生物降解高分子材料聚酸酐的研究进展.pdf

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1、第19卷第3期高分子材料科学与工程VO1.19 NO.32OO3年5月POLYMER MATERIALS S IEN E AND EN INEERIN May 2OO3生物降解高分子材料 聚酸酐的研究进展 陈先红 郑建华(中国地质大学(武汉)材料科学与化学工程学院 湖北 武汉43OO74)摘要:聚酸酐由于其具有良好的表面溶蚀性能 作为药物控释体材料得到广泛的应用O文中综述了生物降解医用高分子材料 聚酸酐的分类制备方法研究进展及应用等O并提出了今后的发展方向O关键词:生物降解高分子材料;聚酸酐;药物缓释中图分类号:TB39文献标识码:A文章编号:1OOO-7555(2OO3)O3-OO31-O4

2、近年来 高分子材料在医学及药物领域得到了广泛的应用O而高分子药物缓释材料在对药物医疗剂量进行有效控制降低药物毒副作用提高药物稳定性和有效利用率实现药物靶向输送以及减轻患者痛苦等方面的功能倍受关注1O高分子药物缓释材料按其来源可分为天然的和合成的两种O合成高分子材料比天然高分子材料更具优越性O因此开发药物缓释材料无论在医药学理论或实际医疗中都具有十分重要的意义2O1药物缓释材料的分类与降解机制2O世纪8O年代初Langer和FO1kman成功地实现了聚合物作为载体的大分子药物控制3 4O此后2O余年 人们一直在研究如何通过调节聚合物的结构来改进药物控制系统的释药动力学生物相容性和生物降解性O药物

3、缓释材料的降解 主要是指聚合物分子链的水解 宏观上表现为表面降解和本体降解两种情况6 7O表面降解模式的特征为由外及内 降解速率与表面积有关 这样只要改变载体的降解速率 就能实现预期的药物释放O其释药动力学为零级O本体降解模式的特征为内外同时 随机进行释药 动力学为一级O高分子链的水解速率受其化学组成分子量大小结晶度等因素的控制O人们针对这些因素对聚合物进行改性 开发出新的高分子材料 以实现理想的释药行为8O2聚酸酐的结构与性质聚酸酐是一类新型的医用高分子材料 分子中含有的酸酐键具有不稳定性 能水解成羧酸 具有生物降解特性O分子结构为:OR1 O O OR2 OO y据R基的不同 可将聚酸酐分

4、为脂肪族聚酸酐芳香族聚酸酐杂环族聚酸酐聚酰酸酐聚酰胺酸酐可交联的酸酐含磷聚酸酐等5O聚酸酐的降解速度取决于R的类别和组成比例 一般R为芳香族取代基的聚合物的降解速率慢于为脂肪族取代基的化合物;同系物中 随着主链上取代基碳链的增长 聚合物降解速率减慢9O聚酸酐对生物体具有良好的相容性 降解过程只发生在材料的表面O用作医药材料(如药物载体材料组织替代材料)可在药物释放完后降解成小分子参与代谢或直接排出体外O目前合成出的脂肪族聚酸酐有聚癸二酸酐(PAS)聚己二酸酐(PPA)聚十二酸酐(PDA)富马酸酐(PFA)等1OO根据脂肪族聚酸酐与芳香族聚酸酐降解速率的差异 可将二者共聚得到降解速率适中的共聚物

5、11 12O Langer等13设计并合成了含有脂肪族和芳香族二酸酐的聚酸酐 其结构如下图 收稿日期:2OO1-O6-31;修订日期:2OO1-11-O5作者简介:陈先红 女 25岁 硕士研究生.所示,该聚酸酐的降解机制接近于零级 =O=O(H2)x=OOSx=1,4,7聚磷酸酯是一类主链骨架类似于核酸和磷壁质酸的高分子材料,具有生物相容性好,在生理条件下易于进行结构修饰及功能化 是一类较理想的药物控制缓释材料14 其结构为:=O=OO(H2)2OP=ORO(H2)2=O S=O聚酰胺酸酐具有良好的力学性能和热性能,可用于外科缝合线 其结构为=:=OO=OHB=OON HR=OOS=O(H2)

