智能高分子材料在智能给药系统中的应用.pdf

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1、收稿：!#年$月，收修改稿：!#年%月!兰州大学医学科研基金项目资助（&()*+,-!#!%）!通讯联系人./0123：4532627489#$(:0智能高分子材料在智能给药系统中的应用!戴亚妮9，!李平9，$!王爱勤$（9(兰州大学第二医院兰州;$；!(兰州大学药学院兰州;$；$(中国科学院兰州化学物理研究所兰州;$）摘要简要介绍了合成智能高分子材料、半合成智能高分子材料和天然智能高分子材料在智能给药系统中的应用研究进展，并展望了其在智能给药系统中的应用前景。关键词智能高分子材料智能给药系统合成智能高分子材料半合成智能高分子材料天然智能高分子材料中图分类号：$?9文献标识码：文章编号：9%/

2、!?9-（!;）!A$/$#!/?!#$%&$#()*($%&+$),-,.#$/01!#$%&$#2&3 40%,/$)56#$)&6%.!#$%#9，!&#%(9，$!)%(*#+#%$（9(=B.C.:7D E562F13 G)17HBI+72J.K52FL，)17HBI;$，MB271；!(NB1K01:L M33.4.G)17HBI+72J.K52FL，)17HBI;$，MB271；$()17HBI O75F2FIF.G MB.02:13 NBL52:5，MB27.5.:1D.0L G C:2.7:.5，)17HBI;$，MB271）78.#)69#=B.16632:1F27 17D

3、 D.J.360.7F 27 27F.3324.7F DKI4 D.32J.KL 5L5F.05 G 5L7FB.F2:27F.3324.7F B24B 63L0.K01F.K2135，5.025L7FB.F2:B24B 63L0.K 01F.K2135，17D 71FIK13 27F.3324.7F B24B 63L0.K 01F.K2135 1K.K.J2.P.D(=B.6K56.:F527 27F.3324.7F DKI4 D.32J.KL 5L5F.0 G 27F.3324.7F B24B 63L0.K 01F.K2135 1K.D25:I55.D(:$,;0).27F.3324.7F

4、 B24B 63L0.K 01F.K2135；27F.3324.7F DKI4 D.32J.KL 5L5F.05；5L7FB.F2:27F.3324.7F B24B63L0.K 01F.K2135；5.025L7FB.F2:B24B 63L0.K 01F.K2135；71FIK13 27F.3324.7F B24B 63L0.K 01F.K2135=引言智能高分子材料又称智能聚合物、机敏性聚合物、刺激响应型聚合物、环境敏感型聚合物，是一种能感觉周围环境变化，而且针对环境的变化能采取响应对策的高分子材料。外界环境刺激因素有：温度、6E、压力、声波、离子、电场、溶剂和磁场等，对这些刺激因素产生有效

5、响应的智能高分子物质自身性质，如相、形状、光学、力学、电场、表面积、反应速度和识别性能等随之变化。智能高分子材料作为智能材料的一种已在生物医学、智能给药系统、化学转换器、记忆元件开关、传感器、人造肌肉、化学存储器、分子分离体系、活性酶的固定、组织工程、化学化工等方面得到了广泛的应用9%，尤其在智能给药系统中备受关注。研究开发的智能给药系统在保证临床用药安全、有效、实用的基础上，正朝着定量、定时、定位靶向、高效低毒和更加与人体生理环境一致的方向发展。智能高分子材料在!9 世纪将向多元化方向发展，即其对刺激响应性不限于一一对应，而是材料本身能根据疾病部位发出的病灶信号进行判断并依次发挥其调节功能，

6、像动物脑那样能记忆和判断。智能高分子材料依据其材料的来源分为：合成智能高分子材料、半合成智能高分子材料和天然智能高分子材料$类。第 9Q 卷 第!A$期!;年$月化学进展NRSRTCC O&METUOC=R,V3(9Q&(!A$U1K(，!;!合成智能高分子材料!#智能高分子凝胶高分子凝胶是由具有三维交联网络结构的聚合物与低分子介质共同组成的多元体系。网络交联结构使其不溶解而保持一定的形状，因为凝胶结构中含有离子解离性、极性或疏水性基团。这类高分子凝胶可随环境条件的变化而产生可逆的、非连续（或连续）的体积变化，即病人患病时常伴随着全身或局部的发热及各种化学物质浓度的变化，通过控制高分子凝胶网络

7、的微观结构与形态，来影响其收缩与溶胀性能。因此可利用智能高分子凝胶构成具有自反馈功能 的智能给 药 系 统（$%&($)%&*+,)*($-+././&0，1223）或自我调节给药系统（/(45+),(6&*+,)*($-+././&0，37223）。其释药原理为：浸含药物的凝胶粒子在身体正常的情况下呈收缩状态，因为形成致密的表面层，可以使药物保持在粒子内；当感受到病灶信号（温度、89 值、离子、血糖、生理活性物质等）后，凝胶体积膨胀，包含的药物通过扩散释放出药物；当身体恢复正常后，凝胶又恢复到收缩状态，从而抑制了药物的进一步扩散:。智能高分子凝胶在温度感应型、89 感应型、血糖感应型、磁感应

