原料药生产工艺的验证方法.pdf

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1、2008国际制药工程大会国际制药工程大会ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 20082008年年11月月11-12日北京日北京1原料药生产工艺的验证方法徐佳普华永道原料药生产工艺的验证方法徐佳普华永道2008国际制药工程大会国际制药工程大会2目录生产工艺验证的定义生产工艺验证项目的组成生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证前的准备工作验证过程验证后的后续工作工艺变更控制2008国际制药工程大会国际制药工程大会3生产工艺验证的定义生产工艺验证的定义生产工艺验证项目的组成生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证前的准备工作验证过程验证后的后续工作工艺变更的控制目录2008国际制药工程大会

2、国际制药工程大会4原料药（Active Pharmaceutical Ingredient,API）生产工艺的验证是建立书面的证据以证明API生产使用的工艺和程序可以在控制关键工艺参数范围（Critical Process Parameter,CPP)的前提下,很高程度上确保持续稳定地生产符合预定质量属性和的产品。关键质量属性关键工艺参数关键工艺步骤验证是知识和控制的证据验证是知识和控制的证据描述工艺验证的定义量化2008国际制药工程大会国际制药工程大会5生产工艺验证的定义生产工艺验证的定义生产工艺验证项目的组成生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证前的准备工作验证过程验证后的后续工作工艺变更的控

3、制目录2008国际制药工程大会国际制药工程大会61.相关文件（政策，流程，条款等）2.相关人员（部门，技术专家，咨询顾问等）3.相关活动（资格确认，培训等）*原料药（APIs）生产过程中合成化学工艺的验证2005.11.11，周五，验证技术期刊，2002.01第8卷第2号培训，生产工艺开发，相关验证文件质量保证（Quality Assurance）等开发报告，设备和设施的确认，分析方法验证等验证方案/报告/运作的标准操作程序（Standards Operating Procedures，SOPs）/主批报主验证计划(Validation Master Plans，VMP)一般验证程序公司验证政

4、策工艺验证金字塔工艺验证金字塔*生产工艺验证项目的组成2008国际制药工程大会国际制药工程大会7生产工艺验证的定义生产工艺验证项目的组成生产工艺验证贯穿于流程始终生产工艺验证贯穿于流程始终验证前的准备工作验证过程验证后的后续工作工艺变更的控制目录2008国际制药工程大会国际制药工程大会8验证前的准备工作验证前的准备工作验证过程验证过程验证后的后续工作验证后的后续工作变更控制变更控制1.确定需要验证的生产工艺步骤2.确保制造工艺和NDA工艺一致3.完成设备，公用设施，自动化控制的所需验证4.确定原材料5.完成从研发到生产的技术转移6.完成分析方法验证7.完成所需培训1.起草验证方案API生产工艺

5、的定义关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA）的定义关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）的定义生产工程取样和测试接受标准2.验证总结报告1.生产工艺表现监控2.周期评价3.再验证（需要的话）偏差管理偏差管理生产工艺验证贯穿于流程始终2008国际制药工程大会国际制药工程大会9生产流程验证的定义生产流程验证项目的组成生产流程验证贯穿于流程始终验证前的准备工作验证前的准备工作验证过程验证后的后续工作流程变更的控制目录2008国际制药工程大会国际制药工程大会10确定需要验证的工艺步骤确定需要验证的工艺步骤确定会影响产品质量

6、的关键工艺步骤（风险导向的方法，把验证的重点放在高风险领域）起始点的选择理由/原理应该记录在方案中参考研发或技术性的文件确保生产工序和NDA工序一致确保生产工序和NDA工序一致生产主批报应该和NDA的工序一致任何改变都已对照注册文件进行评估最终从变更过的工序中生产出来的API应该和临床试验的API相同。完成设备，公用设施，自动化控制的所需验证完成设备，公用设施，自动化控制的所需验证API生产过程中采用的自动化设备和工艺都必须经过确认，校准或调试。计算机系统的验证具备适当的预防性维护程序对与产品接触的公用设施进行性能确认（例如，工艺用水，N2，空气等）生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证前的准备工

7、作2008国际制药工程大会国际制药工程大会11原材料原材料测试和后续处理程序必须恰当。完成从研发到生产的技术转移完成从研发到生产的技术转移必须确保从小试到正式生产阶段的有关技术文件的可追溯性。确定CPP（关键工艺参数），建立可接受的范围，并根据开发工作提供确定CPP及可接受范围的理由。为所有的生产工艺步骤建立过程参数和控制范围。证明并记录最终的生产工艺符合法规的要求。完成分析方法验证完成分析方法验证生产工艺评估中采用的分析方法必须经过验证。完成所需培训完成所需培训所有相关人员必须接受工作相关的现行GMP（current Good Manufacturing Practices，cGMP）的培训

