认为具有更为重要的作用；有研究提示，各位点 HLA 错配刺激产生 dnDSA 的数量、强度及持久性的排序为 HLA-DR3/4/5HLA-DQ11或 HLA-DR1类 HLA。近年来 HLA 功能表位（eplet）的错配数被证实与 dnDSA

7、 的产生密切相关；（2）错配 HLA 抗原暴露：移植过程中经历的各种损伤包括供者维护期的损伤、器官的缺血再灌注损伤等刺激抗原表达并形成局部炎性环境，进一步促进了抗原的提呈和共刺激分子的表达；（3）自身 HLA类分子的缺失：受者 NK 细胞还可以通过检测同种异体移植肾内皮细胞上自身 HLA类分子的缺失（“缺失的自我”）来触发抗体非依赖性微血管炎症，从而放大 DSA 依赖性 NK 细胞活化，加重慢性 AMR（chronic AMR，cAMR）。2.受者免疫系统反应能力，影响因素包括：（1）受者移植前免疫状态：如被既往感染等事件刺激而预存的记忆性免疫细胞能与供者抗原交叉反应。有研究还发现年轻受者更易

8、产生 dnDSA，可能与其较强的免疫反应能力有关。（2）移植后发生 T 细胞介导的排斥反应（T cell mediated rejection，TCMR）事件：发生过 TCMR 的肾移植受者更容易产生 dnDSA，其机制可能与损伤后抗原暴露、T 细胞辅助的 B细胞激活有关。（3）免疫抑制强度：低免疫抑制剂暴露与dnDSA 的产生密切相关，包括术前/术中诱导药物的种类及剂量、维持性免疫抑制剂的种类及剂量，尤其是钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的谷浓度绝对值。免疫抑制不足在临床上包括主动性及被动性两种情况，主动性免疫抑制不足往往与受者依从性差、CNI 快代谢等

9、有关；临床医生还应该注意被动免疫抑制剂减量时的 dnDSA 产生风险，包括受者发生感染、腹泻、骨髓抑制、BK 病毒血症、肿瘤等情况。（二）预防 dnDSA 的产生9 预防 dnDSA 的产生是目前改善移植肾预后的重要手段。针对上述危险因素，可采取以下措施。1.术前措施：（1）优化配型：减少 HLA（尤其是类抗原）错配来降低移植物免疫原性，eplet 错配数相对于传统的抗原错配数能更准确地量化错配的程度1。（2）减轻损伤：尽量在供者器官维护、获取、转运等环节减少缺血再灌注损伤，通过供者维持期器官保护、缩短器官热/冷缺血时间、使用机械灌注保存运送器官等措施，减少损伤引起的供者抗原暴露。（3）风险分

10、层：对肾移植受者免疫风险进行合理分层以指导免疫抑制的个体化治疗。参考之前的专家共识2，表 1 提出了一个简化的分层标准和相应的个体化免疫抑制方案建议。针对 dnDSA 风险，有研究提出根据 DR 和DQ位点单个等位基因的eplet错配数进行风险分层的建议15：低风险：HLA-DR 错配 eplet7 个且 HLA-DQ 错配 eplet8 ng/ml，1年后维持在 5 ng/ml 以上有利于预防 dnDSA 的发生，药物浓度变异率大以及 CYP3A5 快代谢基因型均增加 dnDSA 风险。（2）抗代谢类药物：包括硫唑嘌呤、霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）、咪唑立宾等，通过抑

11、制 DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖发挥免疫抑制作用。体外研究显示 MPA 具有抑制 B 细胞分化及浆细胞产生抗体的作用，但对已分化成熟的浆细胞无抑制作用。临床研究提示 MPA 对于dnDSA 的预防作用尚无定论。（3）类固醇激素：作为最早的免疫抑制药物，作用机制包括抑制巨噬细胞、抑制炎症因子转录和释放、诱导淋巴细胞包括 B 淋巴细胞凋亡等。体外实验具有抑制B 细胞向浆细胞转化的作用，但几项活体肾移植研究均显示，在免疫维持治疗中停用类固醇激素并不增加 dnDSA 的风险。（4）mTOR 抑制剂：通过抑制 T 细胞增殖及细胞因子产生而发挥免疫抑制作用。有研究结果显示 mTOR 抑制剂的使用增加了