8、型、分子识别型、光敏感型、电压敏感型一系列智能化给药系统中得到了广泛的应用;#。其中有!5异丙基丙烯酰胺（=1）、甲基丙烯酸（?）、甲基丙烯酸5!5羟基乙酯（9?）、丙烯酸（）、聚乙烯醇（）、异丁烯酸甲酯（?）、聚乙二醇（B）、聚丙烯酰胺（0）、聚乙烯基吡咯烷酮（A?）等。研究的途径是通过!5异丙基丙烯酰胺与其它单体交联聚合、接枝共聚和互穿网络等方式，形成均聚物、共混物、接枝共聚物、嵌段共聚物、互穿聚合物网络（1）作为控释释放的门，在聚甲基丙烯酸5!5羟基乙酯（）的表面涂上一层 E5E5EF）和牛血清白蛋白（G3）的释放，单 方 向 靶 向 释 药 在 邻 接 的 扩 散 池 中 完 成，层不

9、仅不会影响双分子层折叠的趋向，而且是保护药物的屏障。释放时间由双分子层的厚度和药物贮库控制，由于甲基丙烯酸5接枝5乙二醇（?55B）凝胶可逆的溶胀行为，双分子层的门能感受环境 89 的变化，完成振动释药的模式。此外，局部靶向 和 单 方 向 释 药 已 被 体 外 实 验 成 功 证 实。HI06%等#J通过!5异丙基丙烯酰胺（=10）与D 种亲水温敏性共聚单体聚合，合成的共聚物的相变温度（KL3M）稍高于 C;N。D 种共聚物的 KL3M 分别为：聚!5异 丙 基 丙 烯 酰 胺5丙 烯 酰 胺 共 聚 物（=105HO50）为 CPQP R SQJN；聚!5异丙基丙烯 酰 胺5!5甲 基5

10、!5乙 烯 基 乙 酰 胺（=105HO5?A）为 CFQ:R SQDN；聚!5异丙基丙烯酰胺5!5乙烯基乙酰胺（=105HO5=A）为 CFQ:R SQDN；聚!5异丙基丙烯酰胺5乙烯基5!5吡咯烷基（=105HO5AK）为 DSQ!R SQJN。以它们分别作为时控型药物传递系统的基质，包衣#ST 茶碱药物，另外加入一定量的=6!3ED和硬酯酸镁辅料压制的包衣片。此类温度感应型的给药系统能将特异性药物导向胃肠道，尤其是结肠定时和靶向释放的一种新方法。在恒定生理温度下，体外溶出度实验表明，药物释放前的滞后时间由加入=6!3ED的量控制。由于盐析效应，（=105HO5?A）和（=105HO 5=

11、A）压制片的滞后时间增加到 FSTPST，因此茶碱压制包衣片可以在恒定生理温度下实现药物的结肠定时和靶向释放。306+&(,)M?是一种温度敏感性硅酮栓#:，眼科医生将其插入干眼症患者眼内，其直径由插入前SQD 00 增加到#00，长度由插入前 P 00 减少到!00，堵塞了泪管，被证实是一种有效和安全的治疗干眼症方法。9,6%)等#;研制了一种聚!5异丙基丙烯酰胺5丙烯胺（=105HO56(.(60$%）和聚!5异丙基丙烯酰胺5丙烯酸（=105HO5）的单分散纳米粒，以分子量可变的右旋糖苷作为模型药物研究药物的控释释放。右旋糖苷包裹在纳米粒网状结构的空穴中，药物的释放由分子量的大小和空穴的尺

12、寸调节。传 统 的!5异 丙 基 丙 烯 酰 胺 凝 胶 没 有 释 放，=105HO56(.(60$%在 室 温 释 放 较 快，而=105HO5 和低分子量的右旋糖苷的释放依赖C:C第!UC 期戴亚妮等智能高分子材料在智能给药系统中的应用于温度的变化，因此这类纳米粒比传统的凝胶在控制大分子药物的释放方面更有优势。蛋白质和肽类作为生物技术药物在疾病的治疗中应用广泛。但由于其缺乏有效的给药途径，对酶敏感又不易穿透胃肠黏膜，只能注射给药，使用很不方便。!#$%&()*(+$+等,-./报道了一种新型的三元共聚物聚!)异丙基丙烯酰胺)丁基丙烯酸甲酯)丙烯酸（012033#)4)563)4)33）的

