碳纳米材料的细胞生物效应.pdf

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1、 收稿:2008年10月3 国家重点基础研究发展计划(973)项目(No.2006CB705600)资助3 3 通讯联系人 e2mail:zhaoyuliang 碳纳米材料的细胞生物效应3李 炜 赵 峰 陈春英 赵宇亮3 3(纳米生物效应与纳米安全性中科院重点实验室 中国科学院高能物理研究所 北京100049;国家纳米科学中心 北京100190)摘 要 碳纳米材料包括富勒烯如C60、金属富勒烯、碳纳米管及其衍生物等。这一类纳米材料不仅在环境和生物医学领域已有大量的基础研究成果,而且具有广泛的应用前景。因此,理解它们与细胞相互作用的过程和相互作用机制,对阐明它们的生物医学功能十分重要。尤其是这类

2、纳米颗粒是否能够进入细胞,如何进入细胞,在细胞内的定位,以及对细胞的生物学功能有何影响,本文对这些问题,从不同的方面进行了综述和探讨。为这类纳米材料的生物医学应用提供了较为系统的基础知识。关键词 富勒烯 碳纳米管 胞吞 细胞生物学效应中图分类号:X17;O613.71;TB383 文献标识码:A 文章编号:10052281X(2009)02320430206Cellular Biological Effects of Carbon NanomaterialsLi WeiZhao FengChen ChunyingZhao Yuliang3 3(CAS K eyLaboratoryfor Bio

3、medical E ffects of Nanomaterials and Nanosafety,Institute of High Energy Physics,Chinese Academyof Sciences,Beijing 100049,China;National Center for Nanoscience&Technology of China,Beijing 100190,China)AbstractCarbon nanomaterials include fullerenes,metallofullerenes,carbon nanotubes,and their deri

4、vatives.Their novel functions have been well investigated in basic science,and many usesapplications have been reported in theenvironmental and biomedical fields.Therefore,understanding the processes of their cellular interactions with living cellsis of significant importance for exploiting their ap

5、plications in biomedical fields.In particular,if they could enter thecell,the process of internalization,their localization in intracellular compartments,and their succedent effects on thecellularfunctions,the current findings for these aspects are summarized in this paper.We aim to provide the basi

6、cknowledge for people who are intereted in the development of the biomedical applications of these carbon nanomaterials.Key wordsfullerene;carbon nanotubes;endocytosis;cellular biological effectsContents1Introduction2Internalization fullerenic nanoparticles into cell2.1The character of fullerenic na

7、noparticles2.2The interactions of fullerenenanoparticle withcellular membrane2.3Fullerenic nanoparticles endocytosed by cell and asgene delivery carrier3Fullerenic nanoparticles localization in intracellularcompartments4Prospect1 引言人们期待,在纳米尺度下控制、操纵和加工物质、制造各种功能型器械,将会给工业、农业以及各个领域的科学技术带来革命性的变化。随着纳米技术的迅

8、速发展,各种形式的纳米材料正在以各种不第21卷 第23期2009年3月化 学 进 展PROGRESS IN CHEMISTRYVol.21 No.23Mar.,2009同的途径进入我们的生活。与常规的物质相比,纳米尺度的材料具有小尺寸效应、大比表面积、高反应活性等特性,使得科学界、社会和政府开始高度关注纳米物质进入生命体以后带来的(正面的和负面的)生物效应。以碳纳米材料为例,富勒烯C60、金属富勒烯和碳纳米管是其中的代表。富勒烯C60是一种由碳原子构成,纳米尺度的球体分子,俗称巴基球,是1985年发现的继金刚石和石墨之后碳元素的第3种晶体形态1;金属富勒烯是将金属原子装进富勒烯的空笼里形成的新

9、的纳米物质;加上1991年发现了碳纳米管,它们通称为富勒烯或碳纳米物质。由于碳纳米材料不溶于水,因此其水溶化和水溶化产物的性质研究,以及这些水溶化产物的生物学效应研究,一直是非常活跃的领域。文献报道未修饰的富勒烯(包括碳纳米管)在体外实验表现有细胞毒性2,3,体内是否安全还有待进一步研究论证。未经过修饰的C60对鲈鱼具有一定的毒性,能引起鲈鱼脑的氧化应激和脂质过氧化4。最新研究表明,与微米级的颗粒相比,55nm的C60经吸入方式进入大鼠体内更能引起颗粒肺部沉积以及肺部的损伤5。但是,另一方面,富勒烯衍生物又具有抗细胞凋亡作用,如C60丙二羧酸衍生物和一些金属富勒烯衍生物可以通过清除活性氧等自由

