聚天冬氨酸功能高分子材料研究进展_余定华.pdf
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1、第 11 卷第 2 期2013 年 3 月生物加工过程Chinese Journal of Bioprocess EngineeringVol 11 No 2Mar 2013doi:10 3969/j issn 1672 3678 2013 02 010收稿日期:2013 01 05基金项目:国家科技支撑计划(2012BAD32B08)作者简介:余定华(1979),男,山西万荣人,博士,副教授,研究方向:生物基化学品与生物基材料;黄和(联系人),教授,E-mail:biotechnjut edu cn聚天冬氨酸功能高分子材料研究进展余定华1,曹辉2,黄和1(1 南京工业大学 生物与制药工程学院
2、,南京 211800;2 北京化工大学 生命科学与技术学院,北京 100029)摘要:首先概述了聚天冬氨酸广泛用于肥料增效剂等传统领域的最新进展,然后对聚天冬功能材料应用研究进行了综述,其中包括生物医学影像材料、智能凝胶材料、药物缓释材料、绿色分散剂以及燃料吸水剂等,最后对聚天冬氨酸功能材料未来的研究方向进行了评述。关键词:聚天冬氨酸;生物医药;绿色分散剂;共聚;交联中图分类号:TQ085 4文献标志码:A文章编号:1672 3678(2013)02 0065 08Research progress on functional polymer poly(aspartic acid)YU Din
3、ghua,CAO Hui,HUANG He(1 College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering,Nanjing University of Technology,Nanjing 211800,China;2 College of Life Science and Technology,Beijing University of Chemical Technology,Beijing 100029,China)Abstract:Firstly,the application of poly(aspartic acid)used as
4、 fertilizer enhancer was reviewed Then,the recent application of poly(aspartic acid)in biological imaging,smart hydrogel,drug delivery carrier,green dispersant,and water removal agents for fuel was described Finally,the future research direction ofthe poly(aspartic acid)functional materials was prop
5、osedKey words:poly(aspartic acid);biomedicine;green dispersant;copolymerization;cross-linking聚氨基酸是指同一种氨基酸单体在分子间脱水形成酰胺键的一类具有一定相对分子质量的高分子聚合物,但它与特定氨基酸序列的蛋白质有不同之处。目前,研究较多的聚氨基酸主要包括可以生物合成的 聚谷氨酸、聚赖氨酸以及化学聚合的聚天冬氨酸1。由于聚氨基酸材料具有可生物降解的肽链结构,侧链有大量的羧基以及氨基,因此广泛用于可生物降解的分散剂、保水剂以及药物缓释载体。近年来,基于聚氨基酸衍生物具有明显的压电效应,目前日本产业技术综