13、制备，研究了包埋血管紧张素!、胰岛素、细胞色素 7 的有效性。凝胶的包封率随离子间的作用力而增加，进一步的研究发现离子间的作用力能使凝胶的网状结构退溶胀。可能是由于疏水作用，蛋白质的释放依赖于 89值的变化，在酸性条件下（89:.;/）释放量小于./时血管紧张素!、胰岛素、细胞色素 7 释放量分别增加了约-/、?/、-/?化学进展第,X 卷碳酸酯共混物等。肿瘤的药物治疗一直是医药学工作者关注的热点。纳米粒缓释抗肿瘤药物能延长药物在肿瘤细胞内的停留时间，减慢肿瘤的生长，与游离药物相比，延长了肿瘤患者的存活时间。!等#研究发现，将阿霉素包载到聚乳酸乙醇酸共聚物（$%&）的纳米粒中，高分子量的聚乳酸

14、乙醇酸共聚物更有利于药物的缓慢释放，从而减慢肿瘤的生长。抗癌药物紫杉醇不能被胃肠道上皮细胞吸收，口服生物利用度小于()，这主要是首过效应和药物溢出泵运载体$*糖蛋白过度表达的影响。+,-等#.研制了一种生物黏附性给药系统，聚（+，%*乳酸乙醇酸共聚物）/蒙脱石（$%&/001）纳米粒递送紫杉醇。包载紫杉醇的$%&/001 纳米粒的制备方法为乳化/溶剂蒸发法，001 在纳米粒的制备过程中起辅助乳化剂的作用。该纳米粒呈球形，平均粒径大约.(2,3，再分散性小于 24(52。001 组分对纳米粒的粒径和药物包封率影响甚微，但体外释放表明紫杉醇的释放呈两相性：001 降低了药物初期突释量，增加了后期恒

15、速缓慢的释放量；且 001 能极大地增加 678*#和 91*#:细胞的摄取率，分别增加到 5;)(;)和()55)，这可能是由于 001能显著地增强纳米粒与细胞之间的相互作用力。经口服给药后，包载紫杉醇的$%&/001 纳米粒能与胃肠道的黏液/上皮表面发生很强的作用力，因此口服给药的$%&/001 纳米粒的化疗似乎是可行的。利用聚乳酸（$%）通过物理交联的方法在水溶液中稳定修饰了的右旋糖苷，因为乳酸有一手性中心，+和%*乳酸低聚物可分别与右旋糖苷结 合，只 有 异 构 体 右 旋 糖 苷*+*乳 酸（?ABC7,*+*D78B7B）和右旋糖苷*%*乳酸（?ABC7,*%*D78B7B）溶解在

16、水溶液中胶凝化才发生。在一定的时间内蛋白质活性组分的释放由取代的程度、低聚物链的长度和蛋白质分子量的大小决定。EFD7BF 等#;以+，%*聚乳酸乙醇酸共聚物（$%&）为囊材，通过 G（(）/G（#）复乳法制备了异硫氰酸荧光素标记的牛血清白蛋白（HI16*EJ）纳米粒。声裂法用在两次乳化过程中，EJ 的包封率 K L2)，药物的包封率不依赖于混合持续的时间和强度，却与+，%*聚乳酸乙醇酸共聚物固有的特性如高分子量、强亲水性、游离的末端羧基有关。实验已经证实：加入大量的 G（(）水相并以二氯甲烷作为有机溶剂制得的纳米粒包封率高达(22)；但同时有机溶剂的加入增大了聚合物的浓度，导致纳米粒平均粒径

17、增大很多。利用此方法制备的牛血清白蛋白纳米粒，增加了药物的包封率，提高了靶区的药物浓度，同时药物的生物利用度增加，副作用降低。MCBD 等#L分 别 以+，%*聚 乳 酸 乙 醇 酸 共 聚 物（$%&）和链末端含更多羧基酸的$%&（9*$%&）为囊材，采用溶剂挥发法制备了喜树碱微球。其体外释放分为两个过程：快速释放载药量的#2).5)；其次在(2N 内=2);5)的载药量持续释放，并且相对于$%&组，9*$%&组的释放量和释放速度双倍于$%&组，喜树碱的活性内酯在制备、储存及释放过程中均保持稳定。07CF,F,7 等#:以聚乳酸乙醇酸共聚物为主要辅料，利用溶剂萃取法分别制 备 硫 酸 长 春

18、 新 碱（O6P）微 球 和 硫 酸 长 春 碱（OE%）微球，其中 O6P 微球中添加 Q,JR=能够降低制备过程中 O6P 降解和抵抗释药过程中酸催化降解；而 OE%微球无论在制备还是在释放过程中主药都能保持稳定。QN7,-等.2将!*异丙基丙烯酰胺（SI$3）水凝胶与可生物降解的甘油基聚己内酯（$&6%）物理交联，制备的智能化给药系统具有温度敏感 性，以 卵 清 蛋 白（RO）为 模 型 药 物，载 入SI$3/$&6%微球中，在#T和.;T能够根据外部温度的变化实现 RO 的控式和自调式释放。!半合成的智能高分子材料作为药物载体的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、黏度大

