[医药卫生]验证与再验证培训.ppt

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1、验证培训课程验证培训课程了解验证了解验证了解再验证了解再验证确定验证组织与实施确定验证组织与实施确定再验证实施确定再验证实施掌握验证要点掌握验证要点掌握再验证要点掌握再验证要点明确验证标准明确验证标准明确再验证标准明确再验证标准课程内容课程内容1一些基本问题一些基本问题“验证”VS“再验证”？“验证”VS“确认”？“工艺验证”VS“工艺优选”？“产品验证”VS“工艺验证”VS“性能确认”？“最差条件”VS“挑战性试验”2GBUTtem“验证验证”VS“再验证再验证”？验证验证Validation我国药品生产质量管理规范（1998年修订）在第十四章第八十五条将验证定义为“证明任何程序、生产过程、

2、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。包括再验证再验证再验证Revalidation系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。是验证工作的延续。验证3GBUTtem验证的由来验证的由来同一切事物一样，GMP的理论和实践必须遵循“形成、发展和不断完善形成、发展和不断完善”的规则。世界上第一个GMP与1962年诞生在美国，对GMP发展产生深远影响的验证也起源于美国。纵所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对

3、验证的由来作一简要的回顾是十分有益的20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生。1970年至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个洲的8家医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例增至350人；1971年3月27日止，总数达到405个病例。污染源为欧文氏菌或阴沟肠杆菌。1972年，英国德旺波特医院污染的葡萄糖输液导致导致6起败血症病例。1976年具美国会计局的统计，1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回大容量注射剂产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回的

4、输液产品高达700起，其中1975年为225起。4GBUTtem频频出现的败血症病例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立特别小组，对美国的输液生产着手进行全面的调查。调查的内容涉及以下几方面：A.水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水生产及分配系统，灭菌冷却水系统；B.厂房及空调净化系统；C.灭菌柜的设计、结构及运行管理；D.产品的最终灭菌；E.氮气、压缩空气的生产、分配及使用；F.与产品质量相关的公用设备；G.仪表、仪器及实验室管理；H.注射剂生产及质量控制的全过程。5GBUTtem调查经历了几年时间，调查表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反

5、药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投入进市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA调查组认为，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。例如，调查中FDA发现箱氏灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；操作人员缺乏必要的培训等。FDA将这类问题归结为“过程失控”企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产中缺乏必要的监控，以致工艺运

6、行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取纠偏的措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，但检验并不能确保药品的质量。从质量管理系统工程的观念出发，FDA认为有必要制定一个新的文件，“以通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的质量及生产管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程（草案）”，它首次将验证以文件的形式载入GMP史册。实践证明。验证使GMP的实施水平跃上了一个新的台阶。6GBUTtem“验证验证”VS“确认确认”？验证

7、验证Validation我国药品生产质量管理规范（1998年修订）在第十四章第八十五条将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。广义的确认确认Qualification证实满足规定要求或能力的过程。特定的。验证7GBUTtem“工艺验证工艺验证”VS“工艺优选工艺优选”？工艺验证工艺验证Process Validation也称为过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。以工艺的可靠性和重现性为目标。是对工艺优选条件的确认。工艺优选工艺优选工艺开发的一个阶段，是工艺验证的基础或前提。不应拖到工艺验证阶段由生产车间来解决。工艺开发工

8、艺开发工艺工艺验证验证8GBUTtem“产品验证产品验证”VS“工艺验证工艺验证”VS“性能确认性能确认”？产品验证产品验证Qroduct Validation指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品，并对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。一个产品在经过3次逐次的、有效的、全批号的验收后可认为验证完毕。工艺验证工艺验证Process Validation也称为过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。主要是对能使产品质量产生差异和影响的关键生产工艺条件进行验证。性能确认性能确认为证明设备或系统达到设

9、计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。即负载运行，一般也应进行3次。9GBUTtem“最差条件最差条件”VS“挑战性试验挑战性试验”最差条件最差条件Worst Case系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。在工艺开发完成时就应已经明确关键的工艺参数范围。挑战性试验挑战性试验Challenge Test也称为苛刻条件试验，旨在确定某一工艺过程或一个系统的某一组件，如一台设备、设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。10GBUTtem验证的分类验证的分类n根据验证实施时间不同首次验证首次验证与与再验证再验证首次验证：首次验证：

