药物对神经系统毒性.ppt

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1、药物对神经系统毒性神神神神经经经经系系系系统统统统的的的的组组组组成成成成中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统外周神经系统外周神经系统外周神经系统外周神经系统脑脑脑脑脊髓脊髓脊髓脊髓脑神经（脑神经（脑神经（脑神经（1212对）对）对）对）脊髓神经（脊髓神经（脊髓神经（脊髓神经（3131对）对）对）对）传入神经传入神经传入神经传入神经传出神经传出神经传出神经传出神经交感神经交感神经交感神经交感神经副交感神经副交感神经副交感神经副交感神经运动神经系统运动神经系统运动神经系统运动神经系统（支配（支配（支配（支配骨骼肌）骨骼肌）骨骼肌）骨骼肌）植物神经系统植物神经系统植物神经系统植物神经系

2、统（支配平滑肌、（支配平滑肌、（支配平滑肌、（支配平滑肌、心脏、腺体心脏、腺体心脏、腺体心脏、腺体）神经系统的细胞组成神经系统的细胞组成神经系统的细胞组成神经系统的细胞组成神经细胞（神经元）神经细胞（神经元）神经细胞（神经元）神经细胞（神经元）神经细胞体神经细胞体神经细胞体神经细胞体 神经突起（轴突和树突）神经突起（轴突和树突）神经突起（轴突和树突）神经突起（轴突和树突）神经胶质细胞神经胶质细胞神经胶质细胞神经胶质细胞 星型胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞 少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞 小胶质细胞小胶质细胞小胶质细胞小胶质细胞 雪旺氏细胞雪旺氏细胞雪旺氏细胞雪旺

3、氏细胞靶部位靶部位神经元神经元神经元神经元星型胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞突触突触神经递质神经递质受体受体细胞内信号传递细胞内信号传递神经系统的信息传导机制神经系统的信息传导机制靶分子靶分子神经毒性神经毒性神经毒性神经毒性：外源化合物引起神经系统：外源化合物引起神经系统：外源化合物引起神经系统：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤功能和结构损伤功能和结构损伤功能和结构损伤的能力的能力的能力的能力一、神经毒性及神经毒理学一、神经毒性及神经毒理学铅铅铅铅饮酒饮酒饮酒饮酒甲基汞甲基汞甲基汞甲基汞海洛因海洛因海洛因海洛因神经毒理学神经毒理

4、学神经毒理学神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。：神经科学和毒理学的交叉学科。：神经科学和毒理学的交叉学科。：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外主要研究外主要研究外主要研究外源化合物对神经系统作用引起的源化合物对神经系统作用引起的源化合物对神经系统作用引起的源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损功能性或器质性损害、损功能性或器质性损害、损功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制害类型和特点、损害作用机制害类型和特点、损害作用机制害类型和特点、损害作用机制二、神经损害的特点二、神经损害的特点1、受损表现出现早、受损表现出现早临床表现有：临床表现有：临床表现有：临床表现

5、有：综合功能紊乱：综合功能紊乱：综合功能紊乱：综合功能紊乱：精神活动和行为异常；精神活动和行为异常；精神活动和行为异常；精神活动和行为异常；传导功能紊乱：传导功能紊乱：传导功能紊乱：传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、感觉过敏或迟钝、感觉过敏或迟钝、感觉过敏或迟钝、麻痹、运动失调、麻痹、运动失调、麻痹、运动失调、麻痹、运动失调、异常姿态、异常动作；异常姿态、异常动作；异常姿态、异常动作；异常姿态、异常动作；2 2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；敏感；敏感；敏感；神经毒性可发生

6、在神经毒性可发生在神经毒性可发生在神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段生命周期中的任何阶段生命周期中的任何阶段生命周期中的任何阶段；对发育中神经系统的损害，对发育中神经系统的损害，对发育中神经系统的损害，对发育中神经系统的损害，后果可能在发育后果可能在发育后果可能在发育后果可能在发育成熟以后才表现出来。成熟以后才表现出来。成熟以后才表现出来。成熟以后才表现出来。3、直接和间接损害、直接和间接损害神经系统新陈代谢快；神经系统新陈代谢快；神经系统新陈代谢快；神经系统新陈代谢快；重量占体重的重量占体重的重量占体重的重量占体重的2.5%2.5%、耗氧量占耗氧量占耗氧量占耗氧量占 20%20%、供血量占