19、和成盐后溶解度增大。常用的有羧甲基纤维素（606）、乙基纤维素（M6）、甲 基 纤 维 素（06）和 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素（9$06）等。纤维素类衍生物作为药用辅料，在缓释药物制剂的生产和开发中具有非常重要的作用，已广泛应用在各种类型缓释制剂的辅料中.(.。在此体系中，纤维素类一般作为药物的载体，控制药物在人体内的释放速率，即要求在一定的时间范围内按设定的速率在体内缓慢释放，以达到有效治疗的目的.=。采用适宜的纤维素类衍生物辅料与工艺将药物制成缓释制剂，可增加药物吸收程度、稳定血药浓度、降低毒副作用、减少服药次数、提高药效，并力求以最小剂量发挥最大疗效。在蛋白质或肽类药物给药系统中，

20、%F7,-等.5利用温度敏感的聚合物甲基纤维素（06），U9 敏感的水凝胶海藻酸盐制备的甲基纤维素/海藻酸盐水凝胶，混合 676D#、S7#9$R=、S76D 三种不同的盐发现，盐能影响甲基纤维素/海藻酸的网状交联结构和溶胀行为。甲基纤维素/海藻酸盐水凝胶与24;3D/%5.第#/.期戴亚妮等智能高分子材料在智能给药系统中的应用!#$混合，胶凝化温度控制在%&，证明该凝胶呈现优良的()敏感性，可被选择作为蛋白质药物释药性能的研究。载药水凝胶的制备：将牛血清白蛋白（*+,）、甲基纤维素-海藻酸盐水凝胶和盐在.充分混合，然后升高温度至%/发生胶凝化。这种载药过程如果控制在低温、亲水的环境中进行，在

21、完成高载药量（012032）的同时，最大限度地降低了药物的降解。药物释放量由凝胶中海藻酸盐的量决定，在()4 56&时，水凝胶中加入&612 海藻酸盐，*+,的释放量相对较低（&72）；而在()4/6.时，释放量增加到 382。总之，该蛋白质药物给药系统的优点是在亲水的环境中包载蛋白质药物，既提高了载药量又保持了蛋白质的生物活性。因此甲基纤维素-海藻酸盐水凝胶是一种适合在肠道定向给药的特殊蛋白质药物的递送系统。缺血性心脏病（心绞痛、心肌梗塞）患者经常在后半夜或凌晨发病，导致突然死亡。按照时辰药理学与患者病情定量给药，才能发挥药效与预防作用。9:;?-ABA）以质量比为 57 C 07 的固体分

22、散体构成，为了调节药物的释放时间，外面包衣层由聚乙烯吡咯烷酮-羟丙基甲基纤维素（ABA-)AD#）以不同比例 组 成，作 为 刺 激 响 应 层。不 同 浓 度 的 ABA-)AD#共混物充当时钟的角色调节药物在期望的时间释 放，即缺 血性心脏病最 有 可 能 发 作 的 时 段。EFG:$H 等%/用果胶和乙基纤维素的混合物对对乙酰氨基酚片进行包衣，体外溶出实验表明，在无结肠酶的情况下 3 I 药物释放&72，而在结肠酶的作用下 3 I 药物可释放 172。利用此优点可以设计酶感应型的药物释放系统。+JK$L 等%3制成的安替比林定位缓释制剂，是用亲水性、可溶胀性的)AD#作包衣材料包裹药芯

23、，外层包肠溶衣层。肠溶衣层可保护药物安全通过胃液，在小肠中肠溶衣层才溶解。肠溶衣层溶解后，)AD#层缓慢溶蚀，当溶蚀到某一点时，药物从药芯释放到结肠部位达到定位释放。!天然智能高分子材料国外智能高分子材料均集中在合成聚合物（由均聚物、接枝或嵌段共聚物到共混物、互穿聚合物网络及高分子微球等），但部分合成的高分子材料在人体内不降解，且它们的合成都是通过物理交联或化学共聚完成的。这种传统的制备方法需要有机溶剂分散聚合物，常带来毒性、环境污染、有机溶剂残留、包封率低、中间产物的干扰等问题。因此将智能高分子材料的研究开拓到具有凝胶相转变的天然高分子材料，特别是生物相容性良好、无毒性且可以生物降解的天然高

24、分子材料。.M5壳聚糖壳聚糖（NILOPJ）是由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性，且具有生物黏附性和多种生物活性，能有效增加药物通过眼部、鼻腔及胃肠道粘膜上皮的吸收，降低药物的吸收前代谢，提高药物的生物利用度%0.5。因此壳聚糖在缓控释给药系统、结肠定位系统、鼻腔给药以及蛋白多肽类药物给药系统方面具有广阔的应用前景，但其溶解性能有待于进一步提高。利用壳聚糖重复单元上的羟基、氨基，可对其进行交联、接枝、酯化、酰化、醚化.&等化学改性，制备出具有不同理化特性的壳聚糖衍生物，从而延伸了壳聚糖的应用领域和范围。张杰等.%成功制备了壳聚糖（#+）和!Q甘油磷