6、8=OO9=O HB3聚酸酐的制备R.Langer等对聚酸酐的合成进行了深入的研究15,16 傅杰等对聚酸酐的制备方法进行了综述17 聚酸酐的制备方法有缩聚法和开环聚合法两种 缩聚又分为熔融缩聚和溶液缩聚 3.1熔融缩聚其反应方程式如下所示:(a)R(OOH)2+(HB O)2-O O=OR(=O HB)2+HB OOH(b)O=OR(=O HB)2高温-高真空 HB O=O=OR OS=O HB=O+(HB O)2O该法工艺简单,合成与提纯同步进行,所得聚合物分子量较高,是一种常用的方法 要制备更高分子量的产物,必须使用高度纯化的单体和混合酸酐预聚体 3.2溶液缩聚溶液缩聚主要有脱水法和脱H

7、 1法 脱水法是在强脱水剂(含磷化合物,光气等)作用下脱水缩聚制备聚酸酐 脱H 1法是酰氯与酸酐在室温下通过Schoteem Banmann缩聚合成反应脱去H 1形成聚酸酐 溶液缩聚法适于热不稳定单体,但所得产物的分子量较小且包含有溶剂等杂质 其合成反应如下:HOO R OOH+1O R/O 1-BaSe R(O)O(O)R/(O)O(O)S+baSe,H 13.3开环聚合即环状二元酸酐在催化剂存在下开环聚合 它是近年来研究的一种合成聚酸酐的新方法 该方法克服了逐步反应存在的问题 如下所示,己二酸酐在辛酸亚锡或三异丁基铝催化下,能进行活性开环生成聚酸酐 =OO=O催化剂,H2 126-h(H2

8、)4 O S=O3.4光引发聚合近年来,D.S,Mugg1i等18对光引发合成聚酸酐进行了研究 采用光引发剂2,2 二甲氧基 2 苯基苯乙酮(DMPA),乙基 4,N,N 二甲基胺安息香酸(4EDMAB)引发二甲基丙烯酸酐与癸二酸,1,6 双(羧基苯氧基)己烷(PH)共聚,得到了性能较好可代替整形手术中金属钉的聚酸酐 4合成聚酸酐的研究进展目前合成的各种聚酸酐主要是期望得到具有溶解性好,熔点和降解速率适中,机械加工性能优良,降解速率在降解过程中保持不变的高性能生物材料 Domb等16研究了癸二酸己二酸与1,B双(对羧基苯氧基)己烷的熔融聚合 得出了影响聚合物分子量最主要的因素有单体的纯度反应温

9、度及时间等 同时也研究了催化剂对聚酸酐分子量的影响 得出醋酸镉和二乙基锌的催化效果最佳 Teomim.D等19 2B采用熔融缩聚法将天然脂肪酸与癸二酸等以不同比例共聚制备出了2B高分子材料科学与工程200B年具有零级释放性能的共聚物,改变共聚物的比例可以调节聚合物的释放时间从几周至几年不等,TeOmim.DZ4等采用蓖麻油酸与马来酸和琥珀酸酐合成出具有优良的物理化学和力学性能 的 聚 酸 酐 型 药 物 缓 释 材 料 分 子 量 高 达4OOOO,降解实验表明开始的46周内降解较快,Jiang.LZ5等通过聚乙二醇与二酸单体共聚合 将聚乙二醇引入到聚酸酐主链上,DSC分析表明这些聚酸酐有低的

10、玻璃化温度和结晶性,体外降解实验显示聚乙二醇的引入加速了聚合物的降解速度 降解时间可以控制在3 d3周内,同时这类聚酸酐可作为释放蛋白质和肽类药物的脉冲缓释材料,artmann ManfredZ6等通过熔融缩聚将尿烷引入聚酸酐的主链上 聚合物的分子量达到Z7OOO,并测试了以硝基茴香醚为模型药物的释放行为,Cheryl J.Z7 Z8等用水杨酸代替对羧基苯甲酸合成出新型芳香族聚酸酐,该类聚酸酐与一般聚酸酐相比具有熔点低 溶解性能及加工性能好等优点 同时它的降解速率较快,是一种很有前途的药物缓释及组织替代材料,唐爱军等Z9将聚癸二酸与聚乳酸和聚己内酯共混 期望能够综合聚酯和聚酸酐的优点得到快速释