7、供血量占供血量占供血量占15%15%神经系统不仅受外源化合物的直接作用，神经系统不仅受外源化合物的直接作用，神经系统不仅受外源化合物的直接作用，神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因也因也因也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损缺氧、缺血和低血糖而间接受损缺氧、缺血和低血糖而间接受损缺氧、缺血和低血糖而间接受损。4、基本的生命活性物质常是、基本的生命活性物质常是神经毒作用的靶部位神经毒作用的靶部位递质的前体递质的前体递质的前体递质的前体合成酶合成酶合成酶合成酶储存囊泡储存囊泡储存囊泡储存囊泡摄取及释放递摄取及释放递摄取及释放递摄取及释放递质的相关因子质的相关因子质的相关因子质的相关因子受体受体受体

8、受体递质的灭活和递质的灭活和递质的灭活和递质的灭活和降解酶降解酶降解酶降解酶递质分解产物递质分解产物递质分解产物递质分解产物5、神经元再生能力差、神经元再生能力差一般认为成人的神经元一般认为成人的神经元不再进行细胞分不再进行细胞分裂；裂；功能的恢复依赖于功能的恢复依赖于受损神经分支的再生受损神经分支的再生长和存活细胞的再连接长和存活细胞的再连接。中枢神经系统中，受外源性化学物质中枢神经系统中，受外源性化学物质损害的损害的轴突再生效果很差轴突再生效果很差；外周神经系统中，外周神经系统中，轴突的再生也非常轴突的再生也非常缓慢，且再生后功能也不完全缓慢，且再生后功能也不完全。6、轴突的再生能力、轴突

9、的再生能力7 7、长神经干的再生需要较长时间、长神经干的再生需要较长时间、长神经干的再生需要较长时间、长神经干的再生需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间三、神经毒物（药物）三、神经毒物（药物）影响神经系统的药物，主要的有：影响神经系统的药物，主要的有：影响神经系统的药物，主要的有：影响神经系统的药物，主要的有：（1 1）麻醉药：）麻醉药：）麻醉药：）麻醉药：乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因；普鲁卡因；普鲁

10、卡因；普鲁卡因；（2 2）中枢神经兴奋药：）中枢神经兴奋药：）中枢神经兴奋药：）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的苯丙胺、戊四氮、士的苯丙胺、戊四氮、士的苯丙胺、戊四氮、士的宁；宁；宁；宁；（3 3）中枢神经抑制药：）中枢神经抑制药：）中枢神经抑制药：）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、巴比妥类、水合氯醛、巴比妥类、水合氯醛、巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定；安眠酮、利眠宁、安定；安眠酮、利眠宁、安定；安眠酮、利眠宁、安定；（4 4）抗癫痫药：）抗癫痫药：）抗癫痫药：）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；苯妥英钠、扑痫酮；苯妥英钠、扑痫酮；苯妥英钠、扑痫酮；（5 5）抗精神病药）抗精神病药

11、）抗精神病药）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、：氯丙嗪、奋乃静、：氯丙嗪、奋乃静、：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6 6）镇痛药）镇痛药）镇痛药）镇痛药：吗啡、哌替啶；：吗啡、哌替啶；：吗啡、哌替啶；：吗啡、哌替啶；（7 7）致幻药）致幻药）致幻药）致幻药：（8 8）自主神经系统药）自主神经系统药）自主神经系统药）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、