6、合研究所(AIST)已经研究成功以聚氨基酸材料为主体的压敏传感器柔性膜,用于电子产品触摸屏以及物联网传感等领域,掀开了聚氨基酸功能材料研究的新篇章2。与一步生物发酵合成 聚谷氨酸、聚赖氨酸不同,聚天冬氨酸的合成可以分为两步。首先,通过热缩聚或催化缩聚合成活性中间体聚琥珀亚酰胺(PSI),然后在碱性条件下对亚酰胺环进行开环反应。这样的合成路线为研究者选择多种开环试剂、获得不同结构的聚天冬氨酸衍生物提供了很好的机遇3。聚天冬氨酸的应用除了在肥料增效剂、保水剂方面的应用外,在生物材料方面的应用成为新的研究热点,即通过分子结构设计与可控合成手段,合成了具有不同应用性能的一系列聚天冬氨酸功能材料。笔者首
7、先概述近年来聚天冬氨酸在肥料增效剂和保水剂方面取得的进展,再重点对聚天冬氨酸衍生物在智能凝胶、生物影像材料、药物缓释载体、绿色分散剂、燃料吸水剂等领域的研究成果进行综述,并对聚天冬氨酸衍生物合成策略进行分析,以期为我国聚天冬氨酸功能材料研究人员提供参考。1聚天冬氨酸功能材料的应用1.1肥料增效剂和保水剂随着全球人口的激增,人类对农产品的需求量也迅速上升,同时农业生产过程中化肥的使用使农作物产量大幅度提高,但是随之而来的资源大量浪费和环境污染,反过来也影响农产品质量以及人类的生存质量。提高化肥利用率已成为世界性课题。现代农业的发展对肥料的要求也朝着高效化(利用率提高)、长效化(有效期延长)和功能
8、化(改良土壤等附加功能)三大方向发展,因此使用聚氨基酸材料提高肥料利用率正成为现代农业发展方向之一。聚天冬氨酸具有丰富的羧基基团,很容易进入植物根部,而且它可以吸收富集根部周围土壤中对植物有用的元素如 Ca2+、Mg2+、Mn2+、Cu2+、Fe3+和K+等离子,并和金属离子产生螯合作用,从而避免了土壤中的元素 P 形成植物无法吸收的 Ca3(PO4)2沉淀。同时,由于植物生长所需要的金属离子在聚天冬氨酸主链上吸附,能有效解决由于水分流失引起的有效组分利用率低的问题,提高肥料利用率。更重要的,聚天冬氨酸在土壤中可以逐渐被微生物降解,其降解产物(CO2、NH3等)能被植物有效地吸收。因此,长期使
9、用聚天冬氨酸不会对土壤产生副作用。张洪生等4 研究了聚天冬氨酸和保水剂对干旱条件下玉米幼苗生长的影响,结果表明,干旱条件下,聚天冬氨酸能有效促进玉米幼苗根长增加8.3%,侧根数目增加 14.8%,单株干质量增加12.2%。近年来,国内外广泛的农田实验结果证明,施用聚天冬氨酸,可提高肥料利用率达 20%40%,减少肥料用量 20%。聚天冬氨酸添加于复合肥中,可使粮食作物增产 10%15%,经济作物增产20%35%5。土地沙漠化是当今人类面临的全球性环境污染问题,我国荒漠化面积达国土面积的 27 9%,是全国耕地面积的两倍多。与传统的化学固沙技术相比,经过适度交联的聚天冬氨酸吸水凝胶经过结构改性或
10、共混等技术可实现土地的耐压、耐盐性等效果。例如,Zhao 等6 以二胺为交联剂制备了聚天冬氨酸树脂,该树脂吸水膨胀过程对温度、离子强度及阳离子种类相当敏感,为聚天冬氨酸吸水凝胶改性提供了理论基础。随后,Yang 等7 以环己烷二胺为交联剂研制了一种基于聚天冬氨酸的新型土壤稳定剂,可以增强土壤颗粒抗压强度和抗风侵蚀,土样的抗压强度从 0.175 MPa 提高到 0.612MPa,抗风侵蚀从 22.43 g/(mmin)降低到 10.56g/(m min);而且土壤含水量非常高,对种子发芽和生长没有任何副作用,该产品作为保水剂应用于干旱地区作物生长取得了很好的效果。1.2生物医学影像材料聚天冬氨酸