12、 dnDSA 的产生，可能与其临床应用往往伴随 CNI 的减药或撤药相关。（5）贝拉西普：作为新近临床应用的通过抑制CD28/CD80/86 共刺激信号发挥作用的维持期免疫抑制剂，临床研究提示其可能具有减少 dnDSA 的作用。对于肾移植受者，目前仍推荐 CNI+MPA+类固醇激素的三联免疫抑制维持方案，同时 CNI 的药物浓度根据免疫风险分层适当调整。应当注意的是，受者术后的免疫状态是动态变化的，排斥、感染、妊娠、化疗等事件都会对免疫风险产生影响，维持治疗应随之调整。推荐意见：1.移植物的免疫原性和受者免疫系统对移植物同种异体 HLA 抗原的反应是产生 dnDSA 的决定因素。2.目前预防

13、dnDSA 的产生，包括优化供受者 HLA 配型、减少移植肾缺血再灌注损伤和采用合理免疫抑制治疗是有效改善移植肾长期预后的重要手段。3.根据受者免疫风险分层合理制定免疫抑制方案，术前评估免疫风险高时宜选择强诱导方案。术后推荐 CNI+MPA+类固醇激素的维持治疗方案，尽可能避免免疫抑制不足。4.当受者免疫状态受排斥、感染、妊娠、化疗、依从性差等事件的影响或已经出现 dnDSA 时，需要动态评估其免疫风险，并对免疫抑制剂的种类和剂量进行调整。二、及时发现和诊断 AMR：术后 DSA 检测和病理活检要求及诊断标准（一）术后 HLA 抗体检测 根据 2019 年修正的 Banff 诊断标准，循环中存

14、在 DSA是诊断移植肾 AMR 的必要条件之一17。因此，肾移植术后受者体内 DSA 的定期检测分析，为临床早期诊断AMR 提供客观的参考依据。1.检测意义：在移植后通过程序化定期检测，可以及早地发现 dnDSA 的产生，以评估免疫抑制是否不足，预测 AMR发生的风险，并为临床及时干预提供参考。2.DSA 的临床检测方法和频率：检测频率可根据受者发生 AMR 的风险来制定，连续的检测结果比单一时间点的结果更能反映体内免疫状态，是提早发现排斥反应的关键。对于初次移植的非致敏受者，检测可首选 HLA 抗体初筛试验，初筛试验阳性者利用单抗原微珠（single antigen beads，SAB）方法

15、继续进行 HLA类和类抗体确定试验。由于 HLA 抗体初筛和确定试验的检测原理和灵敏度不同，建议具有致敏高危因素（输血史、多次妊娠史、移植史、自身免疫病史等）的移植受者，直接进行 SAB 检测。HLA 抗体确定后，特异性HLA 抗体结果与供者 HLA 基因型进行比对，即可间接判断受者体内是否具有 DSA。DSA 的检测频率一般视移植受者 HLA抗体和 DSA 的状态和水平而定，临床医生根据实际情况调整，建议如下。（1）所有受者：移植当天，手术前留取血样复查 HLA抗体。（2）移植前 HLA 抗体阴性的受者：建议检测 DSA 的时间为移植后 1、3、6、12 个月，而后每半年或 1 年 1 次。

16、若出现 HLA 抗体阳性而 DSA 阴性，则 DSA 检测频率按照移植前HLA 抗体阳性 DSA 阴性的受者的方案进行。（3）移植前 HLA 抗体阳性 DSA 阴性的受者：根据 HLA抗体水平缩短检测间隔时间，术后 2 周及每个月检测 1 次，半年或 1 年后视情况调整。（4）移植前 DSA 阳性的受者：关键检测时段为术后 8周以内。DSA 平均荧光强度（mean fluorescence intensity，MFI）值强阳（10 000）时，非必须情况下不进行供受者间的配对移植，若必须移植，则需进行脱敏治疗，治疗后检测DSA 水平，视抗体水平评估治疗效果，调整治疗方案。DSA MFI值阳性（