12、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔洛尔洛尔洛尔（9 9）其他）其他）其他）其他：长春碱、异烟肼、利血平、：长春碱、异烟肼、利血平、：长春碱、异烟肼、利血平、：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、奎尼丁、地高辛、奎尼丁、地高辛、奎尼丁、地高辛、水杨酸等水杨酸等水杨酸等水杨酸等天然毒素常见的有：天然毒素常见的有：（1）动物毒素）动物毒素眼镜蛇毒素眼镜蛇毒素眼镜蛇毒素眼镜蛇毒素(cobratoxin):cobratoxin):N N型乙酰胆碱受体阻滞

13、剂型乙酰胆碱受体阻滞剂型乙酰胆碱受体阻滞剂型乙酰胆碱受体阻滞剂银环蛇毒素银环蛇毒素银环蛇毒素银环蛇毒素(bungarotoxin):bungarotoxin):N N型乙酰胆碱受体阻滞剂型乙酰胆碱受体阻滞剂型乙酰胆碱受体阻滞剂型乙酰胆碱受体阻滞剂河豚毒素河豚毒素河豚毒素河豚毒素(tetrodotoxin):tetrodotoxin):钠通道阻断剂钠通道阻断剂钠通道阻断剂钠通道阻断剂 石房蛤毒素石房蛤毒素石房蛤毒素石房蛤毒素(saxitoxin):saxitoxin):钠通道阻断剂钠通道阻断剂钠通道阻断剂钠通道阻断剂 蛙毒素蛙毒素蛙毒素蛙毒素(batrachotoxin):batrachotox

14、in):钠通道阻断剂钠通道阻断剂钠通道阻断剂钠通道阻断剂 （2）植物毒素）植物毒素:曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、木薯、苦杏仁、箭毒；木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：）真蕈毒素：毒伞、白毒伞、毒蝇伞、毒伞、白毒伞、毒蝇伞、（4 4）细菌毒素）细菌毒素）细菌毒素）细菌毒素 肉毒杆菌毒素（肉毒杆菌毒素（肉毒杆菌毒素（肉毒杆菌毒素（botulism toxinbotulism toxin）：）：）：）：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。纯化结晶的

15、肉毒毒素纯化结晶的肉毒毒素纯化结晶的肉毒毒素纯化结晶的肉毒毒素1mg1mg能杀死能杀死能杀死能杀死2 2亿只小鼠亿只小鼠亿只小鼠亿只小鼠 。破伤风毒素（破伤风毒素（破伤风毒素（破伤风毒素（tetanus toxintetanus toxin）：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。第二节第二节 神经毒性作用机制神经毒性作用机制突触的传递过程突触的传递过程突触的传递过程突触的传递过程（1 1 1 1）抵达的抵达的抵达的抵达的动作电位动作电位动作电位动作电位引起突触前膜释放引起突触前膜释放引起突触前膜释放引起

16、突触前膜释放神经递质神经递质神经递质神经递质；（2 2 2 2）递质递质递质递质与与与与突触后膜受体突触后膜受体突触后膜受体突触后膜受体结合；结合；结合；结合；（3 3 3 3）化学信号输入，变成电信号化学信号输入，变成电信号化学信号输入，变成电信号化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程或调解其他化学过程或调解其他化学过程或调解其他化学过程（突触后过程）。（突触后过程）。（突触后过程）。（突触后过程）。突触突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿（受体数目和酶活性）。（受体数目和酶活性）。一、神经递质和神经毒性一、神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质脑内

17、的主要神经递质（一）神经递质代谢的改变（一）神经递质代谢的改变（一）神经递质代谢的改变（一）神经递质代谢的改变 可卡因：抑制可卡因：抑制可卡因：抑制可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加增加增加增加突触间隙多巴胺突触间隙多巴胺突触间隙多巴胺突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。去甲肾上腺素的浓度引起中毒。去甲肾上腺素的浓度引起中毒。去甲肾上腺素的浓度引起中毒。可卡因或可卡因或安非他明安非他明多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素（二）干扰神经递质的储存和（二）干扰神经递质的储存和（二）