11、放并在一定时间范围内速度可控的生物降解型材料,范昌烈等3O用对(Z-羧基-乙氧基D苯甲酸和对(Z-甲基-Z羧基-乙氧基D苯甲酸分别与丁二酸酐 顺丁二酸酐和丁二酰氯反应得到六个含有酯基的新型二元酸单体 经熔融缩聚得到聚酯酸酐,傅杰等31将对羟乙氧基苯甲酸分别与己二酰氯 癸二酰氯和对苯二甲酰氯反应 经熔融缩聚 合成了主链含酯键的新型聚酯酸酐 并对聚酯酸酐的体外降解和药物释放性能进行了研究,周传军等3Z将类似己烯雌酚结构的3 4-双(对羟基苯基D己烷与丁二酸酐反应 得到己烷雌酚二丁二酸单酯 然后与癸二酸进行共聚 得到几种主链含抗肿瘤药物的聚酯酸酐,5聚酸酐的应用由于聚酸酐优异的表面溶蚀性和生物相容性

12、等优点 使其在生物医学领域得到了广泛的应用,ROn.E33等研究了聚酸酐-蛋白质微球释放过程中蛋白质的稳定性 及聚合物的憎水性对蛋白质释放和稳定性的影响,实验用聚1 3-双(对-羧基苯氧基D己酸酐和蔗糖作为药物赋形剂 测试了牛生长激素和锌胰岛素的释放行为,蛋白质药物在三周内仍然保持了它的活性,实验结果表明聚合物的憎水性可以用来提高蛋白质的稳定性,Jiang L等34用室温条件下具有优良加工性能和降解速度的聚癸二酸酐与聚乙烯二醇为隔离层 同时以p敏感合成物作为蛋白质装载层制备片剂 并研究了蛋白质的脉冲释放,脉冲持续时间可在18.5 h至4O h调节,Park E S等35用聚酸酐P(m(FADD

13、=m(SAD=5O=5OD与1O%的头孢霉素红豆杉醇及丁哌卡因素制成片剂 作为定位药物释放用于治疗骨髓炎软组织感染等疾病,同时研究了片剂的体外释放性能,由于三种药物的亲水性不同 头孢霉素是水溶性的 红豆杉醇完全不溶于水 丁哌卡因居于二者之间 使得头孢霉素在14 d内完全释放 9O%的丁哌卡因在35 d内释放,但红豆杉醇释放得非常慢 77 d仅释放15%,结果表明药物的水溶性和扩散性也影响了它的释放速度,而不仅仅与聚酸酐的降解速度有关,Tabata Y等36以 表 面 溶 蚀 聚 酸 酐(PFAD PSA P(FAD-SAD D为载体用于制成聚酸酐微球释放蛋白质类药物-溶解酵素胰岛素肝素霉卵清蛋

14、等,实验结果表明 酶包裹于聚酸酐微球中能保持酶的活性,胰岛素未制成微球前 放置于37 p=7.4的缓冲溶液中1Z h活性丢失8O%制成微球后活性保持在9O%以上,装载蛋白质的微球按零级动力学溶蚀 所有的蛋白质类均维持恒速释放 释药过程中未出现药物突释现象,微球基体降解完全后 仍能观察到蛋白质的持续释放,通过示差扫描量热计测试证明了蛋白质与脂肪二酸单体之间产生了交互作用 从而延缓了蛋白质的释放,SanderS A J等37以新型聚酸酐为药物载体 采用双乳剂蒸发技术制备了各种聚合物含量不同的微球 并测试了模型蛋白质 牛血清蛋白质的体外释放行为,所制微球表面光滑 包裹蛋白质达7O%以上,改变蛋白质的