10、第一次验证。再验证：再验证：再次的验证。再验证再验证首次验证首次验证11GBUTtem验证的分类验证的分类n根据验证实施方式不同前验证、同步验证、回顾性验证一、前验证一、前验证前验证是正式投产前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。因为药品的无菌是一个相对的概念，即没有绝对无菌的制剂，无菌也不是某个产品可以只靠最终成品无菌检查的结果来判断的特性。对最终灭菌产品而言，

11、成品的染菌率不得超过百万分之一；对不能最终灭菌的产品而言，则不越过千分之一。验证可以认为是这类产品安全生产的先决条件，因此要求在工艺正式投入使用前完成验证。12GBUTtem验证的分类验证的分类新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从研发部向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说，还应当注意到采用这种验证方式的一些先决条件。因为验证的目标是考察工艺的重现性及可靠性，并不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审查中

12、应能确信：(一)配方的设计，筛选及优选确已完成。(二)中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清。(三)已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考查资料。(四)至少完成了一个批号的试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显的数据飘移现象。13GBUTtem验证的分类验证的分类二、同步验证二、同步验证二、同步验证二、同步验证“生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。采用这种验证方式的先决条件是：一有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；一有经过验证的

13、检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；一对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：一是合格的产品，二是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。这种验证方式的应用在历史上曾有过争议，争议的焦点是它缺乏可靠性。14GBUTtem验证的分类验证的分类三、回顾性验证三、回顾性验证三、回顾性验证三、回顾性验证回顾性验证应具备的必要条件包括：有至少6批符合要求的数据，有20批以上的数据更好；检验方法经过验证，检验结果可用数值表示，可进

14、行统计分析；批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件(如最终混合，如果最终混合的时间都没有记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证)；有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态。15GBUTtem验证的分类验证的分类同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺的验证，而二者相结合的验证方式尤为常见。在移植一个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些数据

15、和资料包括：批成品检验的结果；批生产记录中的各种偏差的说明；中间控制检查的结果；各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的最差条件，预示可能的故障前景。回顾性工艺验证还可能导致补充性验证方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整的生回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划、以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回产及质量监控计划、以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。最后，应由有关领导审查和批准这个总结。顾性总结。最后，应由有关领导审查和批准

16、这个总结。16GBUTtem验证的分类验证的分类l根据验证对象不同设备验证、公用工程系统验证、工艺验证、检验方法验证、清洗验证、计算机验证等公用工程系公用工程系统验证统验证检验方法检验方法验证验证工艺验证工艺验证清洗验证清洗验证验证验证计算机计算机验证验证设备验证设备验证17GBUTtem验证的内容验证的内容以设备验证为例以设备验证为例首次验证1、预确认（预确认（预确认（预确认（DQDQ）指对待订购设备或设施技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定（设计、选型论证过程的确认）。一般应包括以下内容：设备性能，生产能力，如速度、装量范围等；符合GMP要求材质等；便于清洗的结构；设备零件、计量仪表的通

17、用性和标准化程度；合格的供应商。18GBUTtem验证的内容验证的内容以设备验证为例以设备验证为例2、安装确认（安装确认（安装确认（安装确认（IQIQ）目的：证实所供应的设备规格应符合要求,设备所应备有的技术资料齐全。开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计要求。设备到货时确认以下内容符合要求：设备到货时确认以下内容符合要求：设备到货时确认以下内容符合要求：设备到货时确认以下内容符合要求：设备到货包装的完好性；设备名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与采购要求、装箱单一致；竣工图完整；设备规格、能力符合预定要求；设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致；随机文件如图纸、操

18、作手册、装箱单等齐全；备品备件齐全。19GBUTtem验证的内容验证的内容以设备验证为例以设备验证为例设备安装时确认符合以下要求：设备安装时确认符合以下要求：设备安装时确认符合以下要求：设备安装时确认符合以下要求：安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生产要求，并符合GMP要求；安装环境符合要求，包括设备对环境的要求及设备安装后对环境的影响；配套的公用工程设施如洁净级别、动力系统（水、电、气、汽等）等符合设备要求。设备上计量仪器的精确度与准确度设备安装后确认以下内容：设备安装后确认以下内容：设备安装后确认以下内容：设备安装后确认以下内容：完成设备标准操作规程、设备清洁规程等文件；制定设备维护计划