18、干扰神经递质的储存和（二）干扰神经递质的储存和/或释放或释放或释放或释放 利血平：利血平：利血平：利血平：干扰储存干扰储存干扰储存干扰储存递质耗竭递质耗竭递质耗竭递质耗竭 麻黄碱：麻黄碱：麻黄碱：麻黄碱：促进递质释放促进递质释放促进递质释放促进递质释放（奥委会禁止兴奋剂）（奥委会禁止兴奋剂）（奥委会禁止兴奋剂）（奥委会禁止兴奋剂）肉毒杆菌毒素：肉毒杆菌毒素：肉毒杆菌毒素：肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释抑制神经肌肉接头处突触前膜释抑制神经肌肉接头处突触前膜释抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。放乙酰胆碱。放乙酰胆碱。放乙酰胆碱。破伤风毒素：破伤风毒素：破伤风毒素：破伤风毒素：阻断

19、抑制性神经元释放氨基酸递质。阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。二、受体与神经毒性二、受体与神经毒性中枢神经递质的中枢神经递质的中枢神经递质的中枢神经递质的受体受体受体受体有有有有四四四四种：种：种：种：（1 1）G G蛋白介导的受体；蛋白介导的受体；蛋白介导的受体；蛋白介导的受体；（2 2）离子通道偶连的门控受体；离子通道偶连的门控受体；离子通道偶连的门控受体；离子通道偶连的门控受体；（3 3）别构位点电压门控受体；别构位点电压门控受体；别构位点电压门控受体；别构位点电压门控受体；（4 4）细胞内甾体受体；细胞内甾体受体；细胞内甾体

20、受体；细胞内甾体受体；G G G G蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（G proteinG proteinG proteinG protein）：）：）：）：在细胞内信号传导途径中起着重要在细胞内信号传导途径中起着重要在细胞内信号传导途径中起着重要在细胞内信号传导途径中起着重要作用的作用的作用的作用的GTPGTPGTPGTP结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白，由，由，由，由，三个不同亚基组成。三个不同亚基组成。三个不同亚基组成。三个不同亚基组成。G G G G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，是众多药物和蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，是众多药物和蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，是众多药物

21、和蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，是众多药物和毒素攻击的靶位点。毒素攻击的靶位点。毒素攻击的靶位点。毒素攻击的靶位点。市面上的很多药物，如克敏能市面上的很多药物，如克敏能市面上的很多药物，如克敏能市面上的很多药物，如克敏能（ClaritinClaritinClaritinClaritin）和百忧解（）和百忧解（）和百忧解（）和百忧解（ProzacProzacProzacProzac），以及大量滥用的毒品：），以及大量滥用的毒品：），以及大量滥用的毒品：），以及大量滥用的毒品：可卡因，海洛因，大麻可卡因，海洛因，大麻可卡因，海洛因，大麻可卡因，海洛因，大麻等，通过与等，通过与等，通过与等，

22、通过与G G G G蛋白偶联进入细胞发挥蛋白偶联进入细胞发挥蛋白偶联进入细胞发挥蛋白偶联进入细胞发挥其药性。其药性。其药性。其药性。G蛋白介导的受体蛋白介导的受体1、直捷通路、直捷通路：受体受体G蛋白蛋白离子通道离子通道 乙酰胆碱乙酰胆碱M受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道 GABAB受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路：去甲肾上腺素去甲肾上腺素b b受体受体Gs蛋白蛋白cAMP 阿片受体阿片受体Gi/o蛋白蛋白cAMP 受体受体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C DAG/IP3 蛋蛋白激酶白激酶C/钙离子钙离子G蛋白介导的受体蛋白介导的受体乙酰胆

23、碱乙酰胆碱M受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道直捷通路：受体直捷通路：受体G蛋白蛋白离子通道离子通道 存在于神经细胞和其他可兴奋细胞间的突触信号传递，存在于神经细胞和其他可兴奋细胞间的突触信号传递，存在于神经细胞和其他可兴奋细胞间的突触信号传递，存在于神经细胞和其他可兴奋细胞间的突触信号传递，神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构型，导神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构型，导神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构型，导神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构型，导致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性，致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性，致离子通道的开或关，改