10、基,作为中枢神经系统的神经保护剂,用于治疗神经退化疾病,如帕金森病等6,7。纳米材料所表现出来的生物学特性与其本身的结构和性质有着极大的相关性,然而这些生物学特性很可能是纳米颗粒在细胞内的作用方式,而并非简单的细胞外相互作用。更重要的问题是,这类碳纳米颗粒是否能够进入细胞,它们以什么方式进入细胞,在细胞内定位何处,对细胞的生物学功能有何影响,阐明这些问题,对理解它们表现出来的生物医学功能十分重要。2 富勒烯纳米颗粒跨膜进入细胞2.1 富勒烯纳米颗粒的性质1985年富勒烯C60的发现是人类对碳元素认识的新阶段,是科学上的重大发现之一。英国科学家Kroto教授及美国科学家Curl和Smalley教

11、授为此获得1996年诺贝尔化学奖8。而碳纳米管自1991年被发现,特别是单层碳纳米管的发现以来,引起了人们的广泛兴趣。这一类碳纳米材料已成为富勒烯领域的一个主要的研究热点,是物理学、化学、材料科学、纳米科学和生命科学中最前沿的研究领域之一。由于其独特的结构,碳纳米管在生物学领域里的正面和负面研究都具有重大的理论意义和潜在的应用价值。通常的C60分子并不具有生物相容性,C60、金属富勒烯类以及碳纳米管本身的溶解性很差,只能在非极性溶剂、芳香族化合物溶剂中有一定的溶解性,而在极性溶剂和水中都很难溶解。由于富勒烯本身的疏水性,使得它无法与人体内“靶分子”相互作用,使得它在生物化学领域中的研究和应用受

12、到很大的限制,这在一定的程度上阻碍了C60在环境和生物医学领域的研究。近年来,研究合成水溶性富勒烯衍生物方面的突破和成功,显著加速和拓宽了C60衍生物在生物方面的研究。适用于生物学研究的富勒烯类物质包括氨基、羧基、多肽衍生化的富勒烯等。这些富勒烯纳米颗粒在水溶液当中以团聚的形式存在,并且它们的形态特征、粒径尺寸大小和颗粒表面电荷性质都将影响其与细胞的相互作用。利用扫描电镜、原子力显微镜和激光动态光散射等技术可以表征固体状态以及溶液状态时的富勒烯及其衍生物纳米颗粒的粒径大小及分布。图1为本实验室合成的富勒烯丙二酸衍生物纳米颗粒的原子力显微镜扫描图9。由图分析表明该纳米颗粒在水溶液当中并非为单一的

13、分子,而是以100200nm左右的团聚颗粒形式存在。图1AFM观 测 富 勒 烯 羧 酸 衍 生 物 纳 米 颗 粒C60(C(COOH)2)29Fig.1AFM scanning image of fullerene malonic acidderivative aggregate C60(C(COOH)2)2particles92.2 富勒烯纳米颗粒与细胞膜的相互作用C60能够与细胞结合,人们推测其与细胞表面的134第23期李 炜等 碳纳米材料的细胞生物效应作用可能是通过C60分子或相关小颗粒的扩散作用来实现的,是一个被动的转运过程10。计算机模拟结果发现,C60能迅速穿越人造磷脂膜,而羟

14、基修饰的C60相对于C60本身,跨越磷脂膜的速度明显降低11。而水溶性的富勒烯纳米颗粒Ph5C60K可与各种脂质成分制成富勒烯纳米脂质体膜,并且该富勒烯膜能降低水分子的通透性12。理论计算的结果表明单个的疏水的C60分子与质膜的磷脂双分子层存在一定的相互作用,但是这并不能代替真实溶液环境中C60分子以团聚的颗粒物存在时与细胞膜相互作用的结果。而氨基酸修饰的C60能作为一种亲脂性的分子,可以直接穿过生物膜,并有可能协助其他分子的跨膜运输13。有研究表明富勒烯类纳米颗粒可以影响到一些膜蛋白的功能并导致膜的氧化损伤而发生膜泄漏(leaking)14,15;此外,也人推测其可能的跨膜机制是由于富勒烯衍

