第四版生物药剂学与药物动力学概述.ppt

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1、生物药剂学生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）研究药物及其剂型在体内的研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排吸收、分布、代谢与排泄泄过程过程,阐明药物的阐明药物的剂型因素剂型因素、机体、机体生物因素生物因素和和药物疗效之间相互关系的科学。药物疗效之间相互关系的科学。1 1、吸收（吸收（absorptionabsorption）药物从用药部位进入体循环的过程（药物从用药部位进入体循环的过程（速度、速度、量）量）2 2、分布（分布（distributiondistribution）药物进入体循环后向各组织、器官或者体药物进入体循环后向各组织、器官或者

2、体液转运的过程液转运的过程3 3、代谢（代谢（metabolismmetabolism）药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程4 4、排泄（排泄（excretionexcretion）药物或其代谢产物排出体外的过程药物或其代谢产物排出体外的过程5 5、转运、转运（transporttransport）吸收吸收+分布分布+排泄排泄6 6、处置、处置（dispositiondisposition）分布分布+代谢代谢+排泄排泄7 7、消除消除（eliminationeliminati

3、on）代谢代谢+排泄排泄片片剂剂胶胶囊囊剂剂颗颗粒粒剂剂散散剂剂溶溶液液剂剂栓栓剂剂舌舌下下片片吸吸入入剂剂静静注注肌肌注注透透皮皮组织组织粪粪便便排排泄泄尿尿排排泄泄肝肝肾肾胆汁胆汁作用部位作用部位血液血液 崩解崩解分散分散溶解溶解药物的化学性质（盐、酯、络合物、前体药物等）药物的化学性质（盐、酯、络合物、前体药物等）药物的物理性质（粒径大小、晶型、晶癖、溶解药物的物理性质（粒径大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率）度、溶出速率）剂型及用药方法剂型及用药方法制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量处方中药物的配伍及相互作用处方中药物的配伍及相互作用制剂的工艺过程

4、、操作条件和贮存条件等制剂的工艺过程、操作条件和贮存条件等种族差异种族差异性别差异性别差异 年龄差异年龄差异生理差异生理差异,病理差异病理差异遗传因素遗传因素 课课堂自堂自检检：1.以下关于生物以下关于生物药剂药剂学的描述，正确的是学的描述，正确的是 A.剂型因素是指片剂、胶囊剂、丸剂和溶液剂等药物的不同剂型 B.药物产品所产生的疗效主要与药物本身的化学结构有关 C.药物效应包括药物的疗效、副作用和毒性 D.改善难溶性药物的溶出速率主要是药剂学的研究内容 2.药药物物转转运是指运是指 A.吸收 B.渗透 C.分布 D.代谢 E.排泄3.药药物消除是指物消除是指 A.吸收 B.渗透 C.分布 D

5、.代谢 E.排泄（一）在药剂学科中的地位（一）在药剂学科中的地位（二）在新药研发中的作用（二）在新药研发中的作用（三）与相关学科的关系（三）与相关学科的关系1 1、研究药物的理化性质对体內转运行为的影响、研究药物的理化性质对体內转运行为的影响2 2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响3 3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂、根据机体的生理功能设计缓控释制剂4 4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统、研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计提供依据设计提供依据5 5、研究新的给药途径与给药方法、研究新的

6、给药途径与给药方法 6 6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度、研究中药制剂的溶出度和生物利用度7 7、研究生物药剂学的试验方法、研究生物药剂学的试验方法生物药剂学的研究内容1 1、研究药物的理化性质对体內转运行为的影响、研究药物的理化性质对体內转运行为的影响 分配系数分配系数 -渗透速率渗透速率 粒径、晶型、晶癖粒径、晶型、晶癖-溶解度、溶出、释放溶解度、溶出、释放 稳定性稳定性 -代谢代谢溶解度溶解度溶出速率溶出速率不好不好慢慢筛选合适的盐筛选合适的盐筛选不同的晶型筛选不同的晶型改善化合物结构改善化合物结构微粉化微粉化 包合物包合物 固体固体分散体分散体好好快快透过性透过性P-P-糖蛋白底物

7、糖蛋白底物不好不好好好相互作用相互作用无影响无影响增加脂溶性增加脂溶性改善化合物结构改善化合物结构加入加入P-P-糖蛋白抑制剂糖蛋白抑制剂胃中稳定性胃中稳定性稳稳定定代谢稳定性代谢稳定性肠代谢肠代谢肝脏代谢肝脏代谢不稳定不稳定以处方保护药物以处方保护药物筛选更加稳定的药物筛选更加稳定的药物不稳定不稳定研究代谢产物研究代谢产物改善化合物结构改善化合物结构生物利用度好生物利用度好代谢稳定代谢稳定根根据据药药物物理理化化性性质质与与体体内内过过程程优优化化制制剂剂设设计计示示意意图图2 2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响物体内过程影响剂型剂型-吸收途

