药物化学基础中职药剂专业抗生素.ppt
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1、药物化学基础中职药剂专业抗生素主要内容主要内容主要内容主要内容 第第第第1 1 1 1节节节节 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、青霉素及半合成青霉素类一、青霉素及半合成青霉素类一、青霉素及半合成青霉素类一、青霉素及半合成青霉素类 二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 三、三、三、三、-内酰胺类抗生素的稳定性内酰胺类抗生素的稳定性内酰胺类抗生素的稳定性内酰胺类抗生素的稳定性 四、四、四、四、-内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏
2、反应 五、五、五、五、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 六、代表药物六、代表药物六、代表药物六、代表药物 第第第第2 2 2 2节节节节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 第第第第3 3 3 3节节节节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 第第第第4 4 4 4节节节节 四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素 第第第第5 5 5 5节节节节 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 第第第第6 6 6 6节节节节 其他类抗生素其他类抗生素其他类抗生素其他类抗生素学习目标 1
3、 1掌握掌握-内酰胺类抗生素的分类、结构特征。内酰胺类抗生素的分类、结构特征。2 2掌握耐酸、耐酶及广谱青霉素的结构特点。掌握耐酸、耐酶及广谱青霉素的结构特点。3 3掌握青霉素、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨掌握青霉素、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢噻肟钠、链霉素、庆大霉素、四环素、苄、头孢噻肟钠、链霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素的结构及性质。氯霉素的结构及性质。4 4理解抗生素的分类、红霉素的结构特点、理化理解抗生素的分类、红霉素的结构特点、理化性质及结构改造。性质及结构改造。5 5了解抗生素的发展、氨基糖苷类抗生素、大环了解抗生素的发展、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素及四环素类抗生
4、素的结构特点。内酯类抗生素及四环素类抗生素的结构特点。定义定义抗生素是指某些微生物的次级代谢产物或用化学方法合成的药物,能选择性地抑制或杀灭病原微生物,而对宿主不会产生严重的毒性。来源来源不仅来自微生物,现已扩大到由动、植物和利用化学合成或半合成的方法来制得。目前抗生素的主要来源为生物合成、人工半合成或全合成。分类分类按化学结构抗生素可分为:-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素和其他类。第第1 1节节 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、青霉素及半合成青霉素类一、青霉素及半合成青霉素类 二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 三、三、-内酰胺类抗生素的稳定性
5、内酰胺类抗生素的稳定性 四、四、-内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏反应 五、五、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 六、代表药物六、代表药物-内酰胺类抗生素基本结构-内酰胺环青霉素类青霉素类(13-113-1)头孢菌素类头孢菌素类(13-213-2)本节主要介绍内容本节主要介绍内容(13-1)(13-2)-内酰胺类抗生素的分类单环-内酰胺类(13-3)碳青霉烯类(13-4)头霉素类(甲氧头孢,13-5)(13-3)(13-4)(13-5)-内酰胺类抗生素的分类从以上结构分析:1.有一个四元的-内酰胺环;2.-内酰胺环通过N1和邻近的第三碳原子与另一五元或六元杂环相稠合;3.-内酰胺环是
6、平面结构,与稠合的五元或六元杂环不共平面;4.与N1相邻的碳原子上(2位)连有一个羧基;5.除了碳青霉烯类外,-内酰胺环的位上都有一个酰胺基侧链。一、青霉素及半合成青霉素类一、青霉素及半合成青霉素类(一)青霉素(一)青霉素 青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类结构青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类结构相似的抗生素。其中以青霉素相似的抗生素。其中以青霉素G G(13136 6)和青霉)和青霉素素V V(13137 7)最常见。临床上常用其钠盐或钾盐。)最常见。临床上常用其钠盐或钾盐。6-APA(13-6)(13-7)青霉素V是在产生青霉素G的同一种菌种中,加入N-(2羟乙基苯氧基)乙酰胺作前体而生
7、物合成的。其抗菌活性较低,但比青霉素更稳定,不易被胃酸破坏,可以口服。天然青霉素的优缺点优点:青霉素对各种球菌和革兰阳性菌疗效好,毒性低。缺点:但抗菌谱窄,易产生耐药性,对酸不稳定,少数人严重过敏。(二)半合成青霉素耐酸耐酶广谱各种类型的侧链半合成青霉素-内酰胺环氢化噻唑环1.耐酸青霉素 在青霉素侧链酰胺位上引入吸电子基。如非奈西林(138)、丙匹西林(139)均对酸较稳定,可以口服,且口服吸收比青霉素V好。2.耐酶青霉素 在改造青霉素的过程中,在侧链酰胺羰基上引入一些体积较大的基团,如三苯甲基青霉素(1310)、苯唑西林(1311)、双氯西林(1312)。它们既耐酶又耐酸。3.广谱青霉素 侧