19、、润滑计划；将设备纳入全厂设备管理范围进行管理。相关人员已经过培训。20GBUTtem验证的内容验证的内容以设备验证为例以设备验证为例3、运行确认（运行确认（运行确认（运行确认（OQOQ）根据使用SOP草案对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。确认包括以下内容：确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技术指标，如运行速度、安全、控制、报警等指标；确认设备运行符合即将生产产品质量标准要求；确认配套的设施能够满足设备运行要求；确认SOP的适用性；仪表的可靠性；设备运行的稳定性。21GBUTtem验证的内容验证的内容以设备验证为例以设备验证为例4

20、、性能确认（性能确认（性能确认（性能确认（PQPQ）即设备的负载性能。也可以指模拟生产试验。当运行确认合格后，按照实际生产要求进行运行，通过实际运行的结果或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性。关键设备的性能确认可以在工艺验证同时进行，以确认其稳定性与可靠性。22GBUTtem再验证的内容再验证的内容以设备验证为例以设备验证为例定期的设备再验证定期的设备再验证1、安装（再）确认（安装（再）确认（安装（再）确认（安装（再）确认（DQDQ）对设备的安装环境、变更等进行必要的确认，以确认安装仍符合规定要求。确认内容一般包括以下内容：检查设备从上次验证至今有无变更，变更是否经审批，同时应检查相关

21、文件是否同时进行了变更。检查电气线路接头有无松动，接地可靠。设备内外表面腐蚀情况检查。计量器具、安全阀等是否在校验效期内。新操作人员的培训情况。23GBUTtem再验证的内容再验证的内容以设备验证为例以设备验证为例2、运行（再）确认（运行（再）确认（运行（再）确认（运行（再）确认（OQOQ）确认设备经过一段时期的运行后，各项功能运行仍能符合原来的验证的要求。内容与首次验证类似。3、性能（再）确认（性能（再）确认（性能（再）确认（性能（再）确认（PQPQ）一般与工艺再验证一起进行。内容：设备的稳定性与可靠性。24GBUTtem第二节第二节验证组织与实施验证组织与实施验证组织验证实施程序提纲提纲2

22、5GBUTtem验证的组织验证的组织验证委员会主任：质量部经理委员：运管部经理、生产部经理QA主管、QC主管、车间主任工作小组：公用工程组长运管部人员QA人员QC人员相关专业技术人员工作小组：分析方法组长QC人员QA人员相关专业技术人员工作小组：工艺组长生产人员QA人员QC人员相关专业技术人员工作小组：设备和清洁组长运管部人员QA人员QC人员相关专业技术人员26GBUTtem建立验证组织建立验证组织第一层：验证委员会。职责：u批准年度验证计划u领导、协调、支持验证项目的实施u审核验证方案、验证报告u对验证的有效性负责27GBUTtem建立验证组织建立验证组织n负责日常验证管理工作n编制验证计划

23、n组织成立验证小组n协调验证活动n管理验证文件28GBUTtem建立验证组织建立验证组织第二层：验证（实施）小组。职责：l实施验证活动l组织起草验证方案l收集、分析验证记录l编制验证报告目前国内已出现设备厂家或咨询公司提供验证服务的情况。职责：l提供技术方面的咨询服务l提供验证方案的草案或参考l协助制药企业实施验证29GBUTtem验证实施程序验证实施程序提出验证总计划提出验证总计划批准验证总计划批准验证总计划成立验证小组成立验证小组30GBUTtem验证实施程序验证实施程序编制验证方案编制验证方案批准验证方案批准验证方案开展验证活动开展验证活动31GBUTtem验证实施程序验证实施程序收集验

24、证数据收集验证数据编写验证报告编写验证报告批准验证报告（签发验证证书）批准验证报告（签发验证证书）32GBUTtem关于验证总计划关于验证总计划*5701企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。GMP235条什么是验证总计划？什么是验证总计划？又称验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划应包括什么内容？验证总计划应包括什么内容？企业应制订验证总汁划(ValidationMasterPlan)，阐述企业应进

25、行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施汁划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。GMP235条实施指南。33GBUTtem关于验证总计划关于验证总计划一般来说验证总计划包括：一般来说验证总计划包括：概述（情况介绍）验证的范围与验证的对象验证所遵循的法规标准或文件标准验证的组织机构验证实施计划等34GBUTtem关于验证文件的管理关于验证文件的管理6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保