8、径吸收途径-作用目的作用目的-生物利用度生物利用度制剂处方制剂处方-辅料辅料-药物与辅料间相互作用药物与辅料间相互作用-生生物利用度物利用度制剂工艺制剂工艺 -混合制粒压片包衣混合制粒压片包衣-溶出速率溶出速率、稳稳定性定性-生物利用度生物利用度 3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂胃漂浮制剂肠溶制剂肠溶制剂结肠定位给药结肠定位给药根据消化道各根据消化道各pHpH值，值，药物转运时间、酶药物转运时间、酶与细菌对药物及辅与细菌对药物及辅料的作用，设计胃料的作用，设计胃肠道给药系统肠道给药系统 Doxil 长循环脂质体4 4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运、研究微粒给药系统在血液循环

9、中的命运5、研究新的给药途径与给药方法 6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度 研究溶出速率测定方法研究溶出速率测定方法 建立各种新给药途径体外实验方法建立各种新给药途径体外实验方法 建立模拟体内吸收的体外模型建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性法以及研究其合理性、实验结果的正确性7、研究生物药剂学的试验方法新药的合成和筛选新药的合成和筛选安全性评价安全性评价制剂研究制剂研究研究药物体内研究药物体内的转运和转化的转运和转化药动学研究为毒药动学研究为毒性实验提供依据性实验

10、提供依据评价剂型设评价剂型设计的合理性计的合理性临床前和临床研究临床前和临床研究动物或人体动物或人体药动学研究药动学研究（二）在新药研发中的作用（二）在新药研发中的作用药物非临床药代动力学研究技术指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则药物毒代动力学研究技术指导原则药物毒代动力学研究技术指导原则药物代谢产物安全性试验技术指导原则药物代谢产物安全性试验技术指导原则化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（三）生物药剂学与相关学科的关系药剂学药剂学药理学药理学生物化学生物化学生理学与人体解剖学生理学与人体解剖学分子和细胞生物学

11、分子和细胞生物学分子药理学分子药理学药物动力学药物动力学三、生物药剂学的发展（一）研究内容和进展 II II 溶解度不好溶解度不好 渗渗透性好透性好 III III 溶解度好溶解度好 渗渗透性不好透性不好 I I 溶解度好溶解度好 渗渗透性透性好好 IV IV 溶解度不好溶解度不好 渗渗透性不好透性不好渗渗透性透性(permeability)(permeability)溶解度溶解度(solubility)(solubility)低低低低高高高高1.生物药剂学分类系统 “The rule of fiveThe rule of five”:分子量大于分子量大于500500；氢键给体数大于氢键给体数

12、大于5 5个；个；氢键受体数大于氢键受体数大于1010个；个；loglogP P值大于值大于5.05.0药物在正辛醇和水中的药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值分配系数的对数值(log(logP P)2.药物吸收的预测 3.分子生物药剂学（molecular biopharmaceutics）从分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。从分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。药物的细胞内靶向与胞内动力学药物转运器的研究基因给药载体的结构对药物生物转运的影响药物的细胞内靶向与胞内动力学药物转运器（transporters）基因给药载体的结构对药物生物转运的影响4、药物对映体的生物药剂学研

13、究R-构型具有抑制妊娠反应活性，而构型具有抑制妊娠反应活性，而S-构型有致畸性。构型有致畸性。沙利度胺沙利度胺（二）生物药剂学研究中的新技术和新方法1 1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用 Caco-2 Caco-2 细胞模型细胞模型-口服吸收研究模型口服吸收研究模型Calu-3 Calu-3 细胞模型细胞模型-肺部吸收研究模型肺部吸收研究模型MDCK-MDR1 MDCK-MDR1 细胞模型细胞模型-高表达高表达P-gpP-gp肠道粘膜肠道粘膜血脑屏障血脑屏障肾内转运肾内转运筛选筛选P-gpP-gp的底物和抑制剂的底物和抑制剂2.2.人工生物膜技术人工生物膜技术模拟生物膜色谱模拟生物膜色谱胶束液相色谱胶束液相色谱平行人工膜渗透分析平行人工膜渗透分析3.3.生物和物理实验技术生物和物理实验技术本章小结：生物药剂学的定义生物药剂学的定义药物的体内过程药物的体内过程（A A、D D、M M、E E）生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容生物药剂学的发展生物药剂学的发展