24、变细胞膜的离子通透性，致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性，把胞把胞把胞把胞外化学信号转换为电信号。外化学信号转换为电信号。外化学信号转换为电信号。外化学信号转换为电信号。如如如如烟碱样乙酰胆碱受体烟碱样乙酰胆碱受体烟碱样乙酰胆碱受体烟碱样乙酰胆碱受体(nAchR)(nAchR)、-氨基丁酸受体氨基丁酸受体氨基丁酸受体氨基丁酸受体(GABAR)(GABAR)和和和和甘氨酸受体甘氨酸受体甘氨酸受体甘氨酸受体等。等。等。等。离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体烟碱性乙酰胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体中枢神经的受体和离子通道中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制及相应的传导机制烟碱性乙酰

25、胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体谷氨酸受体-氨基丁酸受体氨基丁酸受体甘氨酸受体甘氨酸受体G G蛋白介导的受体蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体细胞内甾体受体G G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：直捷通路：受体受体G G蛋白蛋白离子通道离子通道受受体体离离子子通通道道（三）药物与受体间的作用类型。（三）药物与受体间的作用类型。（三）药物与受体间的作用类型。（三）药物与受体间的作用类型。直接作用：直接作用：直接作用：直接作用：1 1 1 1、模拟内源性配基模拟内源性配基模拟内源性配基模拟内源性配

26、基，起激动剂样作用；，起激动剂样作用；，起激动剂样作用；，起激动剂样作用；2 2 2 2、结合但不激活结合但不激活结合但不激活结合但不激活，起阻断作用；，起阻断作用；，起阻断作用；，起阻断作用；3 3 3 3、别构效应别构效应别构效应别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。而影响复合体与神经的结合。而影响复合体与神经的结合。而影响复合体与神经的结合。间接作用：间接作用：间接作用：间接作用：1 1 1 1、上调作用上调作用上调作用上调作

27、用：受体的拮抗剂受体的拮抗剂，受体数目增加；，受体数目增加；，受体数目增加；，受体数目增加；2 2 2 2、下调作用下调作用下调作用下调作用：受体的激动受体的激动，受体数目减少；，受体数目减少；，受体数目减少；，受体数目减少；三、细胞信号传导与神经毒性三、细胞信号传导与神经毒性（一）钙与神经毒性：（一）钙与神经毒性：（一）钙与神经毒性：（一）钙与神经毒性：1 1、细胞内钙浓度：、细胞内钙浓度：、细胞内钙浓度：、细胞内钙浓度：静息状态：静息状态：静息状态：静息状态：1010-7-7mol/L mol/L（0.1 0.1 m m m mMM）兴奋状态兴奋状态兴奋状态兴奋状态：1010-3-3mol

28、/L mol/L（1 mM1 mM），），），），差差差差：一万倍。：一万倍。：一万倍。：一万倍。CaCa2+2+维持钙稳态，也作为第二信使，维持钙稳态，也作为第二信使，维持钙稳态，也作为第二信使，维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导；参与信号传导；参与信号传导；参与信号传导；2、细胞内钙浓度增加的途径：、细胞内钙浓度增加的途径：经膜钙离子通道内流；经膜钙离子通道内流；受体激活受体激活G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C IP3 内质网内钙释放；内质网内钙释放；3、钙介导的生物效应：、钙介导的生物效应：Ca2+/钙调蛋白复合物钙调蛋白复合物激活靶酶激活靶酶生物生物效应效应。（二（二）cAMP和和cGM

29、P与神经毒性：与神经毒性：受体受体受体受体G G蛋白蛋白蛋白蛋白腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）/鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GCGC）cAMPcAMP/cGMP/cGMP生物效应生物效应生物效应生物效应磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、咖甲基黄嘌呤、咖甲基黄嘌呤、咖甲基黄嘌呤、咖啡因、啡因、啡因、啡因、茶碱茶碱茶碱茶碱降解降解降解降解PKAPKA/PKG/PKG四、神经胶质细胞在神经毒性发生四、神经胶质细胞在神经毒性发生的作用的作用（一）保护作用：一）保护作用：星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统，调节谷氨星状胶质细胞的