25、酸钠（!QRA）的凝胶给药系统，并研究了柱状凝胶和球状凝胶的制备及其温度和()双重感应性。结果表明，该系统在低于室温时呈液态，升温至%/左右则形成固态凝胶，并且凝胶温度越高，凝胶强度越好。同时发现制备的凝胶具有()感应性，以 B*5&为模型药物，对柱状凝胶在不同()环境下的释药特性进行了表征：在()4.67 条件下，柱状凝胶/7SLJ 内释放药物 812左右；()4/6.下，相同时间内只释放了 1/2 左右。以改性壳聚糖为原料的凝胶释药实验表明，在()4.67 条件下，柱状凝胶/7SLJ 内释放了.&2左右；()4/6.时，相同时间内仅释放了%/2 左右，在改进控释特性的同时保持了#+-RA

26、凝胶原有的温度和()复合感应性。该研究结果为双敏型控释给药系统的设计提供了实验依据，也为进一步制备可降解智能凝胶载体提供了重要参考。*H:SPK$T 等.制备了一种新型()敏感的半互穿网络聚合物（UA!）。在引发剂偶氮二异丁腈（,U*!）的作用下，甲基丙烯酸Q&Q羟乙酯单体与壳聚糖通过紫外辐射引发光聚合而成的多孔膜载体，包载抗生素阿莫西林 577SK，发现改变甲基丙烯酸Q&Q羟乙酯与壳聚糖单体的比例可以实现药物的缓慢释放。药物释放实验在生理盐水中进行，在()4/6.条件下，57I 释放药物 372。这种半互穿网络聚合物膜可作为经皮给药系统的新载体。可生物降解聚酯纳米粒口服给药可以促进胰岛88%

27、化学进展第 50 卷素等蛋白质类药物胃肠道吸收，已引起了广泛的重视!。然而大量的研究结果表明，聚酯纳米粒具有较大的突释效应及疏水性，且纳米粒较低的生物黏附性限制了药物生物利用度的进一步提高!#。由于纳米粒在生物医药中的应用可能存在不确定的因素，尚待深入研究探索后方能得以应用。为提高胰岛素口服给药的生物利用度，生物黏附性给药系统具有特殊的吸引力。由于生物黏附性制剂可延长药物在吸收部位的停留时间，增加药物在吸收部位上皮组织粘液层中的浓度，且生物黏附与药物控释的结合 将 更 有 利 于 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度。潘 研等!$为提高胰岛素口服给药生物利用度，以壳聚糖为包衣材料，制成生物黏

28、附性包衣纳米粒，研究了壳聚糖包衣胰岛素乳酸羟基乙酸共聚物（%&(）纳米粒对胰岛素胃肠道吸收的促进作用。包衣后的纳米粒粒度分布均匀，隐约可见层状结构，壳聚糖可改变粒子表面)*+,电位，提高包封率，降低突释；灌服-./012-包衣纳米粒，-!-#3 降血糖水平显著高于未包衣纳米粒（!4.5.），药理相对生物利用度提高到-5!6。生物降解的%&(微球由于其良好的生物相容性和可降解性在药物递送系统中应用广泛，但是这种疏水的聚合体系药物包封率低、突释、包载亲水性的蛋白质不稳定、药物释放不完全。为了克服上述%&(微球的缺陷，)3*71 等!8研制了一种海藻酸盐（,91:7,+*）;壳聚糖（,7）;聚乳酸乙

29、醇酸共聚物（%&(）混合微球，提高蛋白质的包封率，降低药物的突释。以牛血清白蛋白（?(）作为模型药物，通过改进的乳化方法将其包封在海藻酸盐和壳聚糖双重囊壁构成的微囊中，用异丙醇洗去残留的有机溶剂，药物的突释分别通过壳聚糖包衣控制。为了获得理想的释药特性，,91:7,+*A,7 双重囊壁的微囊结合%&(通过 BAC 乳化法制备混合微球。混合微球的平均直径为 D-E F!G，?(的包封率是 8-68$6，而传统的%&(微球的包封率为#-6#6。此外包含%&(的混合微球，调整%&(中乳酸与乙醇酸的比例能降低?(的突释，乳酸A乙醇酸分别为.H.和$.H D.时，体外释放在磷酸盐缓冲液中进行，I!3 内