17、3 00010 000）且交叉反应阴性时，建议移植后 37 d 即检测 DSA 水平，视抗体水平决定或调整脱敏治疗方案。DSA MFI 值弱阳（5003 000）时，建议 DSA 每 12 周检测一次。术后 8 周以后每 24 周检测一次，半年后视情况调整。（5）特殊受者：如突然少尿或无尿受者、术前 HLA 抗体阴性但有过敏性疾病或自身免疫病家族史、有多次输血史或移植史等高危因素的受者、激素冲击治疗效果不佳的受者等，DSA 具体检测频率视受者情况和治疗需要而定。对于经活检病理学诊断证实为 aAMR，但 SAB 提示 DSA 阴性的受者，可考虑筛查非 HLA 抗体。（二）术后病理活检的要求和 A

18、MR 诊断标准 肾移植术后移植物病理活检包括指征性活检（indication biopsy，IB）和程序性活检（protocol biopsy，PB）。移植肾 IB 适用于所有移植肾功能减退时的明确诊断，即移植肾出现功能减退时包括移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）、血清肌酐显著升高和新发蛋白尿，均应及时采取移植肾活检和病理诊断。即使临床表现高度提示某种并发症可能，如在免疫抑制剂减量或漏服情况下高度怀疑急性排斥反应，仍然需要 IB 来明确诊断以及提供排斥反应的类型及其程度分级以指导治疗。虽然一些非侵入性生物标志物如 DSA 和尿趋化因子的检测可能会协助诊断

19、，但它们通常只有疾病诊断的预测价值，尚无法取代病理活检来确定移植肾功能障碍的原因18-20。移植肾 PB根据预先确定的移植后时间点对移植肾脏进行有计划的病理活检。考虑进行 IB 时，移植肾功能指标没有特定的阈值，而 PB 通常是在移植肾功能指标正常时依照既定时间实施活检。基于 Banff 2019 移植肾活检诊断及分类标准17（以下简称“Banff 标准”），AMR 分为三种类型：aAMR、慢性活动性 AMR（chronic active AMR，caAMR）、cAMR。1.aAMR：诊断需满足以下 3 项标准。（1）移植物损伤的组织病理学证据，需具备以下病变中的 1 项或多项：微血管炎症（m

20、icro vascular inflammation，MVI），aAMR 在移植肾中的主要组织病理学表现是以肾小球炎（g）和肾小管周围毛细血管炎（ptc）为代表的 MVI，其中 Banff 评分中需 g0 和/或 ptc0（即g+ptc0），除外复发性或新发性肾小球肾炎。如果存在急性 TCMR、临界性变化或感染，单独的 ptc1 不足以诊断 MVI，必须具备肾小球炎计分 g1。动脉内膜炎或透壁性动脉炎（V0）。排除了其他原因的急性血栓性微血管（thrombotic microangiopathy，TMA）病变。排除了其他明显诱因的急性肾小管损伤。（2）抗体与血管内皮细胞相互作用的组织学证据，包

21、括以下表现中的 1 项或多项：肾小管周毛细血管内皮的线性 C4d染色阳性（冷冻切片免疫荧光染色计分 C4d 2或 C4d 3，或石蜡切片免疫组织化学染色计分 C4d0）。至少有中度的 MVI（g+ptc）2，除外复发性或新发性肾小球肾炎。如果存在急性 TCMR、临界性变化或感染，单独的 ptc2 不足以诊断中度 MVI，需具备肾小球炎症计分 g1。活检组织中可检测到与 AMR 强烈相关的内皮细胞损伤的基因转录表达增强。（3）存在 DSA 的血清学证据（抗 HLA 或其他抗原）。上述标准（2）中提到的 C4d 染色或基因转录表达增强可以替代 DSA；无论标准（1）和（2）是否符合，均强烈建议进行

22、 DSA 检测，包括检测非 HLA 抗体（如果 HLA 抗体检测为阴性）。2.caAMR：诊断需具备以下 3 项标准：（1）慢性组织损伤的病理形态学表现，包括下列的 1 项或多项：慢性移植肾肾小球病（cg0），必须借助电镜观察到的肾小球毛细血管基底膜出现双轨征（cg1a），无慢性血栓性微血管病或慢性复发性/新发性肾小球肾炎的证据；电镜诊断有显著的肾小管周毛细血管基膜多层化（ptcml1）。新近形成的动脉内膜纤维性增厚即慢性移植肾动脉血管病，并除外其他因素所致；在无 TCMR 及其相应病变的情况下，纤维增生的动脉内膜中仍可见炎性细胞浸润，有助于诊断 caAMR，但不是必需条件。（2）与上述 aA