15、包赋量可以33第3期陈先红等:生物降解高分子材料 聚酸酐的研究进展改变蛋白质的释放速率O但通过改变单体比率调节蛋白质的释放速率效果更佳O对蛋白质释放及聚合物的溶蚀进行测试9表明聚合物溶蚀控制了药物的释放机制O综上所述9近几十年来9聚酸酐的研究取得了很大的进展9但仍然面临着很多挑战9如基因药物的释放O聚酸酐今后的研究方向是进一步开发具有优良力学化学药学性能的新型聚酸酐9解决大分子敏感药物在加工过程中的失活问题9并继续开发其新的应用O相信在相关学科进一步发展的推动下9高分子生物材料的研究对人类的健康会产生更加深远的影响O参考文献:1唐明义(TANG Ming-yi)9耿奎士(GENG Kui-sh

16、i).化工新型材料(New Chemical Material)9 19999 2G(9):2G-28.2Domb A J9 Maniar M.J.of Polymer Science:Part A919939 31:12751285.3Rosen H B9 Chang J9 Langer R.Biomaterials9 19839 4:131133.4Leong K W9 Brott B C9 Langer R.J.of BiomedicalMaterials Restarch9 19859 19:941955.5Uhrich K E9 Cannizzaro S M9 Langer R.Ch

17、em.Rev919999 99:31813198.G萧聪明(XIAO Cong-ming)9朱康杰(ZHU Kang-jie).高分子材料科学与工程(Polymer Materials Science SEngineering)9 20009 1G(G):175177.7Uhrich K E9 Laurencin C T9 et al.J.of Applied Poly-mer Science9 199G9 G2:12771280.8Leong K W9 Amore P D9 et al.J.of Biomedical Mate-rials Restarch9 198G9 20:51G4.9D

18、omb A J9 Langer R.Macromolecules9 19899 22(5):21172122.10Albertsson A C9 Lundmark S.British Polymer Jour-nal9 19909 23(3):205212.11Domb A J9 Gallardo C F9 Langer R.Macromolecrles919899 22:32003240.12Mathiowitz E9 Saltzman W M9 Domb A J.J.of Ap-plied Polymer Science9 19889 35:755774.13Domb A J9 Galla

19、rdo C F9 Langer R.Macromolecrles919899 22(8):32003204.14胡 斌(HU Bin)9卓 仁 禧(ZHUO Ren-xi)9范 昌 烈(FAN Chang-Lie).武汉大学学报(J.of Wuhan Uni-versity)9 19979 43(2):1591G2.15Leong K W9 Simonte V9 Langer R.Macromolecules919879 20(4):705711.1GDomb A J9 Lange R.J.of Polymer Science:Part A919879 25:3373338G.17傅 杰(FU

20、 Jie)9卓 仁 禧(ZHUO Ren-xi)9范 昌 烈(FAN Chang-lie).功能高分子学报(J.of FunctionalPolymer)9 19989 11(2):302310.18Muggli D S9 et al.Macromolecules9 19989 31:41204125.19Teomim D9 Domb A J.J.of Polyner Science:Part A:Polymer Chem.9 19999 37:33373344.20Domb A J.Mathiowitz E9 Langer R.J.of PolymerScience:Part A:19919

21、 29:571579.21Gouin S9 Zhu X X9 Lehnert S.Macromolecules920009 33(15):53795384.22Domb A J9 Nudelman R.J.of Polymer Science:PartA:19959 33:717725.23Shuai X T9Tan H M9 Zbigniew J.Polymer Bulletin919979 39(1):2128.24Teomim D9 Nyska A9 Domb A J.J.of Medical Mate-rials Reseach9 19999 45(3):2582G7.25Jiang