30、的突释分别降至 I!6 和 86，而传统的%&(微球的突释分别为!86和 I6。在一种软接触镜的保护液中降低突释的效果更明显，I!3 内的突释降至 6和 I6；同时也可通过调整乳酸与乙醇酸的比例来实现预期的释放要求。因此这种新的混合微球是一种很有潜力的递药系统，适合水溶性的蛋白质和肽类药物释放。!JI海藻酸盐蛋白质或肽类药物口服容易被胃酸降解失活，&:7 等!F设计了一种 KL 敏感的蛋白质药物给药系统。以牛血清白蛋白（?(）为模型药物，药物的微囊化过程如下：将海藻酸（,91:7,+*）A，#;羧甲基壳聚糖（MCNN）水溶液滴入持续搅拌的 N,N9I（.5-.5DG=9A&）溶 液 中 发 生

31、 物 理 交 联；然 后 将-6?(（BAO）缓缓加入,91:7,+*AMCNN 水溶液中，待药物溶解完全后，将混合液滴入 N,N9I（.5IG=9A&）溶液中反应 D.G:7，在 D$P干燥形成固化囊；加丙酮水洗、过滤，干燥得到微囊。整个反应过程需温和搅拌，加入N,N9I的目的是减少有机溶剂的残留和毒副作用，加丙酮的作用是抑制药物在 KL Q-5I 时从微囊中释放且可 使 微 囊 的 直 径 从 D5.D5GG 减 小 到 I5I58GG。该方法的优点是整个反应都是在中性环境的水溶液中进行，保持了蛋白质药物的生物活性。实验过程中发现：,91:7,+*与 MCNN 的比值为-H-（BHB）时有

32、较好的溶胀特性；随着,91:7,+*;MCNN 整体浓度的增加，微囊的交联密度显著增加，药物的包封率增加到$6，微囊的溶胀比明显增加，这是由羧酸阴离子的静电排斥引起的。药物的释放在 KL Q-5I和 KL Q$5!两种条件下进行：在 KL Q-5I 时药物的释放 小 于-6；而 KL Q$5!时 药 物 的 释 放 大 于8.6；I!3 后药物的累积释放率维持在 8I68$6。因此利用,91:7,+*AMCNN 制备的口服蛋白质药物给药系统可使药物在十二指肠、小肠和结肠等不同的肠道部位靶向释放，避免了其被胃酸破坏，保证了蛋白质药物的生物利用度，增加了患者的顺从性。结核病由于病程长，患者需频繁地

33、口服给药，一个疗程至少需#个月，给患者造成了极大的痛苦，因此患者顺从性很差。),3=R 等.以海藻酸盐纳米粒为药物载体，包载抗结核药物异烟肼（SML）、利福平（TSU）、吡嗪酰胺（%)(）制备气雾剂，SML 和%)(的包封率为$.6F.6，TSU 的包封率为 8.6F.6，药物粒子大小为 ID57G。8.56 的微粒在可吸收的范围，总气体动力学中位数直径为-5-E.5!G，几何标准差为-5$-E.5-!G。在豚鼠身上复制结核病的实验动物模型，药代动力学和化学疗法实验结果表明，与游离的药物相比，海藻酸盐纳米粒包载的药物相对生物利用度显著提高。喷雾-天以后，所有药物在肺、肝、脾中的浓度仍高于最低抑

34、菌浓度，而游离的药物只能在体内停留一天。载药海藻酸盐纳米粒喷雾治疗-天，每日三次，其化学治疗效能$#D第 IAD 期戴亚妮等智能高分子材料在智能给药系统中的应用与游离药物单日剂量口服!天相当。因此针对慢性结核病，吸入剂海藻酸盐纳米粒在药物的控释释放方面是一个理想的载体。传统的滴眼液由于在角膜前部位快速地被消除，生物利用度低，治疗作用不明显，且须频繁给药。#$%等&以加替沙星为模型药物，制备了海藻酸盐羟丙基甲基纤维素（()*$+(,-./01）的定位胶凝眼部给药系统，利用一种塑料管形瓶将加替沙星滴剂置于兔子眼睛附近慢慢灌注。该系统在结膜穹窿部位经历了溶胶2凝胶相转变，从而增加了药物在角膜前的停留

35、时间，药物在 34 后仍有释放，减少了给药次数，增加了滴眼液的生物利用度。!56明胶有些复杂的疾病，在同一时间会伴随多种生理改变，不仅仅是温度或 7.等单一改变，设计一种对多重刺激敏感的智能给药系统可实现疾病的综合治疗。8%9$:(;(等）结构水凝胶，呈现特殊的控制脂质微球降解的行为。只有在!2糜蛋白酶和葡聚糖酶两者共同存在时，脂质微球才能从凝胶中释放。因此这种可生物降解的水凝胶构成的半互穿网络系统作为载体材料很有潜力，能阻止单一酶存在导致的药物快速降解；只有在两种酶同时存在时，药物才能从脂质微球中释放出来，达到了药物缓控释释放。半互穿网络结构水凝胶释放对双重刺激响应的药物的机制见图 质粒载体