23、MR 的诊断标准 2 相同。（3）与上述 aAMR 的诊断标准 3 相同。无论标准 1 和 2是否符合，均强烈建议进行全面的 DSA 检测。3.cAMR（非活动性）：移植肾肾小球病（cg0）或显著的肾小管周毛细血管基膜多层化（ptcml1）；伴有目前或先前可检测到了 DSA，但目前已经没有 MVI 或 C4d 等 aAMR 的病理表现，以及未能检测到内皮细胞损伤的基因转录表达；之前的穿刺活检中曾经诊断过活动性或者 caAMR。实则其为AMR 慢性损伤的终末阶段。另外，无排斥反应证据的 C4d 染色的诊断必须具有以下所有 4 项标准18：（1）肾小管周毛细血管线性 C4d 染色阳性（冷冻切片免疫

24、荧光染色计分 C4d 2 或 C4d3 或石蜡切片免疫组织化学染色计分 C4d0）。（2）不满足活动性或慢性活动性抗体介导性排斥反应中的标准 1。（3）活动性或慢性活动性抗体介导性排斥反应的标准 2 中无 AMR 的分子学证据。（4）无急性或慢性活动性 TCMR 或临界性改变。需要注意的是，基于活检的组织病理特征的分类模式过度简化了 AMR 的复杂性，现实临床 AMR 经常是一个慢性进行性的疾病过程。这一慢性过程从 DSA 的产生开始。DSA 可以引起（也可能不导致）活动性的 AMR 及其组织病理学特征，通常包括 MVI 但也可以不仅限于 MVI 病变。活检发现的活动性尤其是 caAMR 病变

25、，提示其病变的持续进展性。应该通过及时的活检病理学诊断，并依据更新的 2019 年 Banff 标准中相应病变的评分予以程度分级，确定其活动性病变的准确程度，进而予以针对性的积极治疗。因此，除了 IB 和 PB，对于一些特定受者推荐开展监视性活检，包括：（1）在定期监测中出现 DSA 水平升高而移植肾功能尚未出现异常时，及时活检以早期诊断亚临床 AMR并与其他并发症因素相鉴别。临床研究发现，对术后产生dnDSA 而尚未出现肾功能减退的受者进行的移植物活检病理观察中，41.4%的受者诊断为亚临床 AMR21。对于肾脏移植术后 dnDSA MFI3 000 或上升25%，尤其是 HLA DR/DQ

26、 抗体或 C1q 阳性的受者，建议进行移植肾活检病理学诊断，明确是否存在 AMR。（2）在 AMR 的治疗过程中，短期计划性地连续活检，以阶段性的动态观察治疗疗效及转归，及时指导调整治疗方案，避免最终进展为慢性病变。总之，建议在临床活检适应证允许的情况下，对于 DSA阳性或已有 AMR 表现的受者，原则上应及时（必要时多次）活检，充分借助活检病理学诊断，准确判断其活动性病变和慢性病变的量化评分和动态变化，藉此与临床相结合评估预后并制订综合治疗方案，及时阻断病变进展，有效预防其由可逆的、活动性病变进展为包括慢性移植肾肾小球病等在内的 AMR 慢性病变，以及由其导致的进行性移植肾功能不全甚至移植肾

27、失功。这是 aAMR 和 caAMR 病理诊断和治疗的核心。推荐意见：1.在移植后通过有规律的、定期 DSA 检测，可以及早发现 DSA 的产生，是预测受者发生 AMR 的关键。2.DSA 的临床检测频率可根据受者发生 AMR 的危险性来制定，一系列序贯检测结果比单一结果更有临床参考意义。3.移植肾出现功能减退时均应及时采取移植肾穿刺活检及病理学诊断。移植肾活检是明确诊断 AMR 及其类型，以及予以病变程度分级的主要途径，并需要结合 DSA 检测结果予以综合诊断。4.移植肾 AMR 的病理学诊断，推荐在穿刺活检的基础上，依据 2019 年 Banff 标准予以明确诊断、病变分类及程度分级，即移