30、谷氨酸摄取系统，调节谷氨酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。星状胶质细胞树突，对谷氨酸星状胶质细胞树突，对谷氨酸NMDA受体的受体的物理遮盖作用。物理遮盖作用。（二）损伤促进作用：二）损伤促进作用：星状胶质细胞的星状胶质细胞的谷氨酸谷氨酸-谷氨酰胺通路谷氨酰胺通路是谷氨是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用：作用：星状胶质星状胶质细胞肿胀细胞肿胀脑创伤、脑创伤、缺氧、缺氧、高碳酸血症、高碳酸血症、肝性脑病、肝性脑病、细胞外液细胞外液谷氨酸增谷氨酸增高高（三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的三）作为联系中

31、枢神经系统与免疫系统的纽带：纽带：神经系统神经系统免疫系统免疫系统内分泌系统内分泌系统星形胶质细胞星形胶质细胞(1)分泌分泌IL-1,活化活化T细胞；细胞；(2)是抗原呈递细胞；是抗原呈递细胞；(3)分泌干扰素。分泌干扰素。第三节第三节 药物引起神经损害及其机制药物引起神经损害及其机制一、药物引起的神经系统损害的类型一、药物引起的神经系统损害的类型一、药物引起的神经系统损害的类型一、药物引起的神经系统损害的类型1、损害部位：损害部位：脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；2、损害程度损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、：可拟的功能性改变、炎症性、退行性病变；退

32、行性病变；3、症状：、症状：精神反应、精神反应、锥体外系反应（抗精神病药）、锥体外系反应（抗精神病药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、停药反应（巴比妥类、咖啡因）。停药反应（巴比妥类、咖啡因）。二、药物引起的神经系统损害二、药物引起的神经系统损害二、药物引起的神经系统损害二、药物引起的神经系统损害临床表现及机制临床表现及机制临床表现及机制临床表现及机制（一）脑损害（一）脑损害（一）脑损害（一）脑损害直接作用直接作用变态反应变态反应炎性反应炎性反应弥散性出血弥散性出血脱髓鞘性病变脱髓鞘性病变脑炎脑炎癫痫癫痫脑血管损害脑血管损害疫苗和抗毒血清疫

33、苗和抗毒血清 脑炎脑炎头痛、意识障碍、失明头痛、意识障碍、失明死亡率高死亡率高狂犬疫苗、狂犬疫苗、牛痘疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、破伤风抗毒素、白喉抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清蛇毒血清青霉素青霉素脑室脑室或鞘内注射或鞘内注射意识障碍、意识障碍、肌阵挛、抽搐肌阵挛、抽搐 萘啶酸萘啶酸（抑菌作用）（抑菌作用）脑损害脑损害脑损害脑损害意识模糊、感觉障意识模糊、感觉障碍、视力下降、头碍、视力下降、头痛、呕吐、痛、呕吐、苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因类、丙米嗪、利多卡因 癫痫发作癫痫发作兴奋递质增多兴奋递质增多/抑制递质减少抑制递质减少兴奋

34、与抑制失衡兴奋与抑制失衡脑血管损伤脑血管损伤良性颅内压增高良性颅内压增高四环素类，喹诺酮类、磺四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素颅内出血颅内出血肝素、双香豆素、肝素、双香豆素、6-氨基氨基己酸、链激酶己酸、链激酶硝酸甘油硝酸甘油脑梗塞脑梗塞雌激素雌激素颅内动脉、静脉、颅内动脉、静脉、静脉窦血栓静脉窦血栓（二（二）小脑综合征小脑综合征药物及毒物：药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚，供济失调，步态