26、存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。评价和建议、批准人等。GMP235条条验证文件应按文件进行管理，但与普通文件相比有一些特殊性：管理部门管理方式：如文件的发放、文件修订号、前版文件的处理、存档时间等。35GBUTtem第三节第三节验证要点验证要点验证要点验证要点公用工程系统验证要点设备验证要点工艺验证要点清洁验证要点检验方法验证要点计算机验证要点提纲提纲36GBUTtem公用工程系统验证要点公用工程系统验证要点药品生产企业的厂房与设施药品生产企业的厂房与设施药品生产企业的厂房与设施药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药

27、、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。也就是指药品生产所需的环境条件。厂房与设施验证对象厂房与设施验证对象厂房与设施验证对象厂房与设施验证对象与药品生产过程有直接联系的空调净化系统、水系统以及直接接触药品的工业气体。验证内容：预确认、安装确认、运行确认、性能确认37GBUTtem空气净化系统（空气净化系统（HVAC）验证要点）验证要点1、预确认即：设计确认。是指对设计或

28、选型方面的确认。预确认的内容：n设计单位是否有设计资质或经验，是否有正规、完整的设计、施工图纸。n设计是否符合洁净厂房设计规范，是否符合现行GMP要求。对图纸的审查。n设备的选型及供应商选择是否符合公司管理规定。对选型过程的审查。38GBUTtem空气净化系统（空气净化系统（HVAC）验证要点）验证要点2、安装确认确认设备和系统是按照设计安装的，并符合设备和系统设计要求和标准。HVAC系统涉及空气处理设备（空调器）、除湿机、送回风与排风管道、高效过滤器、压差计、温湿度监测系统、安装确认的关键内容：HVAC系统测试仪器的校验。是否按设计图纸施工，否则应经变更审批。风管吊装前的清洁工作确认及防尘措

29、施确认检查记录。风管系统安装完毕后应进行灯检，并做好灯检记录。整个施工过程严格按通风与空调工程施工及验收规范进行监督和验收。压差计、温湿度计或检测探头安装位置是否符合要求。GMP266规定应安装压差指示装置，并记录压差。39GBUTtem空气净化系统（空气净化系统（HVAC）验证要点）验证要点2、运行确认是为了证明HVAC系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。运行确认要点：空调机组等系统设备的运行确认洁净区温湿度的检测洁净区各房间压差检测洁净区各房间换气次数检测洁净区各房间照度检测悬浮粒子和微生物的预检3、性能确认确认HVAC系统洁净度符合相应洁净级别的要求。一般由省或市药品

30、检验所对我们的洁净区空气洁净度进行测试并出具测试报告。40GBUTtem工艺用水系统的验证要点工艺用水系统的验证要点纯化水系统的验证纯化水系统的验证1、预确认要点纯化方式是否经济可靠。自动化程度。纯化水设计纯度能否达到我方要求，产量是否能满足我方要求。消毒灭菌方式是否安全可靠。纯化水系统设计是否符合GMP要求等。2、安装确认要点管道分配系统的安装确认管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等。对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。41GBUTtem工艺用水系统的验证工艺用水系统的验证3、运行确认要点：电导率、二级回收率、产水

31、量、出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间；检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目，以便发现问题及时解决，使三个周期的监控正常进行。4、性能确认（包括：初期监控、后期监控）初期验证分为3个周期，每个周期为7天。取样点及取样频率要求：原水，在三个验证周期内天天取样；纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样；总送水口，在三个验证周期内天天取样；总回水口，在三个验证周期内天天取样；各使用点，每个验证周期取水一次，共三次。检测电导率、化学项目和微生物项目42GBUTtem工艺用水系统的验证工艺用水系统的验证后

32、期监测：应制订日常监控程序，完成监控的取样、测试，此阶段应持续一年时间，而且是紧接着初期验证进行。后期验证实际上是按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终生产出符合质量要求的水。即能经过一年四季运行，找出原水水质变化、水系统处理能力和水质标准的相关性。并通过日常监控，修订清洗、消毒周期。一年内应汇总纯水系统所有偏差进行分析，对系统可靠性评估。43GBUTtem设备验证要点设备验证要点设备验证对象直接影响药品质量的关键设备(包括重要检验仪器)验证内容：预确认（GMP266条中无）、安装确认、运行确认、性能确认设备验证方案举例.doc44GBUTtem工艺验证要点工艺验证要点目的工艺验证的目的是证

