端粒缩短与衰老.ppt

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1、端粒缩短与衰老主要内容主要内容一一二二三三四四五五端粒简介端粒简介端粒和端粒酶与衰老端粒和端粒酶与衰老功能失调性端粒的功能失调性端粒的DNA损伤灶损伤灶引起血管性痴呆的一个危险因素引起血管性痴呆的一个危险因素影响端粒长度的因素影响端粒长度的因素端粒简介端粒简介Telomere Brief Introduction Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 Elizabeth Blackburn Carol Greider Jack Szostak 发现了发现了“端粒和端粒酶如何保护染色体端粒和端粒酶如何保护染色体”端粒的特点端粒的特点端粒的特点端粒的

2、特点端粒是染色体末端一系列串联重复序端粒是染色体末端一系列串联重复序 列；列；由蛋白质和由蛋白质和DNA构成染色体的构成染色体的“末端末端 保护帽保护帽”；人类的端粒人类的端粒DNA是由长约是由长约250-3000个个 串联重复的六聚体构成；串联重复的六聚体构成；不同物种和同一物种的不同染色体中，不同物种和同一物种的不同染色体中，端粒长度不同。端粒长度不同。哺乳动物端粒模型哺乳动物端粒模型发卡结构发卡结构端粒的生物学功能端粒的生物学功能稳定染色体稳定染色体防止染色体末端的融合防止染色体末端的融合保护染色体的结构基因保护染色体的结构基因决定细胞的寿命决定细胞的寿命 1.生物制造与工生物制造与工业

3、业生物技生物技术产业发术产业发展及展及对对策策3.中粮中粮纤维纤维素乙醇工程化素乙醇工程化进进展展端粒酶是一个大的核糖核蛋白端粒酶是一个大的核糖核蛋白含有一个模板含有一个模板RNA和一个催化活性的蛋白质和一个催化活性的蛋白质端粒酶端粒酶通过激活端粒酶的活性，可以延长端粒，进而延通过激活端粒酶的活性，可以延长端粒，进而延长正常的人类细胞的生命周期。长正常的人类细胞的生命周期。细胞端粒缩短被认为是一种特殊的细胞端粒缩短被认为是一种特殊的DNA损伤。损伤。功能失调性端粒的功能失调性端粒的功能失调性端粒的功能失调性端粒的DNADNA损伤灶损伤灶损伤灶损伤灶DNA Damage Foci at DNA

4、Damage Foci at DysfunctionalDysfunctional端粒的端粒的DNA损伤损伤 DNA损伤是复制过程中发生的损伤是复制过程中发生的DNA核苷酸序列核苷酸序列永久性改变，并导致永久性改变，并导致遗传遗传特征改变的现象。特征改变的现象。碱基替换碱基替换(base substitutation)碱基删除碱基删除(base deletion)碱基插入碱基插入(base insertion)外显子跳跃外显子跳跃(exonskipping)DNA损伤修复损伤修复DNA损伤监控损伤监控端粒保护端粒保护.完整的完整的DNA维持染色体维持染色体DNA完整性机制完整性机制ExoBet

5、aExoBeta细胞衰老细胞衰老 肿瘤肿瘤抑制抑制TRF2ATM、ATRATM、ATR抑制抑制提高提高表达表达TRF2DNA损损伤反应伤反应端粒端粒异常异常异常异常 参与参与DNA损损伤反应的相关因子伤反应的相关因子也成为评估正常的也成为评估正常的和受损的细胞端粒和受损的细胞端粒工具工具。端粒端粒DNA缩缩短引发的细胞复短引发的细胞复制性衰老，实质制性衰老，实质也是一种也是一种DNA损损伤反应。伤反应。血管性痴呆患者短端粒，是否是低抗血管性痴呆患者短端粒，是否是低抗血管性痴呆患者短端粒，是否是低抗血管性痴呆患者短端粒，是否是低抗氧化能力和可能的危险因素的一个氧化能力和可能的危险因素的一个氧化能

6、力和可能的危险因素的一个氧化能力和可能的危险因素的一个指标？指标？指标？指标？Short Telomeres in Patients with Vascular Short Telomeres in Patients with Vascular Dementia:An Indicator of Low Antioxidative Dementia:An Indicator of Low Antioxidative Capacity and a Possible Risk Factor?Capacity and a Possible Risk Factor?变性病性变性病性血管性血管性遗传代谢遗

7、传代谢中毒性中毒性感染性感染性阿尔兹海默症、路易体阿尔兹海默症、路易体痴呆、帕金森病等痴呆、帕金森病等慢性心力衰竭、慢性心力衰竭、贫血、维生素贫血、维生素B12缺乏、缺乏、叶酸叶酸缺乏等。缺乏等。朊蛋白相关、朊蛋白相关、HIV-I型痴型痴呆综合征、神经梅毒呆综合征、神经梅毒脑出血、脑缺血脑出血、脑缺血等。等。.痴呆的类型痴呆的类型什么是血管性痴呆？什么是血管性痴呆？什么是血管性痴呆？什么是血管性痴呆？v血血管管性性痴痴呆呆(VD):指指由由于于脑脑血血管管因因素素导导致致脑脑组组织损害所引起的认知障碍综合征。织损害所引起的认知障碍综合征。15%-20%50%-60%血管性痴呆患者的表现：血管性