36、复合物注入人体，但由于在注射部位简单扩散而没有达到期望的基因表达。给药系统（?A）在克服弱 的 基 因 表 达 发 面，是 一 种 有 前 景 的 技 术。8%:4$B$C$等!通过不同的胺类化合物（氨茶碱、四甲烯二胺等）与明胶化学键合制备阳离子型明胶，与图!半互穿网络结构水凝胶释放双重刺激响应的药物的机制2:,9%E,%9-G 4JG9D*-)质粒释放的载体。在这种水凝胶系统中，带负电荷的?质粒用物理化学方法固定在阳离子化明胶水凝胶上，只有水凝胶降解产生水溶性阳离子化明胶片段时，?质粒才能释放。结合了阳离子化明胶的?质粒加强了基因表达，延长了基因表达的时间期限，实现了?质粒的控制释放。&展望

37、由于智能高分子材料在结构上的复杂性和多样性，可以在分子结构（包括支链结构）、聚集态结构、共混、复合、界面和表面、甚至外观结构等诸多方面，或单一或多种结构综合利用，来达到高分子材料的某种智能化，实现药物释放的智能化。因此将合成水凝胶与可生物降解的天然高分子通过交联接枝和嵌段共聚等方法制备的各种高分子药物载体可以起到扬长补短的作用。因各种疾病的发生不是由单一的因素引起的，而是各种原因的综合结果，而智能高分子载体能对疾病发出的各种生物异常信号作出不同的响应，从而达到疾病的综合治疗。因此，随着智能高分子材料的不断深入研究，预计，8%H(9，8%H(9 0 K L5 19$,$E()L-I$-;$+M4

38、-9(7-%,$E?9%*1(99$-9 AJ:,-H:，NN，（）：&NO&!P3Q6化学进展第&P 卷!黄健（#$%&），王晓琳（($%&)*），陈秀珍（+,-%).）/南京化工大学学报（0#1%$2 03 4$%56%&7%68-196:;03+,-=,%020&;），!?，!（）：A?AB C 李艳（*6 D），褚良银（.,#*D），朱家骅（.,#）等/高分子 材 料 科 学 与 工 程（E02;-1F$:-16$29G=6-%=-$%HI%&6%-16%&），!?C，JA（K）：CLBJ B D-E，)#.M，(#，-:$2/N60$:-16$29，!?，!L：BJABJL K F-

39、O#$%6%:M，E$:-2 P，N-Q#6H-%,0#:R/N60$=1002-=#2-9，!?，L：SSCSAJ 张子鹏（.,$%&.E）/山西化工（G,$%T6+,-6=$2 U%H#9:1;），!?B，!B（B）：JL!?L V-1-9:6#=*，U8$%08+，N$1W#I，-:$2/U%:/E,$1/，!?B，!A（J）：JSKJAB S F$:9#0:0 P，D09,6H$X，M$:$0Y$M/N60$=106$%56%E02;:-=,%6=7%68-196:;），!?B，!C（B）：SCSLJ!G#:0%R，R#1$%H X，G,#$6)/0#1%$2 03 PZZ26-H E

40、02;-1G=6-%=-，!?，J?：SAAJC 0H6%P，N026%$M，+20=,$1H F，-:$2/0#1%$2 03 E,$1$=;$%HE,$1$=020&;，!?J，KC：JJLKJJSBJB-D，+$0)，*-*/0#1%$2 03+0%:1022-H X-2-$9-，!?B，AK：CAJB?!JK I-=Y$%，F0-9 P，P6&,6 M/U%:-1%$:60%$2 0#1%$2 03E,$1$=-#:6=9，!?B，!LC：J?AJJAJ M056，R0&1#F，U9,6H$X，-:$2/P/Z,:,$2020&;，!?，JBJ（!）：CSCSSJL#$%&，$0，#.

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43、 E，(61:,F，-:$2/+0%:102/X-2-$9-，JAAA，J（C）：C?KCJL!A F$16%6%$，G,-%H-108$P，F$22-1;G X，-:$2/E,$1/X-9/，!?，JL（）：LLSCC?.,$%&).，*-69 E，+,#+/N60$:-16$29，!?K，!：C!AACC?ACJ 李宝红（*6 N），张立坚（.,$%&*），邓亦峰（R-%&D）等/实 用 医 药 杂 志（E1$=:6=$2 0#1%$2 03 F-H6=6%-$%HE,$1$=;），!?B，!J（S）：L!LL!SC!马福家（F$）/中国临床药学杂 志（+,6%-9-0#1%$2 03+2