15、生物和笼形蛋白(clathrin)结构的相似性,可被胞吞作用的信号受体识别而结合,完成其跨膜运输,但还没有直接的证据16。此外,细胞膜上存在着各种各样的离子通道,富勒烯纳米颗粒是否可以通过离子通道进入细胞?由于离子通道的大小正好与一个C60分子的尺寸相当,而通常情况下,它们是以团聚物的形式存在的。有人认为,富勒烯C60以及碳纳米管能够作为离子通道的阻滞剂17,因此不论是团聚的富勒烯颗粒还是单个的富勒烯颗粒都很难通过细胞膜上的离子通道进入细胞。尽管如此,现有实验手段的局限,极大地限制了人们对细胞摄取纳米颗粒过程的研究。2.3 富勒烯纳米颗粒的细胞胞吞作用与基因载体由于纳米颗粒与细胞膜表面的相互作

16、用与电荷密切相关,因此研究阳离子氨基富勒烯衍生物发现,这类衍生物能与DNA分子结合。富勒烯衍生物与DNA分子结合后形成的团聚体正好能够被细胞胞吞,并且能够在细胞胞浆内释放DNA分子进入细胞核1820。这类基因载体实验为发展基因转染试剂以及抗肿瘤药物载体设计提供了依据。Foley等16同样认为要将富勒烯衍生物作为药物载体,需要保证该富勒烯衍生物能够胞吞进入细胞。因此,此类富勒烯衍生物能够将DNA分子载带进入细胞,与细胞的胞吞作用有着紧密地联系。胞吞作用(endocytosis)21,22是细胞外物质特别是较大分子和颗粒进入细胞的一种主要方式,根据被胞 吞 物 质 的 不 同,又 可 以 分 为

17、胞 饮 作 用(pinocytosis)和胞噬作用(phagocytosis)。胞噬作用主要用于噬取细胞外较大颗粒如细胞碎片、细菌、病毒等,只有一些特殊的细胞有胞噬作用,如巨噬细胞和嗜中性细胞。而胞饮作用是细胞摄取水溶性物质以及液体的方式,又可以分为非特异性的液相胞饮作用(fluid2phase pinocytosis)和特异性的受体介导胞吞作用(receptor2mediated endocytosis)。颗粒物质从细胞的一端内吞进入胞内,通过跨细胞运输到另一端排 出,而 这 个 过 程 称 为 跨 细 胞 转 运(transcytosis)23,24。受体介导的胞吞是研究的比较清楚的一种胞

18、吞作用2528,胞外分子通过结合细胞质膜上的特异受体,受体经过富集与配体一起内吞进入细胞浆内。受体介导的胞吞主要是通过附有笼形蛋白包被的小泡进行,这一类胞吞作用称为笼形蛋白介导的胞吞。结合的受体会集中到细胞内面有笼形蛋白的质膜区,形成小窝,此区内凹,最终与质膜脱离进入细胞浆。由此形成的胞吞小泡外包有笼形蛋白和 型连接蛋白29,其大小为100150nm。比如含有酪氨酸激酶的受体、LDL受体和G蛋白偶联受体等都是通过笼形蛋白介导的内吞进入细胞30。另外,受体介导的胞吞作用也可以通过非笼形蛋白介导的内吞进行31,32。脂筏是细胞质膜上富有葡糖鞘脂类和胆固醇的特化小区。如果胞内面有微囊素,这种特殊的脂

19、筏称为质膜微囊。霍乱毒素B亚基和糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白从细胞质膜到高尔基复合体的运输,或SV40病毒从质膜到内质网都是通过质膜微囊或脂筏介导的胞吞而完成的。一些能结合胆固醇的药物,如Filipin和Nystatin能选择性地干扰脂筏的结构和功能,并能抑制脂筏介导的胞吞作用3336。如果纳米颗粒是通过胞吞作用进入细胞,那么笼形蛋白(clathrin)和细胞膜穴样内陷(小窝,caveolae)脂筏(lipid raft)-介导的胞吞过程是两种重要的方式。笼形蛋白介导的胞吞作用与多种细菌、病毒粒子的入侵有密切关系。Clathrin是在膜泡运输中起关键作用的蛋白分子,2004年12月Nature以较大

20、篇幅报道了clathrin晶格的高分辨的结构37,38。小窝蛋白介导的胞吞可使外源性物质避开机体的免疫反应和一系列的清除行为,得以在体内存在。有人认为,纳米颗粒进入细胞,主要取决于颗粒的粒径尺寸大小39。颗粒粒径在200500nm范围时,细胞摄入颗粒是一个主动的耗能过程。当颗粒粒径在200nm左右时,细胞容易以clathrin介导的主234化 学 进 展第21卷动胞吞方式进入细胞;而500nm左右的颗粒以caveolae依赖的胞吞方式进入细胞。研究富勒烯单丙二酸衍生物发现,该富勒烯纳米颗粒可能通过胞吞作用进入细胞,并且可能与clathrin蛋白相关16。作者实验室研究了富勒烯羧酸衍生物是否能够