28、植肾 AMR 分为 aAMR、caAMR 和 cAMR 三个类型。在常规病理的基础上推荐增加电镜检查，以便协助诊断以内皮细胞损伤为表现或 TMA 为特征的 aAMR、以肾小球毛细血管袢基底膜双轨征改变和肾小管管周毛细血管基膜多层化为特征的慢性移植肾肾小球病即 caAMR。5.AMR 是一个慢性进行性的疾病过程。藉此，不仅推荐及时借助指征性活检，而且也推荐采用监视性活检，以早期发现和诊断亚临床 AMR，明确诊断 aAMR 或 caAMR，动态观察治疗疗效及转归，积极采取针对性的治疗并及时调整，避免最终进展为慢性病变。三、后期 AMR 的治疗 后期 AMR 临床往往表现为进展缓慢的疾病过程：起初表

29、现为轻度肌酐清除率下降，少量蛋白尿，晚期出现移植肾功能减退、蛋白尿增多，直至移植肾失功22-23，同时其移植肾肾小球病等组织学改变逐渐进展。病理可诊断为 aAMR、caAMR和 cAMR，caAMR 最为多见。caAMR 是后期 AMR 形态学病变从aAMR 发展到 cAMR 的中间阶段。在 caAMR 的受者中多见类DSA 阳性，亚型主要为非补体结合的 IgG2 和 IgG47，其病理作用可不依赖于补体激活。因此，消除类 DSA（特别是IgG1 和 IgG3 亚类）或阻断补体的治疗策略24-25对 caAMR 可能不太有效。迄今为止，还没有治疗方法被一致性的临床数据证明对 caAMR 有效，

30、各中心大多根据受者的不同病情给予个体化治疗，主要包括以下三个方面。（一）优化免疫抑制治疗方案 TCMR 是 dnDSA 形成的预测因素，在细胞性排斥期间的肾脏微循环炎症可能促进 dnDSA 的产生26。后期 AMR 常合并TCMR27-28，可予以激素冲击治疗。TCMR 活动明显时可予以 T细胞清除剂治疗，宜采用小剂量方案，同时不用或减少类固醇激素冲击剂量，并且尽量避免联合使用 B 细胞清除剂。有效的 Tfh 细胞抑制对于防止 dnDSA 的产生至关重要。CNI 可不同程度地抑制 Tfh 细胞所依赖的活化 T 细胞核因子（nuclear factor of activated T，NFAT）信

31、号，抑制 B细胞分化为产生抗体的浆细胞29。有报道使用环孢素的dnDSA 发生率是他克莫司的 2.7 倍，表明其对 Tfh 细胞的抑制作用比他克莫司弱30。西罗莫司是一种 mTOR 抑制剂，可能比他克莫司更有效地抑制循环 Tfh 细胞的数量，但临床发现使用西罗莫司时比他克莫司更可能出现 dnDSA29。尽管传统的免疫抑制剂和正规的免疫抑制维持治疗不能完全避免排斥反应，不依从或减少免疫抑制剂而导致的免疫抑制不足仍是 caAMR 的主要原因。因此，优化基线免疫抑制和加强受者随诊健康教育，提高服药依从性是减缓和阻止 caAMR 病程发展的必要举措。（二）DSA 的针对性治疗 虽然 caAMR 的慢性

32、组织病理学改变难以经过治疗发生逆转，但对于以活动性病变为主的受者采取一些治疗 aAMR 的手段，可以控制急性病变，减缓慢性病变的进展。方法主要围绕清除循环 DSA 和减少 DSA 的产生两个方面。尽管临床证据等级较弱，仍推荐将血浆置换和静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）作为 aAMR 的标准基础治疗。每个中心可以根据各自的经验，在此基础上增加一些其他的手段31。1.血浆置换联合 IVIG：目前临床应用最为广泛的治疗AMR 的基础方案。免疫吸附和双重血浆滤过是可以替换血浆置换的治疗方式。可以血浆置换 35 次，每次间隔 12 d，复查 HLA 抗

33、体和 DSA，判断血浆置换效果。如抗体出现明显下降，可增加血浆置换次数。如抗体下降不明显，可推断抗体滴度过高，检测时出现过饱和现象，继续行血浆置换治疗较难达到治疗目标。每次血浆置换后予以小剂量 IVIG 100 mg/kg 补充。血浆置换全疗程结束后予以大剂量 IVIG，可采用 0.4 gkg-1d-1连续 35 d。2.B 淋巴细胞清除剂：可给予一剂利妥昔单抗 200500 mg，使用前必须权衡感染与 AMR 的相对风险。如与血浆置换/IVIG 的方案联合，需要注意治疗的先后时间安排，避免在单抗使用后的短时间内进行血浆置换24。注意预防感染，复方磺胺甲噁唑和更昔洛韦或缬更昔洛韦可预防使用。注