11、具有量子点的水溶性、生物相容性以及生物可耦联性的优点,因此它成为荧光纳米晶材料领域研究的热点之一。Wang 等8 通过聚天冬氨酸包覆 LaVO4 Eu3+荧光纳米晶,获得了一种共性表面改性平台方法,改性后的纳米晶材料具有红色强荧光以及良好的生物可耦联性,聚天冬氨酸包覆LaVO4 Eu3+纳米晶结合的抗体成功用于肿瘤细胞的荧光成像研究。Nikhil 等9 用半胱氨酸(Cys)改性聚天冬氨酸,获得了一种可以对纳米颗粒和量子点进行包裹和生物耦联的聚天冬氨酸聚合物,它实现了稳定的水溶性,而且其结构上的巯基阻止了纳米颗粒的聚集,而聚合物结构中的羧酸基团可以与抗体共价连接(图 1)。与传统的巯基配体相比,
12、该改性聚天冬氨酸聚合物能够保证在生物交联和纯化实验过程中胶体优越的稳定性,而且聚合物包覆层与细胞显示非特定相互作用,因此可以广泛用于细胞标记。Xing 等10 用聚天冬氨酸改性憎水性的MnO2纳米颗粒,使其具有水分散性,聚天冬氨酸包覆 MnO2颗粒尺寸对正常肺部成像有影响,内核为10 nm 的颗粒相比较大颗粒的试样成像有显著增强。1.3智能凝胶智能凝胶是一种在外界条件如温度、pH、离子强度、氧化还原等发生改变时,能够发生相应的体积或溶解性等物理性质变化的凝胶。因此,智能凝胶能够用于靶向给药、生物分离试剂及表面改性等领域。聚氨基酸在智能凝胶材料领域亦不俗的应用。66生物加工过程第 11 卷图 1
13、接枝改性聚天冬氨酸用于提高纳米量子点稳定性以及细胞标记Fig 1Modified poly(aspartic acid)for coating andbioconjugation of nanoparticles andquantum dotsMoon 等11 首先以 L 天冬氨酸(L-Asp)缩聚合成聚琥珀亚酰胺,然后用憎水性的 2二异丙氨基乙基胺和亲水性的乙醇胺对之碱解开环,得到两亲性聚氨基酸材料。然后通过 1,6六亚甲基二异氰酸酯进行交联获得相应的凝胶。共聚物在溶液中的最低临界溶解温度可以通过改变接枝组成和体系的 pH 进行调节,而且交联凝胶表现出智能响应行为,其膨胀度和孔结构形貌都随着
14、温度和 pH 的变化而变化。Tanimoto 等12 报道了用异丙胺对聚琥珀酰亚胺进行开环反应,获得了可生物降解的热响应智能高分子材料,通过控制异丙胺接枝的比例可以调节聚合物材料的热响应性能。当聚合物链中含有较多的接枝异丙胺,材料表现出可逆的热致相变,当接枝异丙胺含量较少时,材料表现出热不可逆相变,获得在转变温度以下稳定存在的纳米微球,这同时也提供了一种简单的无有机溶剂合成生物可降解纳米微球的方法。Zrinyi 等13 报道了具有氧化 还原刺激响应的生物相容性高分子凝胶。通过 L-Asp 催化缩聚合成聚琥珀酰亚胺中间体,然后用 2 种不同的交联剂对其同时交联,交联剂分别为丁二胺和胱胺。通过调节
15、 2 种交联剂的比例,获得不同性能的凝胶材料。其中丁二胺提供稳定的空间交联,而胱胺含有二硫键,可以通过还原过程发生断裂,二硫键的断裂导致膨胀度增加以及凝胶的弹性模量显著降低。这些能够对氧化 还原环境条件进行响应的凝胶材料有望成为新型膨胀控制释放载体材料。传统的智能凝胶合成是通过聚琥珀亚酰胺在有机溶剂(如二甲基亚砜(DMF)中进行长时间的反应获得的,对于生物学应用而言,这些智能凝胶需要纯化去除残留的溶剂。Huang 等14 使用微波法在无溶剂无催化剂调节下合成了一系列聚天冬氨酸衍生的智能高分子凝胶。研究结果表明微波合成产物的取代度比传统 DMF 溶液中合成产物的取代度高 2 3 倍,而取代度影响