21、跨越细胞膜屏障而进入细胞,发现FITC荧光标记的富勒烯二加成丙二羧酸衍生物C60(C(COOH)2)2可跨膜进入到人宫颈癌HeLa细胞内部40,但是具体跨膜机制和细胞内定位不明确。随后,我们发现单个富勒烯在溶液中容易团聚成较大的颗粒9。根据其粒径的大小,以及我们最新的细胞成像研究结果,表明富勒烯羧酸衍生物的跨膜过程是一种能量依赖的主动的胞吞过程9(图2)。首先,以纤维原3T3L1细胞为研究模型,利用原子力显微镜(AFM)技术研究了C60(C(COOH)2)2纳米对细胞膜有什么的影响。3T3 L1细胞的特点是细胞表面积大,相对于肿瘤细胞,它的细胞表面比较光滑,有利于采用AFM技术进行细胞膜表面观

22、察。相对于对照组细胞,经富勒烯纳米颗粒处理的细胞表面形成了许多大小在200500nm的凹陷状结构,其凹陷大小与富勒烯纳米颗粒C60(C(COOH)2)2n的团聚大小(图1)相当。结果提示可能是由于细胞大量胞吞富勒烯纳米颗粒而引起的膜表面结构的改变。进一步通过用FM4264荧光探针(图2)标记内吞囊泡,激光共聚焦显微镜发现其与FITC2C60(C(COOH)2)2有很好的共定位现象。这一结果就初步证实了富勒烯纳米颗粒是通过胞吞途径进入细胞的,而不是简单的被动渗透过程。进一步,将细胞通过4 低温培养、鱼藤酮和叠氮钠等抑制剂预处理细胞,抑制细胞的电子传递链,结 果 发 现,与 对 照 组 相 比,细

23、 胞 摄 入C60(C(COOH)2)2n纳米颗粒的能力明显下降,由此进一步证明了该纳米颗粒物进入细胞是细胞的一个主动的、耗能的胞吞过程。此外,通过对细胞采取低渗和高渗以及用胆固醇去除剂 2环糊精和制霉菌素等预处理细胞,然后研究细胞内吞该富勒烯纳米颗粒的能力。结果表明,不论是RH 35细胞还是3T3 L1细胞都依赖于笼形蛋白介导的内吞方式。并且用同样的方法也证明了C60(C(COOH)2)2n纳米颗粒进入细胞不依赖于小窝(caveolae)介导的胞吞。另外,碳纳米管也可以通过细胞主动胞吞作用将其摄入到胞浆。人们用化学修饰的方法将碳纳米管设计成为一种高效的转染试剂来转染siRNA,其图2 激光共

24、聚焦成像研究FITC荧光染料标记的富勒烯丙二羧酸纳米颗粒在3T3 L1细胞和RH 35细胞内与胞吞标记物FM 4264的共定位,图D、H分别为图C、G的局部放大图9Fig.2Confocal microscopy images of 3T3 L1 and RH 35 cellsco2incubated for 2 h at 37with a solution containing FITClabeledfullerene derivative and the marker of endocytosis FM 4264.The merge images show that the FITC la

25、beled fullerenederivative co2localized with FM 4264,confirmed the FITClabeled fullerene derivative were internalized by endocytosisstyle.Theamplified panelshows theendosomevesiclesenwrapped nicely the FITC labeled fullerenic nanoparticles9效果远远高于市场上的阳离子转染试剂,这同样也证明了细胞可能是通过胞吞作用使碳纳米管跨膜进入细胞的41。此外,碳纳米管也可以

26、作为一种很好的载体,用来载带各种小肽和蛋白进入细胞行使相应的功能42。然而,也有报道认为,碳纳米管可能直接穿透进入细胞,并且其性质可能与石棉比较相似,可能造成一定的细胞毒性43。Clathrin介导的胞吞方式是大部分细胞胞吞外源物质的常用方式,通过附有笼形蛋白包被的小泡包裹着外源物质形成内吞体,与胞浆内的酸性囊泡融合形成初级溶酶体,最后在溶酶体中将外源物质消化、降解。那么富勒烯纳米颗粒是否最后也将融合到细胞溶酶体当中,它的最终形式又是什么,这就需要我们阐明其细胞内的具体定位。3 富勒烯纳米颗粒在细胞内的定位Nakamura等44最早合成了一种14C标记的富勒烯吡咯环衍生物,并研究了它在小鼠体内