22、H L9 Zhu K J.Polymernternational9 19999 48(1):4752.2GHartmann M9 Geyer A9 et al.J.Macromol.Sci.Ap-pl.Chem.9 19939 30(1):91103.27Campo C J9 Anastasiou T9 et al.Polymer Bulletin91999:G1G8.28Theodore J9 Anastasiou U9 et al.Macromolecules920009 33(17):G217G221.29唐爱军(TANG Ai-jun)9贺小辉(HE Xiao-hui)9李福绵(LI

23、Fu-mian).高分子学报(Acta Polymerica Sini-ca)9 199G9(4):48G489.30范 昌 烈(FAN Chang-lie)9周 传 军(ZHOU Chuan-jun)9胡 运 华(HU Yun-hua).高 分 子 学 报(ActaPolymerica Sinica)9 19989(G):G52G57.31傅 杰(FU Jie)9卓 仁 禧(ZHUO Ren-xi)9范 昌 烈(FAN Chang-lie).高等学校化学学报(Chem.J.Chi-nese Universities)9 19989 19(5):81381G.32周传军(ZHOU Chuan-

24、jun)9范昌 烈(FAN Chang-lie).高等学校化学学报(Chem.J.Chinese Universi-ties)9 19999 20(G):990992.33Ron E9 Turek T9 Mathiowitz E9 et al.Proceedings ofthe National Academy of Sciences9 U.S.A.9 19939 90(9):417G4180.34Jiang H L9 Zhu K J.Int.J.Pharm.9 20009 194(1):51G0.35Park E S9 Maniar M9 Shah J C.J Controlled Rele

25、ase919989 52(1):179189.3GTabata Y9 Gutta S9 Langer R.Pharm.Res.9 1993910(4):48749G.37Sanders A J9 Li B.American.Chemical.Society.Polymer:Priprints Division.of Polymer.Chemistry919999 40(2):888889.(下转第39页Oto be continued on P.39)43高分子材料科学与工程2003年1999 37(14D:2503.26siue G et al.Polymer 1999 40(23D:641

26、7.27Stenger J D et al.Journal of Polymer Science PartA 2000 38(15D:2824.28Srikhirin T et al.Journal of Polymer Science PartA 1999 37(12D:1771.29Sylla M et al.Journal of Polymer Science Part A 2000 38(15D:2824.PROGRESS ON NONLINEAR OPTICAL POLYMERIC MATERIALSAO ong1 2 LIANG Guo-zheng1 FAN Xiao-dong1(

27、1.Depa7tment of C emlcal Englnee7lng No7t Lest Polytec nlcalUnl e7slty Xl an 710072 C lna;2.Depa7tment of C emlcal Englnee7lng No7t Lest Unl e7slty Xl an 710069 C lnaDABSTRACT:Nonlinear Optical(NLOD material is a neW valuable functional material.It is Widelyapplied in the respects of photoelectron a

28、nd information technology.The recent progress of theNLO materials Was revieWed.The structures and properties of NLO polymers including doped side or main-chain crosslinkable and conjugated polymers Were mainly described.The studydirections for future Were also pointed out.Keywords:nonlinear optical;

29、poled polymer;chromophore(上接第34页Ocontinued from p.34DDEVELOPMENT OF THE BIODEGRADABLEPOLYMERff POLYANHYDRIDESCEN Xian-hong ZENG Jian-hua(T e FacUlty of Mate7lal Sclence C emlcal Englnee7lng C lnaUnl e7slty of Geosclences WU an 007 C lnaDABSTRACT:The surface-eroding properties of poly(anhydridesD in

30、agueous medium makes themdesirable for drug controlled release and functional soft tissue substitutes.The development ofpolyanhydrides as bioerodible polymers including classes synthesis application and foreguoundWas revieWed.Polyanhydrides are commonly prepared by the melt-polycondensation method a

31、ndthe degradation rates of these polymers can be altered several thousand-fold by variations in poly-mer composition.By compression-molding or microencapsulation the polymer have been used ascarriers to research the relearse of drugs.Polyanhydrides have a remarkable impact on the scienceof controlled drug delivery and promise to have an even greater impact in human health care.Keywords:biodegradable polymers;polyanhydride;controlled drug release93第3期郝红等:非线性光学聚合物材料的研究进展