35、蹒跚，（三）颅神经损害（三）颅神经损害颅神经损害颅神经损害神经损害神经损害耳毒性耳毒性锥体外系综合征锥体外系综合征氨基糖苷类氨基糖苷类链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星依替米星依替米星萘替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、利尿酸、呋噻咪、利尿酸、呋噻咪、利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、水杨酸盐、奎宁、水杨酸盐、奎宁、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁奎尼丁奎尼丁奎尼丁耳毒性耳毒性 (前庭毒性、前庭毒性、耳蜗毒性耳蜗毒性耳蜗毒性耳蜗毒性)锥锥体体外外系系综综合合征征三氟拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、三氟丙嗪、奋乃静奋乃静氯丙嗪、乙氯丙嗪、乙酰奋乃静酰奋乃静硫利达嗪硫利达嗪丁酰苯类、丁酰苯类、

36、三环类三环类强强强强中中中中弱弱弱弱弱弱弱弱纹纹状状体体功功能能障障碍碍肌张力增高、肌张力增高、表情少、表情少、步态异常、步态异常、静止性震颤、语静止性震颤、语言障碍言障碍（四）锥体外系综合征（四）锥体外系综合征锥体外系反应锥体外系反应 n n人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥锥体系体系（由大脑皮质运动区的锥体细胞及其发出的（由大脑皮质运动区的锥体细胞及其发出的皮质脊髓束和皮质脑干束中的传导纤维组成）和皮质脊髓束和皮质脑干束中的传导纤维组成）和锥体外系锥体外系。n n锥体外系其主要功能是锥体外系其主要功能是调节肌张力、肌肉的协调调节肌张力、肌肉的

37、协调调节肌张力、肌肉的协调调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡运动与平衡运动与平衡运动与平衡。这种调节功能有赖于其调节中枢的。这种调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，当多巴神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，当多巴胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能胆碱能胆碱能胆碱能神经亢进神经亢进神经亢进神经亢进的症状，出现肌张力增高、面容呆板、的症状，出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；状；锥体外系反应锥体外系反应n n急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼

38、吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现口舌颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反应。皮层纹状体通路n n由大脑皮层（主要来自额叶和顶叶）发出的纤维到纹状体纹状体，由它发出纤维到中脑的红核，黑质红核，黑质等处，黑质发出纤维到脑桥、延髓的网状结构，最后抵达脊髓前角运动神经元。氯丙嗪氯丙嗪n n可阻断脑内其他部位的多巴胺能神经通路，对植物神经系统植物神经系统的受体和M受体亦有阻断作用，主要与引起某些不良反应有关。如阻断黑质纹状体通路的D2受体，使纹状体中DA功能减弱，Ach的功能增强而引起锥体外系反应，包括帕金森综合征（parkinsonism）、急性

39、肌张力障碍（acute dystonia）和静坐不能（akathisia），可减少用药量或用中枢性抗胆碱药缓解 三氟拉嗪三氟拉嗪 n n抗精神病作用与镇吐作用均比氯丙嗪强，作用出现快而持久。主要用于治疗精神病，对急、慢性精神分裂症，尤其对妄想型与妄想型与紧张型紧张型较好。n n锥体外系反应发生率约60。其他不良反应有心动过速、失眠、口干、烦躁。偶见肝损害，白细胞减少或再生障碍性贫血。肝功不良、冠心病患者慎用。老年患者宜减量。（五（五）脊髓损害脊髓损害脊髓损害脊髓损害脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜

40、下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎膜炎、永久性脊髓炎脊髓损伤脊髓损伤横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎大剂量造影剂大剂量造影剂急性上行性麻痹急性上行性麻痹狂犬疫苗狂犬疫苗破伤风疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素鞘内注射皮质激素蛛网膜炎蛛网膜炎横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎n n是指非特导性，由于感染直接引起或感染诱发所引起的脊髓功能失常脊髓功能失常导致全部或大多数神经束的神经冲动传导阻滞神经冲动传导阻滞，局限于数个节段的急性横贯性脊髓炎症。多数在急性感染或疫苗接种后发病。n n表现为脊髓病变水平以下的肢体瘫痪肢体瘫痪，感觉缺失和膀胱、直