27、的生物分布和药物代谢,通过尾静脉注射到SD大鼠,化合物很快分布到小鼠身体的各个器官,90%95%富集于肝脏。而且表明这一水溶性富勒烯可以少量通过血脑屏障,并且迅速通过肾脏排泄。与此不同,用另外一种同位素166Ho标记的166HoxC82(OH)x则生物分布较广45,在肝、骨骼、脾、肾、肺的含量依次递减,其 它 组 织 分 布 极 低。作 者 实 验 室 研 究 了334第23期李 炜等 碳纳米材料的细胞生物效应Gd C82(OH)40在肝癌荷瘤鼠的生物分布,结果表明末次给药24h后其主要位于骨骼、肝、肾和脾,并依次递减;在肿瘤组织中有少量富集;在肺和血液中衰减很快46,47。与此结果类似,刘元

28、方研究组发现水溶化的单壁碳纳米管能迅速进入小鼠体内,并在肝脏富集,还研究了这一药代动力学过程48,49。对于细胞内的定位研究不多,比如,富勒烯单丙二酸衍生物主要集中定位在细胞的线粒体和细胞膜上16。富勒烯三丙二酸衍生物部分定位在细胞的线粒体上50。然而,我们利用激光共聚焦技术,将FITC标记的富勒烯丙二羧酸衍生物与溶酶体荧光标记物Lyso Tracker Red以及线粒体荧光标记物MitoTracker Red在3T3 L1细胞和RH 35两种细胞中共孵育,结果发现FITC标记的富勒烯丙二羧酸衍生物与Lyso Tracker Red发射的红色荧光重合非常好,发现该富勒烯羧酸衍生物能有选择性地跨

29、越某些细胞膜进入胞浆,在溶酶体中高度富集。相反,FITC标记的富勒烯丙二羧酸衍生物与Mito Tracker Red发射的红色荧光几乎没有重合,因此富勒烯丙二羧酸衍生物与细胞线粒体不存在共定位的现象9。这一结果直接证实了富勒烯纳米颗粒物是以笼形蛋白介导的胞吞的方式进入细胞。此外,将单壁碳纳米管与细胞共培养两天后,用HAADF2STEM技术可以直接观察到单壁碳纳米管能够进入细胞,并且主要被细胞溶酶体包裹着51。富勒烯羧酸衍生物部分定位在线粒体,对富勒烯羧酸衍生物具有的良好的抗氧化作用提供了理论基础,因为它们可以在线粒体上清除细胞所产生的自由基。然而,为什么不同加成数目的富勒烯衍生物在细胞内的分布

30、和定位有如此大的差别,这一点目前还没有定论:可能是由于不同的研究手段带来的差别;也有可能与其富勒烯衍生物的纳米颗粒尺寸大小有关52;也可能与其纳米结构的改变,甚至微结构的改变有关;或者与它们进入细胞的方式有关。因为不同尺寸的纳米颗粒,它们进入细胞的方式可能不一样,这会导致其在细胞内亚细胞器定位也不一样。这无疑会导致不同的细胞生物学效应。因此,这些结果也为富勒烯纳米颗粒的生物医学应用提供了重要的理论基础。4 展望碳纳米材料是纳米材料的重要组成部分。对它的生物效应的研究,是其生物医学应用和其他领域应用的基础。不论是正面的还是负面的效应,其研究的核心问题之一,是它们与细胞的相互作用,以及探索它们在细

31、胞胞浆内或者细胞器内所引起的一系列反应,是理解诸多问题的根源和基础。未来对碳纳米颗粒与膜泡运输关系的研究,揭示生物体对富勒烯纳米颗粒的转运和清除机制,进一步发现它们新的生物活性和功能,是十分重要的。由于现有实验手段的局限,极大地限制了人们对细胞摄取纳米颗粒过程的深入研究,碳纳米材料及其衍生物进入细胞的方式、尤其是作用机制等重要问题仍然需要进一步地系统研究。比如,碳纳米颗粒如富勒烯纳米颗粒以及碳纳米管能否进入细胞核目前尚不清楚。碳纳米材料尤其是它们的衍生物是一个很大的家族,深入揭示这些纳米颗粒的细胞生物学效应,是突破其生物医学应用瓶颈的关键。参 考 文 献 1 Kroto H.Science,1

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