头孢拉定结晶工艺_褚睿智.pdf

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1、 2006 年第 25 卷第 10 期 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS 1211化 工 进 展头孢拉定结晶工艺 褚睿智，孟献梁，张 宝（中国矿业大学化工学院，江苏 徐州 221008）摘 要：考察了不同结晶体系对头孢拉定结晶过程的影响，通过正交试验优化了头孢拉定结晶工艺条件，即水量为头孢拉定质量的 2 倍，三乙胺和 N,N-二甲基甲酰胺体积比为 1.2，结晶初始温度 30，结晶终了温度 5。结果证明，在此条件下所得产品结晶收率可达92%左右。利用高效液相色谱、电子显微镜对产品进行检测证明产品纯度可达98%以上，粒度分布均匀，晶面完整；同时通

2、过 40 储存条件下的化学稳定性试验表明产品稳定性符合药品质量要求。关键词：头孢拉定；结晶体系；结晶工艺；正交试验；高效液相 中图分类号：TQ 026.5 文献标识码：A 文章编号：10006613（2006）10121103 Crystallization process of cephradine CHU Ruizhi，MENG Xianliang，ZHANG Bao(School of Chemical Engineering and Technology，China University of Mining and Technology，Xuzhou 221008，Jiangsu，Ch

3、ina)Abstract：Cephradine crystallization in different kinds of precipitating systems was studied.An orthogonal design test with 4 factors showed that the best conditions were as follows:the volume of water was 2 times of cephradine weight,ratio of TEA and DMF was 1.21,initial crystallization temperat

4、ure was 30,cooling temperature was 5.The yield of cephradine crystallization is about 92%in this condition.The production in this crystallization process was analysised with HPLC and EM.It shows that the purity of product is over 98%and the model of crystal is good and well-distribted.By chemical st

5、ability test under 40，it shows that the stability of product meet criterion of drugs.Key words：cephradine；crystallization system；crystallization process；orthogonal test；HPLC 头孢拉定（C6）是第一代注射或口服用的头孢烯类的内酰胺抗生素药物，亦称先锋号，主要对耐药性金葡球菌和肺类克雷伯氏菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺类球菌、大肠埃希氏菌、部分变形杆菌等均有抗菌作用，具有抗菌普广、杀菌力强、过敏反应小、对内酰胺酶具有较

6、高稳定性等优点13。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等感染。生产上，头孢拉定的结晶采用反应结晶法45，反应结晶也称沉淀结晶，是通过 2 种或更多种组分经化学反应在过饱和程度上进行结晶的过程。反应结晶是制药工业中一种常用的结晶方法，而目前国内反应结晶技术水平较落后，反应结晶产品普遍存在结晶收率偏低、粒度分布宽、晶体流动性差等问题69。本文作者研究了不同结晶体系及水量、N,N二甲基甲酰胺（DMF）量、结晶初始温度、结晶终了温度等因素对头孢拉定结晶的影响。1 实验部分 1.1 实验药品与设备 头孢拉定原料（华北制药集团倍达公司），丙酮(分析纯)，盐酸（分析纯），硫酸（分析纯），硝酸（分

7、析纯），氢氧化钠（分析纯），三乙胺（分析纯），碳酸钠（分析纯），氨水（分析纯），N,N二甲基甲酰胺（分析纯），维生素 C（华北制药集团维尔康收稿日期 20060526；修改稿日期 20060818。基金项目 中国矿业大学青年科研基金项目（05001OH060097）。第一作者简介 褚睿智（1976），女，讲师，工学硕士，主要从事催化、结晶方面研究。电话 051683899664；Email jennifer_。化 工 进 展 2006 年第 25 卷 1212公司）。酸度计，电动搅拌装置，真空干燥箱，超级恒温水浴，WV-CP240 型电子显微镜，Aglent 1100 液相色谱仪。1.2 实验

8、方法 称取 50 g 头孢拉定、0.35 g 维生素 C，加入适量酸性溶液于冰水浴中溶解完全，加入 0.5 g 活性炭脱色 20 min。过滤、水洗滤饼，合并滤液转入三口瓶内，在一定温度（结晶初始温度）条件下搅拌至恒温，逐渐加入碱液，控制加入体积和加入速度。在加碱过程中通过酸度计在线监控结晶液的 pH 值变化。控制结晶终点 pH 值为 5.05.2，停止加碱。将晶浆在 11.5 h 内降至恒定温度（结晶终了温度），然后经过滤，丙酮水溶液洗涤，真空干燥即得产品。2 结果与讨论 2.1 结晶体系选择 结晶体系的改变可能对结晶产品的晶形和收率产生影响。通过试验发现头孢拉定在下列几种体系中的晶形、收率

9、如表 1。表 1 不同结晶体系对头孢拉定结晶过程中晶体晶形 和收率的影响 结晶体系 晶形 收率 盐酸氨水 棒形 79.1%盐酸氢氧化钠 针形 81.7%盐酸三乙胺/DMF 棒形 88.6%硝酸三乙胺/DMF 针形 78.4%硫酸三乙胺/DMF 针形 78.4%注：水和头孢拉定的质量比为 2.5。由表 1 可知，盐酸三乙胺/DMF 体系中的产品收率最高；不同的结晶体系晶形差别较大，其中盐酸三乙胺/DMF 和盐酸氨水体系中的头孢拉定晶体晶形为棒状，此种晶体外形美观，流动性好，易于运输和贮存；盐酸氢氧化钠、硫酸三乙胺/DMF 等体系中头孢拉定晶体呈针形，过于细小，贮存和运输过程中晶体容易破碎、结块；