33、实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，主要因素如下：（1）原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响；（2）设备型号、性能对质量和工艺稳定性的影响、（3）生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。制剂工艺验证实例.doc45GBUTtem清洁验证要点清洁验证要点设备清洁验证的目的：设备清洁验证的目的：是证明经过清

34、洁程序清洁后，设备上残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。设备清洁验证中参照物质的选定：设备清洁验证中参照物质的选定：应根据生产设备所生产的产品性质选定，作为参照物。参照物的选定依据为应是最难清洁的物质或活性最强的物质。如果用了清洁剂或消毒剂，应考虑清洁剂和消毒剂的残留。确定最难清洁的部位和取样点：凡是死角、清洁剂不易接触部位、支管、岔管处、管径由小变大处、内表面不光滑处等应为最难清洁部位。考核项目：考核项目：物理外观检查，应无可见物。化学检查：p值及根据本产品规定测定方法和检出限度应在允许范围之内。

35、46GBUTtem清洁验证要点清洁验证要点检出限度考核依据：检出限度考核依据：任何产品不能受到前一品种带来超过其.的日剂量。这是结合三个十分之一因素得出的。第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性；第二是一个安全系数；第三是清洗工作要彻底，使其能被接受。综合起来就是.。污染不能超过ppm，使用ppm是根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。特殊品种另订（如砷盐应在ppm以下）。不能有可见的残留痕迹。验证结果达到上述考核要求即可认为清洗符合要求。47GBUTtem清洁验证要点清洁验证要点单一品种的专用设备原则上可以不进行清洁验证。如果能用比色法应尽量采用。吸光度法4

36、8GBUTtem检验方法验证要点检验方法验证要点中国药典2005年版二部药品质量标准分析方法验证指导原则。验证内容：准确度精密度专属性检测限定量限线性范围和耐用性49GBUTtem检验方法验证要点检验方法验证要点微生物限度、无菌检查方法验证50GBUTtem计算机验证要点计算机验证要点n计算机系统验证可借助工艺验证的概念来定义和理解。工艺验证中的“工艺”相当于计算机的“输入”过程和“内部处理”过程（软件）：工艺中用到的设备相当于计算机的主机、外围设备（硬件）以及其相关的生产设备或质量控制设备；工艺验证中的“产品”相当于计算机的“输出”或对另一设备的控制等。n计算机系统的验证，适用于制药企业被确

37、定为与GMP相关的计算机系统。所谓“GMP相关指的是”用于控制生产过程，或处理过程与产品制造、质量控制及质量保证相关的数据的系统。如：（1）实验室用系统。（2）库存管理系统。（3）生产过程或控制系统。（4）统计分析系统。（5）报表系统等。51GBUTtem计算机验证要点计算机验证要点n在功能上，应符合GMP的某一属性。（1）自动控制：工艺控制；质量控制；自动清洗；在线灭菌等。（2）批次追踪。（3）先进先出（4）隔离控制：限制使用未检物料或不合格物料；批次放行。（5）基础数据控制：生产处方；批生产文件；产品及包装形式信息；鉴别产品编码、批号。（6）数额平衡等。52GBUTtem计算机验证要点计算

38、机验证要点n计算机系统验证的主要工作是通过审计、审核和控制过程的正确性，使过程有完整的文件记载，所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装和使用前得到控制。n计算机系统验证专业性较强，需经过专业培训人员才能胜任这项工作。53GBUTtem第四节第四节再验证与再验证要点再验证与再验证要点再验证与再验证要点再验证与再验证要点再验证的定义再验证分类何时进行再验证再验证常用方法再验证要点提纲提纲54GBUTtem再验证定义与分类再验证定义与分类再验证再验证Revalidation系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。是

39、验证工作的延续。分为：l强制性再验证l改变性再验证l定期再验证55GBUTtem何时进行再验证？何时进行再验证？a)药品监管部门或法规要求的强制性再验证强制性再验证，至少包括下述几种情况：-无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求）；-计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测、生产工艺参数控制等方面。-压力容器的检定，如锅炉。56GBUTtem何时进行再验证？何时进行再验证？b)发生变更时的“改变改变”性再验证性再验证。实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。这