8、链氨基的存在,对革兰阴性菌有较强的抑制作用。如从头孢霉菌发酵液中分离出的阿地西林(1313),对革兰阳性菌的作用比青霉素弱,但对革兰阴性菌作用优于青霉素。(13-13)对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较强抑制作用的氨苄西林(13-14),口服效果差。在其苯环对位上引入羟基,得到口服吸收较好的阿莫西林(13-15)。将羧基或磺酸基替代氨基,得到羧苄西林(13-16)和磺苄西林(1317),除了对革兰阳性菌和革兰阴性菌有效外,对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的抑制作用。以噻吩代替羧苄基中的苯环及在C6位上引入甲氧基,得到替莫西林(1318),具有广谱耐酶双重作用(对革兰阳性菌无效),且抗菌效果更佳。(13
9、-18)二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素又称先锋霉素。天然的头孢菌素C(13-19)是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素,其结构由D-氨基己二酸和7氨基头孢烷酸(7-ACA)缩合而成。(13-19)与青霉素相比,头孢菌素C更稳定,具有耐酸、耐酶、毒性小等优点,但抗菌活性低,是因为7位侧链上D-氨基己二酸亲水性过强。头孢菌素C的优缺点及原因头孢菌素的基本母核-内酰胺环氢化噻嗪环7-ACA7-ACA,7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸改造的部位有以下四处:()7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团,可扩大抗菌谱,提高活性。()7-氢原子。以甲氧基取代可以增加-内酰胺环的稳定
10、性。()氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。()3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质,提高活性。用亲酯性取代基代替7位侧链,同时在3位保留乙酰氧基或引入杂环得到头孢噻吩(1320)、头孢唑啉(1321),抗菌活性增强。和处改造广谱、可口服的头孢菌素:侧链酰胺位上引入亲水性基团SO3H、-NH2、COOH,如头孢磺啶(13-22)、头孢氨苄(13-23)、头孢羟氨苄(13-24)、头孢拉定(13-25)。耐酶和广谱的头孢菌素:7位侧链引入顺式的甲氧肟基,得到头孢呋辛(13-26),对-内酰胺酶有较高的稳定性;引入2氨基噻唑基团,如头孢噻肟(13-27)等。(13-26)(13-27)三、
11、-内酰胺类抗生素的稳定性内酰胺类抗生素的稳定性不稳定的结构因素:不稳定的结构因素:-内酰胺环的羰基与内酰胺环的羰基与N1N1上的未用电子对不能上的未用电子对不能共轭,所以易受到亲电性或亲核性试剂的进攻,共轭,所以易受到亲电性或亲核性试剂的进攻,使使-内酰胺环破坏而失去活性。内酰胺环破坏而失去活性。如青霉素遇酸发生水解的同时,进行分子重排。pH=4,生成青霉烯酸(13-28);pH=2生成青霉二酸(13-29);加热进一步分解生成青霉醛(13-30)和D-青霉烷胺(13-31)。(13-28)(13-29)(13-30)(13-31)(一)遇酸或碱发生分解反应(一)遇酸或碱发生分解反应青霉素如遇
12、碱或特异性酶(青霉素酶),-内酰胺环首先破裂,分解为青霉酸(13-32);如加氯化汞溶液或加热,也可进一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。(13-32)青霉素如遇胺和醇时,胺和醇也会进攻青霉素如遇胺和醇时,胺和醇也会进攻-内酰胺环,发生内酰胺环,发生类似碱水解的类似碱水解的-内酰胺环的开裂,产生为相应的酯或酰胺。内酰胺环的开裂,产生为相应的酯或酰胺。金属离子、温度和氧化剂均可催化上述反应。金属离子、温度和氧化剂均可催化上述反应。头孢菌素类抗生素是由-内酰胺环和氢化噻嗪六元环并合的,由于六元环的张力比五元环小,且C2与C3位双键可与-内酰胺环上氮原子未共用的电子对共轭,因此头孢菌素类比青霉素类稳定。
13、(二)聚合反应(二)聚合反应-内酰胺类抗生素在生产过程中,如内酰胺类抗生素在生产过程中,如青霉素钠盐,冷冻或喷雾干燥时,易引起青霉素钠盐,冷冻或喷雾干燥时,易引起-内酰胺环开裂,发生分子间聚合反应,内酰胺环开裂,发生分子间聚合反应,形成高分子聚合物。形成高分子聚合物。四、四、-内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏反应案例案例案例案例13-113-1 一对夫妇,妻子为护士。丈夫近期患感冒加重,一对夫妇,妻子为护士。丈夫近期患感冒加重,妻子决定将青霉素粉针剂注射来妻子决定将青霉素粉针剂注射来“消炎消炎”。经皮试。经皮试为阴性后,自行在家肌注为阴性后,自行在家肌注8080万单位。注射几分钟后
14、,万单位。注射几分钟后,妻子因故外出,一小时后回家发现丈夫死亡。经法妻子因故外出,一小时后回家发现丈夫死亡。经法医检查无外伤、中毒等其他致死原因,认定为青霉医检查无外伤、中毒等其他致死原因,认定为青霉素过敏性休克导致死亡。素过敏性休克导致死亡。问题:问题:1 1妻子的做法合适吗?妻子的做法合适吗?2 2青霉素的适应症是什么?妻子用青霉素给青霉素的适应症是什么?妻子用青霉素给感冒消炎合理吗?感冒消炎合理吗?3.3.青霉素用前为什么必须做皮试?青霉素过青霉素用前为什么必须做皮试?青霉素过敏的原因有哪些敏的原因有哪些?少数人在使用-内酰胺类抗生素时,易引起过敏反应,严重时会导致死亡。经研究发现,引起
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