10、结合产品收率确定比较理想的是盐酸三乙胺体系，因此选择其作为头孢拉定酸溶碱析的体系。2.2 最佳结晶条件研究 以收率为目标函数，对头孢拉定在盐酸三乙胺/DMF 体系得结晶进行四因素（水量、DMF 量、结晶初始温度、结晶终了温度）三水平正交试验，具体实验结果见表 2。表 2 头孢拉定结晶正交试验表 因素 试验结果A B C D Y 试验号H2O/C6（质量比）TEA/DMF(体积比)结晶初始 温度/结晶终了 温度/收率/1 2 0.8 30 25 87.08 2 2 1 35 15 87.98 3 2 1.2 40 5 92.67 4 2.5 0.8 35 5 84.97 5 2.5 1 40 2

11、5 79.42 6 2.5 1.2 30 15 88.53 7 3 0.8 40 15 85.21 8 3 1 30 5 89.22 9 3 1.2 35 25 87.08 K1 89.24 85.75 88.28 84.53 K2 84.31 85.54 86.68 87.24 K3 87.28 89.43 85.77 88.95 极差 4.93 3.89 2.51 4.42 因素主次ADBC 优化组合A1 B3 C1 D3 注：K1、K2、K3为各因素同一水平的平均收率。由表 2 得到最佳结晶条件为：水和头孢拉定的质量比为 2，三乙胺和 N,N二甲基甲酰胺的体积比为 1.2，结晶初始温度

12、30，结晶终了温度 5，此条件下得头孢拉定实际收率为 92左右。2.3 优化条件下结晶产品质量研究 2.3.1 晶形分析 头孢拉定原料和优化条件下的结晶产品晶形分别见图 1 和图 2。从图 1 和图 2 可以看出，与原料晶体相比优化条件下产品粒度分布均匀，晶面完整。图 1 原料的晶形 第 10 期 褚睿智等：头孢拉定结晶工艺 1213 图 2 优化工艺条件下的晶形 2.3.2 HPLC 分析 利用高效液相对优化工艺条件下的结晶产物进行纯度测定。具体液相分析条件见表 3，高效液相谱图见图 3。由谱图 3 可以看出，图中含有 2 个比较明显的吸收峰，其中靠前的小峰归属于杂质头孢氨苄，而后者归属为目

13、标产品头孢拉定；根据峰面积计算产品纯度在 98%以上，符合国家药品质量要求2。表 3 Aglent 1100 液相色谱仪分析条件 色谱柱 单色光波长/nm 流动相 流速 Bonus RP 254.16 甲醇 40%、水 60%0.4mL/min 050100150200250300波长/nm 0 0.5 1.0 1.5流速/mLmin1 图 3 单色光波长为 254.16nm 的产品液相谱图 2.3.3 稳定性分析10 将优化条件下的产品分装于西林瓶内，盖胶塞置于 40 恒温箱内保存进行加速试验研究，分别于第 10 天、20 天、30 天、60 天、90 天取样测定，结果见表 4。表 4 40

14、 贮存稳定性结果 时间/天外观 含量/氨苄含量/水分 浊度 色级0 白色结晶性粉末98.54 1.36 3.061 4 10 白色结晶性粉末99.35 1.40 2.781 7 20 白色结晶性粉末98.07 1.41 2.740.58 30 白色结晶性粉末97.69 1.48 2.871 8 60 白色结晶性粉末99.70 1.50 2.940.58 90 白色结晶性粉末96.57 1.6 3.070.510 表 4 结果表明，优化条件下的产品在 40 贮存条件下，水分、头孢拉定含量、头孢氨苄含量及外观均无明显变化，产品稳定性较好。综上，通过正交试验确定的工艺条件为头孢拉定结晶工艺的优化工艺

15、条件。3 结 论(1)经筛选确定盐酸三乙胺作为头孢拉定酸溶碱析的体系。(2)通过正交试验确定头孢拉定结晶工艺优化条件：水量为头孢拉定质量的 2 倍，三乙胺/DMF体积比1.2，结晶初始温度30，结晶终了温度5。(3)通过一系列质量检测证明产品纯度、晶体形貌和稳定性均符合国家药品质量要求。参 考 文 献 1 中国药物大全编辑委员会.中国药物大全（西药卷）M.第 2 版.北京：人民卫生出版社，1998：34.2 中国药典编委.中国药典M.北京：化学工业出版社，1995：266.3 中国药物大全编辑委员会.中国药物大全（西药卷）M.第 2 版.北京：人民卫生出版社，1998：347.4 Schrei

16、ber F G，Park H J.Method for the production of 3methyl cephem derivative：US，5034522P.1991.5 吴薇萍.头孢拉定生产工艺J.化工技术经济，2002，6(1)：4851.6 丁绪淮.工业结晶M.北京：化学工业出版社，1985：139145.7 朱洪涛.工业结晶分离技术研究新进展J.石油化工，1999，24(7)：493497.8 Mullin I W.结晶过程M.大连：大连理工大学出版社，1991：4356.9 陆杰.反应结晶过程研究J.化学工程，1999，24(4)：2730.10 王文梅，仇士林.头孢拉定二水物结晶的质量考察J.抗生素杂志，2000，12(25)：67.(编辑 奚志刚)