44、6%6=$2 E,$1$=;），!?，JK（J）：!J!BCC+,$8$%Z$:62 F R，$6%E，+,$#H,$16 G，-:$2/U%:-1%$:60%$20#1%$2 03 E,$1$=-#:6=9，!?，CJ（J!）：SA!CB#%H#-$%#，+0%9:$%:6%F，I9Z096:0 I，-:$2/N60$:-16$29，!?K，!：BCCLBCBLCK*6$%&，0%&F，0 X F，-:$2/N60$=1002-=#2-9，!?B，K：JAJLJA!KC M$1$8$9 I，-01&$1$Y69 I，N6Y6$169 R/I#10Z-$%0#1%$2 03E,$1$=-#:6

45、=9$%H N60Z,$1$=-#:6=9，!?，C（!）：J?CJJBCL($Y-12;.，-22，P:00H R，-:$2/U%:/E,$1$=-#:6=9，JAAL，JKC：!JA!BCS G$%&$226 F I，F$10%6 P，.-$*，-:$2/+0%:1022-H X-2-$9-，!?J，LC：J?CJJ?CA 李平（*6 E），王爱勤（($%&P a），张建林（.,$%&*）等/中国医院药学杂志（+,6%-9-0#1%$2 03 09Z6:$2 E,$1$=;），JAA，J（J!）：KAKL?B?李平（*6 E），姚南（D$0 4），张建林（.,$%&*）等/中国医药工 业杂

46、 志（+,6%-9-0#1%$2 03 E,$1$=-#:6=$29），JAAA，C?（C）：J!CJ!BBJ 李平（*6 E），任淑玲（X-%G*），张亿（.,$%&D）等/中国生化药物杂志（+,6%-9-0#1%$2 03 N60=,-6=$2 E,$1$=-#:6=9），!?J，!（C）：JCBJCB!马宁（F$4），汪琴（($%&a），孙胜玲（G#%G*）等/化学进展（E10&1-99 6%+,-69:1;），!?B，J（B）：BCKCBC 张杰（.,$%&），褚良银（.,#*D），张诗博（.,$%&G N）等/四川大学学报（0#1%$2 03 G6=,#$%7%68-196:;），!

47、?，CS（J）：KBKSBB N$;1$0&2#，P16=F D/F$=1002/G;Z/，!?C，!?C：!JC!JSBK 潘研（E$%D），徐晖（)#），赵会英（.,$0 D）等/药学学报（P=:$E,$1$=-#:6=$G6%6=$），!?!，CL（K）：CLBCLLB F$1=0(，(6 I，(6/E,$1/X-9/，!?，JL（J?）：JJKAJJKBL 潘研（E$%D），李英剑（*6 D），高鹏（$0 E）/药学学报（P=:$E,$1$=-#:6=$G6%6=$），!?C，CS（）：BLBL?BS.,-%&+，$0 a，.,$%&D E/N60=,-6=$2$%H N60Z,;96

48、=$2X-9-$1=,+0#%6=$:60%9，!?B，C!C：JC!JJC!LBA*6%D，*6$%&，+,#%&+M，-:$2/N60$:-16$29，!?K，!：!J?K!JJCK?.$,001 P，G,$1$G，M,#22-1 M/U%:-1%$:60%$2 0#1%$2 03P%:66=10W6$2 P&-%:9，!?K，!：!ASC?CKJ*6#.R，*6 (，46-G，-:$2/U%:-1%$:60%$2 0#1%$2 03E,$1$=-#:6=9，!?，CJK（J!）：J!JLK!M#169$F，D#6 4/0#1%$2 03+0%:1022-H X-2-$9-，JAAS，KB

49、：JAJ!?KC 周英辉（.,0#D），黄明智（#$%&F.）/北京化工大学学报（0#1%$2 03 N-656%&7%68-196:;03+,-=,%020&;），!?C，C?（K）：LKLSKB M#9,6W6Y6，009,6&-X，U$%$&$M/0#1%$2 03+0%:1022-HX-2-$9-，!?，JJ!：!BA!KAC第!C 期戴亚妮等智能高分子材料在智能给药系统中的应用智能高分子材料在智能给药系统中的应用智能高分子材料在智能给药系统中的应用作者：戴亚妮，李平，王爱勤，Dai Yani，Li Ping，Wang Aiqin作者单位：戴亚妮,Dai Yani(兰州大学第二医院,兰

50、州,730030;兰州大学药学院,兰州,730000)，李平,Li Ping(兰州大学第二医院,兰州,730030;中国科学院兰州化学物理研究所,兰州,730000)，王爱勤,Wang Aiqin(中国科学院兰州化学物理研究所,兰州,730000)刊名：化学进展英文刊名：PROGRESS IN CHEMISTRY年，卷(期)：2007，19(2)被引用次数：2次 参考文献(54条)参考文献(54条)1.Kasbyap N.Kumar N.Kumar M N V R 查看详情 2005(02)2.黄健.王晓琳.陈秀珍 查看详情期刊论文-南京化工大学学报 2000(06)3.李艳.褚良银.朱家骅