16、所得产物相变的临界 pH 以及亲水亲油平衡值,这为聚天冬氨酸衍生智能凝胶合成提供了一种清洁高效的合成方法。1.4药物缓释载体药物控制释放系统可控制药物进入人体内的释放速度,并且可以减少药物在血液中浓度的变化程度,提高药效。由于需要药物受限于本身的特性,例如蛋白质药物、脂溶性药物等,当生物体需要这些药物治疗时,只能通过针剂方式或摄入较大量剂量药物才能达到治疗的目的,因此造成较大的毒副作用。因此,研究具有生物相容性的聚氨基酸类高分子药物载体,以口服摄入替代传统的针剂,有重要的现实临床意义。聚天冬氨酸由于表面具有丰富的羧基官能团,可以与一些药物活性组分以共价键的方式结合,获得高效的载药系统。Neus
17、e 等15 用乙二胺和乙醇胺等对聚琥珀酰亚胺进行胺解改性,所得材料表面具有水溶性的氨基和羟基,在 pH 为 6 0 0 5 时可与四氯铂酸盐反应得到顺 二胺二氯铂复合物。这种顺铂复合物在生物体内相关酶的作用下,容易分解产生带有高分子主链的氨基段,更适合药物释放。这种药物复合物很大程度上减小了抗癌化学疗法中的毒副作用。以 Asp 为反应物,通过共聚或接枝改性,可以获得两亲性的聚合物,这些两亲性分子在溶液中可以自组装成高分子胶束,再利用这些胶束包埋药物(特别是许多疏水性药物),以提高药物的溶解度,从而提高药物的生物体利用率,同时也能降低药物在复杂人体环境非病变部位的降解,降低毒副作用。Park 等
18、16 利用 Asp 的离子化过程导致不同 pH环境下聚乙二醇 聚天冬氨酸核壳纳米凝胶发生一定程度的膨胀,从而提出了一种制备具有 pH 响应特性的纳米凝胶新方法。通过此方法制备的亲水纳米凝胶能够作为蛋白药物的缓释载体,在酸性条件下由于纳米凝胶的收缩使得药物释放得到延迟。Ouchi 等17 通过乳酸和 L-Asp 获得了嵌段共聚物,这种嵌段共聚物可以作为载药微胶囊,研究发现微76第 2 期余定华等:聚天冬氨酸功能高分子材料研究进展胶囊外部官能团的数量随着 L-Asp 的含量增加而增加,而载药率也随着外表面羧基官能团含量的增加而显著增加。近十年来,阳离子纳米载体用于增强细胞内药物释放成为研究热点。因
19、为纳米载体带正电的表面对细胞膜有很高的亲和性,纳米颗粒相对容易进入细胞内。但这些载体也有缺陷,因为阳离子纳米载体与带负电荷的血清蛋白和细胞膜发生非选择性的强相互作用,导致药物载体聚集以及高的细胞毒性。Xu 等18 合成了具有不同等电点的四乙基戊胺部分接枝改性的聚天冬氨酸材料,这些材料在水溶液中形成两性纳米颗粒,具有不规则的核以及规整的壳层结构。其粒径从 300 nm 减小到 80 nm,而等电点从 7 5 升高到 9 1。因此,随着介质 pH 的变化,改性聚天冬氨酸纳米颗粒的表面电荷实现从正电到负电的变换。这种纳米颗粒不仅显示出很好的细胞穿透性,而且对血清蛋白有较低的亲和性,因此,有可能解决阳
20、离子纳米载体的缺陷,从而实现较低细胞毒性的细胞内输送。1.5绿色分散剂由于结构与聚丙烯酸的结构类似,低相对分子质量的聚天冬氨酸钠可以用于粉体材料的分散剂,降低分散体系的动力学黏度,提高其流变学性能,这些特性使聚天冬氨酸钠在可注射凝胶、陶瓷、水煤浆以及纳米分散体系等领域的研究有重要的应用价值。磷酸钙骨水泥已经广泛应用于骨骼修复、齿科整形以及药物释放等医学领域。为了提高骨水泥的分散以及最终的粘结性,一般会加入海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、丙烯酸钠、透明质酸等水溶性高分子材料,但是这些在材料提高粘结性的同时降低了可注射性能,而且大多数分散剂由于生物降解速率过慢而残留在体内,有潜在的危险。Lee 等1