8、；生产和技术支持人员必须接受工艺相关的培训。生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证前的准备工作（续）2008国际制药工程大会国际制药工程大会12生产工艺验证的定义生产工艺验证项目的组成生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证前的准备工作验证过程验证过程验证后的后续工作工艺变更控制目录2008国际制药工程大会国际制药工程大会13关键工艺参数的定义关键工艺参数的定义API生产工艺的定义生产工艺的定义123关键质量属性的定义关键质量属性的定义生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证过程生产工艺的详细描述：详细的生产流程图，所有起始材料，溶剂，试剂，工艺条件等。工艺中使用的主要设备。CQA是通过测试来体现的，它必须确

9、保生产的出中间体和API必须符合中间体和API的质量要求。法规标准或质量相关的放行标准是API的CQA。CPP是指为保证中间体或最终产品能在CQA的范围内，要求控制在某个特定范围内的一个工艺参数变量：通常使用的独立的参数变量（例如：pH值，温度，时间）具有科学的依据使用DOE和数据分析整理工具定义关键质量参数和他们的相互作用关键工艺参数的限度范围经过严格的定义不是所有的工艺控制参数都是CPP（例如，能源考虑和收率的改进）和法规文件保持一致2008国际制药工程大会国际制药工程大会14工艺过程的取样和测试工艺过程的取样和测试45接受标准接受标准生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证过程（续）给出抽样和

10、测试计划的依据生产流程测试成品的抽样和测试最后的API均匀取样和测试抽中的每批中间体和API都必须满足具体的要求（CQA和内部测试标准）必须确保API的均一性（均一性研究）每批次都必须在CPP范围内运营。如果工艺没有按计划运行，该批次被认定为失效。2008国际制药工程大会国际制药工程大会15运用设计控制质量（运用设计控制质量（QBD）理念的新方法）理念的新方法生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证过程（续）1.设计试验；多变量试验；界定设计空间2.在设计空间内可调节，并在这一空间内持续的确认；关注控制战略及其可靠性4.在设计空间范围内不断改进3.运用工艺分析技术（Process Analytica

11、l Technology,PAT）进行实时反馈和跟进；风险控制；实时放行生产工艺发展生产操作生产工艺控制生命周期管理生产工艺发展生产操作生产工艺控制生命周期管理2008国际制药工程大会国际制药工程大会16生产工艺验证的定义生产工艺验证项目的组成生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证前的准备工作验证过程验证后的后续工作验证后的后续工作工艺变更控制目录2008国际制药工程大会国际制药工程大会17生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证后的后续工作 生产工艺表现的监控/年度评审系统和生产工艺需要定期评估，以保证它们仍然有效运行。生产工艺、设备的变更和更新、保养、维修和操作过程的变更都需要被评估。2008国际制

12、药工程大会国际制药工程大会18生产工艺验证的定义生产工艺验证项目的组成生产工艺验证贯穿于工艺流程始终验证前的准备工作验证过程验证后的后续工作工艺变更控制工艺变更控制目录2008国际制药工程大会国际制药工程大会19生产工艺验证贯穿于工艺流程始终工艺变更控制必须建立正式的变更控制体系，以评估所有可能对中间体和API生产和控制带来影响的变更。2008国际制药工程大会国际制药工程大会20工艺变更流程（工艺变更流程（Process Change Request,PCR）举例）举例1一般信息一般信息唯一的序列号产品名称联系方式PCR类型和分级2工艺变更描述工艺变更描述现有的和变化后的流程变更依据3审核和影

13、响评估审核和影响评估需要不同的功能块的审核以涵盖不同的方面（例如，质量，技术，生产，安全，工程）验证影响评估合规影响评估4形成最终要求形成最终要求澄清矛盾解决差异5批准和实施批准和实施满足实施前的相关要求经过工厂相关功能块负责人的审批及时实施6技术关闭技术关闭成功实施（如有必要，重新验证）证明所有技术上的要求都已满足7完成完成已经按照法规要求完成并重新备案8追踪追踪追踪PCR的状态（开启，结束，完成，取消）生产工艺验证贯穿于工艺流程始终工艺变更控制（续）2008国际制药工程大会国际制药工程大会21参考资料ICHQ7 Good Manufacturing Practice Guide For A

14、ctive Pharmaceutical IngredientsICHQ8 Pharmaceutical DevelopmentICHQ9 Quality Risk ManagementFDA GuidelineGuidance for Industry PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Quality AssurancePharmaceutical cGMPs for the 21stCentury A Risk-Based Approach(Final Report)Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations(Draft Guidance)Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products2008国际制药工程大会国际制药工程大会22谢谢！谢谢！