8、痴呆患者的表现：血管性痴呆患者的表现：血管性痴呆患者的表现：血管性痴呆一般在血管性痴呆一般在50-60岁发病。近年来发岁发病。近年来发 病年龄趋于中年化，男性多于女性；病年龄趋于中年化，男性多于女性；病程短则病程短则2个月，长则达个月，长则达20年；年；头痛眩晕、肢体麻木、睡眠障碍头痛眩晕、肢体麻木、睡眠障碍、耳鸣、注、耳鸣、注 意力不集中和一些情绪变化等，表现为意力不集中和一些情绪变化等，表现为“脑脑 衰弱综合征衰弱综合征”；但随着病情的发展，出现神经精神症状，如但随着病情的发展，出现神经精神症状，如 发音不清、吞咽困难、而肌麻痹发音不清、吞咽困难、而肌麻痹 失认、尿失失认、尿失 禁、凭空听

9、见声音禁、凭空听见声音(幻听幻听)、看见实际不存在的、看见实际不存在的东西东西(幻视幻视)，或情感脆弱易激惹、哭笑无常等。，或情感脆弱易激惹、哭笑无常等。引起血管性痴呆的危险因素是什么引起血管性痴呆的危险因素是什么？在在186个人中包括个人中包括149个老年患者个老年患者(55-98岁岁)，在，在患有血管性痴呆的白细胞端粒与对照组相比；患有血管性痴呆的白细胞端粒与对照组相比；Southern 杂交技术杂交技术单核细胞分离单核细胞分离身体健康的人身体健康的人对照组对照组阿尔兹海默症阿尔兹海默症中风患者中风患者 试验组试验组血管性痴呆症血管性痴呆症样本样本样品样品DNA提取提取统计分析统计分析图图

10、1：对对照照组组PBMC的端粒的端粒长长度的年度的年龄图龄图1依依赖赖性（性（CONT，空心，空心圆圆）；阿）；阿尔尔兹兹海默症患者（海默症患者（AD，空心三角形，空心三角形）；血）；血管性痴呆患者（管性痴呆患者（VaD，黑，黑圆圆）；中）；中风风患者（患者（STR，灰色，灰色圆圆）。）。对照组中对照组中PBMC端粒长度端粒长度阿尔兹海阿尔兹海默症患者默症患者血管性痴呆患者血管性痴呆患者中风患者中风患者 STR和和AD的比的比值并没有显著差。然值并没有显著差。然而，该比值血管性痴而，该比值血管性痴呆减少幅度可达两个呆减少幅度可达两个数量级。数量级。图图2相对危险度相对危险度阿尔兹海默症阿尔兹海

11、默症中风相关因素中风相关因素血管性痴呆血管性痴呆 图图3：两种：两种细细胞的端粒胞的端粒平均平均长长度差。度差。对对照照组组数据（数据（空心空心圆圆），原），原发发性痴呆（性痴呆（空心三角空心三角），中），中风风相关危相关危险险因素患者（因素患者（灰灰圆圆），血管性痴呆患者（，血管性痴呆患者（黑黑圆圆）PBMC和皮肤成纤维细胞端粒长度间的个体相关性和皮肤成纤维细胞端粒长度间的个体相关性图图 3对照组对照组原发性痴呆原发性痴呆中风相关中风相关血管性痴呆血管性痴呆实验结论实验结论端粒长度在成纤维细胞和端粒长度在成纤维细胞和PBMC中中有类似变化，支配端有类似变化，支配端 粒长度的机粒长度的机制并非

12、特定于成纤维细胞中；制并非特定于成纤维细胞中；VaD的端粒明显比对照组短，推的端粒明显比对照组短，推测端粒变短很可能是引起血管性测端粒变短很可能是引起血管性痴呆的因素；痴呆的因素；人成纤维细胞端粒变短率与主要人成纤维细胞端粒变短率与主要的抗氧化物酶之间的表达具有相的抗氧化物酶之间的表达具有相关性。关性。影响端粒长度的因素影响端粒长度的因素遗传因素遗传因素环境因素环境因素不健康的行为和生活方式：吸烟、酗不健康的行为和生活方式：吸烟、酗 酒、不良的饮食习惯、肥胖、缺乏锻酒、不良的饮食习惯、肥胖、缺乏锻 炼、长期的心理压力等；炼、长期的心理压力等；高血压、冠心病、脑动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脑动脉粥样硬化、脑卒中、糖尿病等慢性疾病；脑卒中、糖尿病等慢性疾病；LOGO 谢 谢!谢谢观赏谢谢观赏