21、9 研究了聚天冬氨酸钠和 聚谷氨酸对聚合物骨水泥粘结性和注射性的影响,结果发现聚天冬氨酸钠的加入显著提高了骨水泥分散体系的动力学黏度,同时其注射性随着聚天冬氨酸钠含量的提高而增加,而且增加了材料的细胞亲和性。在陶瓷工业中,生产无缺陷的陶瓷制品的关键是控制陶瓷粉体胶态稳定性。因此陶瓷分散剂在制备高固含量以及特定流变学性质的均匀分散体系过程中起着非常重要的作用。目前广泛使用的是高分子分散剂聚丙烯酸,但是在压滤过程产生的沸水以及后续煅烧过程产生的废气都在环境治理方面具有很大压力。Xiao 等20 研究了聚天冬氨酸替代传统聚丙烯酸作为陶瓷分散剂的性能。在低至 0 2%掺量情况下,以聚天冬氨酸为分散剂的
22、氧化铝粉体具有较低的黏度,而且在进一步添加少量柠檬酸后,其分散效果进一步提高。Wang 等21 研究了在不同 pH 条件下,以聚天冬氨酸钠为分散剂的钛酸钡水分散体系的胶体稳定性,结果发现聚天冬氨酸钠对钛酸钡的稳定机制是静电排斥与立体位阻效应的结合。通过对比试验发现,当使用聚天冬氨酸钠为分散剂时,24 h 内钛酸钡表面的 Ba2+流失降低了 7 倍。1.6燃料吸水剂在燃料溶液中除水和除湿是非常必要的,因为燃料中存在的水会引起一系列问题,例如发动机组件、管线以及油箱的腐蚀,低温结冰以及由于杂质引起的混浊生成等。Tsanaktsidis 等22 研究了利用聚天冬氨酸钠除水提高柴油和航空煤油的物理化学
23、性能,其中燃烧值分别提高了 463 J/g 和 1 040J/g,总酸值降低了 28.2%和 71.4%,湿度降低了39.4%和 25.7%,此方法能有效除水并提高燃料的各项指标。Tsanaktsidis 等23 24 还研究了在生物柴油、JP8 航空煤油中添加聚天冬氨酸钠及其添加量对燃油的湿度、密度、动力学黏度以及燃烧热的影响,结果发现柴油和生物柴油混合燃料的湿度和动力学黏度显著降低,使得混合燃料排放更少的污染物。2聚天冬氨酸衍生物合成策略因为聚天冬氨酸衍生物在结构上具有可设计性、在组成上有可调变性以及在溶液中的有可组装性,这些特性使它在多个领域有着重要应用。聚天冬氨酸及其衍生物有不同的合成
24、方法,每种方法各有优劣,因此,合理利用聚琥珀酰亚胺的反应性,选择合适的改性单体,实现聚天冬氨酸衍生物分子结构、表面电荷、亲水/憎水性以及溶液自组装性质的设计与可控合成,是聚天冬氨酸功能材料合成方法的研究重点。2 1共聚法制备聚天冬氨酸类衍生物L-Asp 与其他单体共聚,合成嵌段共聚物,将能改变聚天冬氨酸分子结构上官能团的分布、亲水亲油平衡值以及分子构象等。Zhang 等25 通过无溶剂固相缩聚方法制备了 L-Asp 和 L-Glu 的共聚物,86生物加工过程第 11 卷并研究了催化剂种类和用量、反应时间、反应温度以及 L-Asp 添加比例对共聚物合成的影响,结果发现共聚物产率、产品纯度以及相对
25、分子质量随着催化剂的量和 Asp 所占比例增加而提高,最优的反应条件是在 180 200 时反应 2 4 h。Arimura等26 用 L-Asp 与 L乳酸为共聚单体,合成具有双亲性的聚天冬氨酸 聚乳酸嵌段共聚物(PASP-b-PLAs)(图 2)。PASP-b-PLAs 共聚物可形成胶团,聚天冬氨酸层的氢键和 PLA 的疏水作用之间的静电斥力 决 定 着 PASP-b-PLAs 共 聚 物 胶 团 的 大 小;PASP-b-PLAs 共聚物胶团 L929 纤维原细胞显示无毒性。图 2聚天冬氨酸 聚乳酸嵌段共聚物(PASP-b-PLAs)的合成路线Fig 2Synthesis routes
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