34、意监测受者 B 淋巴细胞及整体免疫状态的变化。3.蛋白酶体抑制剂：如 caAMR 以活动性表现为主，经TCMR 治疗和血浆置换联合 IVIG 后，移植肾功能仍表现出快速减退，可按照单次剂量 1.3 mg/m2，在第 1、4、8、11 天皮下或静脉注射硼替佐米。如效果不佳，不推荐进行第二个疗程治疗。现有的临床研究并未表明利妥昔单抗25，32和硼替佐米33在 caAMR 中的疗效。最近有三类单抗药物在探索应用中显示了一定的效果34，分别为 IL-6 阻滞剂35，包括托珠单抗36-37（tocilizumab）或克拉扎珠单抗38（clazakizumab），共刺激信号 B7 阻断剂贝拉西普39-40

35、（belatacept），以及抗CD38 单抗达雷木单抗（daratumumab）41-44。这些药物在早期的临床试验中显示具有降低 DSA、稳定 MVI 或慢性病变、降低排斥相关的基因表达或改善估算肾小球滤过率（eGFR）的作用。（三）支持治疗 包括对受者血压、血糖和血脂等多方面的医疗管理。如受者存在大量蛋白尿，可采用血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）或血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物控制血压和减少尿蛋白，采用受者可耐受的剂量。一些中成药如雷公藤制剂

36、、双白片、黄葵胶囊以及川芎、丹参制剂等在部分受者有助于控制蛋白尿和血肌酐升高。后期 AMR 的肾移植受者病情多样，DSA 的抗体强度、移植肾病变的慢性化程度和受者的身体状态各不相同，而 DSA针对性治疗的费用昂贵、疗效不确定，且增加感染风险。因此应该对每位受者进行具体分析，全面衡量，充分告知并知情同意。选择 DSA 针对性治疗的受者在治疗后应予以密切随诊，医患配合，减少并发症。对于部分经活检病理学诊断和临床检查证实为显著 cAMR 病变的受者，优化基础免疫抑制方案和支持治疗而不进行 DSA 针对性治疗，也是合理的选择。推荐意见：1.caAMR 是后期 AMR 的主要病理表现类型。还没有一种治疗

37、方法获得一致性的临床数据证明其对 caAMR 有效，推荐根据受者的不同病情给予个体化治疗，主要包括以下三个方面：（1）优化免疫抑制方案：稳定基线免疫抑制，必要时对混合的 TCMR 针对性治疗。（2）DSA 针对性治疗：包括清除循环 DSA 和减少 DSA 的产生。推荐将血浆置换和 IVIG 作为标准基础治疗。每个中心可以根据经验，在此基础上增加一些其他的手段。（3）支持治疗：包括血压、血糖和血脂等管理和控制蛋白尿。2.探索性临床研究显示 IL-6 阻滞剂，共刺激信号 B7阻断剂，以及抗 CD38 单抗可能对 caAMR 有效，实际疗效还需进一步的临床数据验证。3.治疗前应该对每例 caAMR

38、受者全面衡量，充分知情同意。治疗后应密切随诊，减少并发症。对部分经活检病理学诊断和临床检查证实为显著 cAMR 病变的受者而言，不进行 DSA 针对性治疗也是合理的选择。“夫风生于地，起于青萍之末”。虽然 caAMR 造成的移植肾丢失一般都发生移植数年之后，但其缘起可以上溯至移植之初的配型不佳和免疫抑制相对不足。其后如果随访过程中疏于定期检测和及时治疗，dnDSA 就可能从无到有由少到多，AMR 肾组织损伤则从活动性病变逐渐演变到慢性病变，处理难度不断增加，治疗效果越来越差。因此，为避免演进至不良结局，对 caAMR 应从源头预防，及时检测发现 dnDSA，尽早病理诊断并给予合理治疗。同时，还应兼顾影响移植肾长期存活的其他重要因素，包括病毒感染45-46和原发肾病复发47，努力提高移植肾长期存活率，造福广大肾脏衰竭患者。