40、些改变包括：-原料、辅料、包装材料质量标准的改变；-工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；-设备的改变；-生产品种的改变；-清洁方法的改变；-生产处方的修改或批量数量级的改变；-常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。57GBUTtem何时进行再验证？何时进行再验证？c)每隔一段时间进行的“定期定期”再验证再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：-无菌药品生产过程中使用的灭菌设备；-空调净化系统，纯化水系统；-喷雾干燥系统、与药物直接接触的压缩空气。58GBUTtem再验证常用方法再验证常用方法n回

41、顾性验证最简单、最常用的方法。n同步验证回顾性验证不适用时采用的方法。常用作回顾性验证数据不足时进行的验证。n前验证无菌工艺验证、灭菌设备或方法验证采用。另外，重大变更时（对质量影响可能性较大）也应采用前验证。59GBUTtem采用数据来源统计批次趋势情况总结结论与建议再验证时间过程监测数据成品检验数据偏差处理情况与标准的吻合性统计与趋势分析偏差与调查不合格与调查回顾性验回顾性验证总结证总结数据分析数据分析数据收集数据收集再验证要点再验证要点回顾性验证回顾性验证批准批准产品工艺回顾性验证.doc60GBUTtem再验证要点再验证要点变更后的再验证变更后的再验证根据对质量影响程度，确定采用的再验

42、证方法、再验证范围。变更后工艺验证举例.doc变更后再验证方案举例.doc61GBUTtem再验证要点再验证要点周期性再验证周期性再验证2006年12月推出的新版GMP（第二次修订稿）第一百五十七条：确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾审核情况进行再验证。再验证周期的合理性。定期的HVAC再验证方案举例.doc定期再验证方案举例2.doc62GBUTtem产品质量回顾简介产品质量回顾简介产品质量回顾审核产品质量回顾审核应定期对所有注册批准的药品按品种进行产品质量回顾审核，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进

43、的方向。应考虑以往回顾审核的历史数据，每年进行回顾审核并有文件记录。应当对回顾审核的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证再验证的评估意见。63GBUTtem产品质量回顾简介产品质量回顾简介企业至少应对下列各方面进行回顾审核：企业至少应对下列各方面进行回顾审核：产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的结果；所有不符合质量标准的批次及其调查；所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；生产工艺或检验方法的所有变更；药品注册所有变更的申报、批准或退审；稳定性考察的结果及任何不良趋势；所有因质量原因造成的退货

44、、投诉、召回及其当时的调查；其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对技术协议的回顾审核，以确保内容更新。64GBUTtem第四节第四节验证标准验证标准验证要达到何种程度？验证可接受标准的制订验证常用工具提纲提纲65GBUTtem验证要达到何种程度？验证要达到何种程度？现实性：验证不能超越客观条件的限制，或造成沉重的经济负担，以至无法实施。可验证性：标准是否达到，可以通过检验或者其它手段加以证实。安全性：应能保证产品的安全性。现实性现实性可验证性可验证性安全性安全性66G

45、BUTtem验证可接受标准的制订验证可接受标准的制订在设定验证合格标准时，应遵循以下原则：在设定验证合格标准时，应遵循以下原则：凡我国GMP规范及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的要求。应参照国家标准或行业标准制订。国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO已有明确要求或国际医药界已有公认的，可作本企业设定验证标准的参考依据。根据实际生产产品工艺要求制订。67GBUTtem验证常用工具验证常用工具lGMPl中国药典lGBlYYl规范、规程l统计学知识曲线图柱形图平均图等68GBUTtemGMP复查中发现验证与再验证易出现问题复查中发现验证与再验证易出现问题根本未进行再验证或制订的再

46、验证周期不合理（如2年或3年进行一次）；再验证方案与首次验证一模一样；同一型号的多台设备只做一台设备的验证；设备验证方案中说性能确认在产品工艺验证同时进行，可工艺验证方案中无任何体现；回顾性验证结果未经审批；原辅料、生产场地、工艺、设备或批量等变更后未进行再验证；增加了新品种生产，未进行清洁验证；69GBUTtemGMP复查中发现验证与再验证易出现问题复查中发现验证与再验证易出现问题受委托生产未进行工艺验证与清洁验证；未按制订的年度验证计划进行再验证却无任何说明（如因为当年未生产或当年生产批次不够等）；更换卫检操作人员或更换卫检室后未进行卫检方法学验证；采用与法定检验方法不一样的方法未进行验证；采用物料管理软件未进行验证；未根据新版中国药典进行微生物限度检验方法验证；未根据新版中国药典修订纯化水微生物限度检验方法。70GBUTtemThank You!GBUTtem