41、肠、植物神经功能障碍。是常见的脊髓疾病之一。发病可见于任何季节，但以冬末春初及秋末冬初冬末春初及秋末冬初更为觉见。蛛网膜蛛网膜n n由很薄的结缔组织构成。是一层半透明的膜，位于硬脑膜深部硬脑膜深部，其间有潜在性腔隙为硬脑膜下隙。腔内含有少量液体。蛛网膜跨越脑，被覆于脑的表面，与软脑膜之间有较大的间隙，称为网膜下腔，腔内充满脑脊液。（六（六）神经肌肉损害神经肌肉损害神经肌肉神经肌肉综合征综合征氨基苷类、氨基苷类、新霉素、新霉素、多粘菌素多粘菌素B和和E肌肉神经肌肉神经退行性变退行性变 突触前膜突触前膜钙通道阻断钙通道阻断氯喹氯喹肌肉生化肌肉生化功能变化功能变化神神神神经经经经肌肌肌肌肉肉肉肉损损

42、损损害害害害（七（七（七（七）周围神经损伤周围神经损伤周围神经损伤周围神经损伤药物及毒物：药物及毒物：药物及毒物：药物及毒物：异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。临床表现：临床表现：临床表现：临床表现：感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）感觉迟钝（对

43、温、冷、触、痛反应迟钝或消失）动物动物震颤麻痹震颤麻痹毒扁豆碱毒扁豆碱槟榔碱槟榔碱匹鲁卡品匹鲁卡品脑内脑内Ach增强增强（尾核）（尾核）烟碱烟碱脑内脑内DA减少减少（黑质和纹状体）（黑质和纹状体）DA能神经元能神经元破坏破坏Ach和和DA平衡平衡的失调是震颤麻的失调是震颤麻痹的原因痹的原因MPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶（八（八）精神症状精神症状异烟肼（治疗肺结核）异烟肼（治疗肺结核）与维生素与维生素B6结构相似（氨基酸代谢的辅酶）结构相似（氨基酸代谢的辅酶）氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质中枢抑制性递质g-g-氨基丁酸减少氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥等、健忘症兴奋、

44、失眠、惊厥等、健忘症周围神经损伤周围神经损伤n n异烟肼也是第一个抗抑郁药物抗抑郁药物，但因为较强的肝脏毒性而退出市场。n n异烟肼为维生素维生素B6的拮抗剂的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素B6者，需酌情增加用量。致癫持发作致癫持发作 n n女，40岁。因抽搐、昏迷及呼吸困难3小时急诊入院。肺结核史多年，至入院前一直抗结核治疗，其中异烟肼每日异烟肼每日0.30.6g，已，已连服连服2年以上年以上。n n考虑系异烟肼中毒所致癫痫发作，立即静脉滴注维生素维生素B6600mg，1小时后抽搐减轻，意识恢复。再重复给维生素B6600mg，至当日下午抽搐完全停止，

45、生命体征平稳。g-g-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）n n抑制性神经递质，主要由谷氨酸脱羧谷氨酸脱羧生成。n n GABA是广泛分布于体内的中枢性抑制性抑制性递质递质，它的减少造成中枢神经兴奋性过度增强，轻则失眠，反射亢进，肌肉抽搐，重则癫痫发作。而癫痫一旦发作，表现为持续状态持续状态，即全身抽搐频繁，缓解期很短，持续昏迷持续昏迷。利血平利血平消耗中枢神经递质消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺去甲肾上腺素和多巴胺抑郁抑郁糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素提高中枢神经提高中枢神经提高中枢神经提高中枢神经系统的兴奋性系统的兴奋性系统的兴奋性系统的兴奋性欣快、失眠、激欣快、失眠、激欣快、失眠

46、、激欣快、失眠、激动、精神错乱动、精神错乱动、精神错乱动、精神错乱利血平利血平n n能降低血压降低血压和减慢心率，作用缓慢、温和而持久，对中枢神经系统有持久的安定作用，是一种很好的镇静药镇静药。n n因利血平易透过血脑屏障易透过血脑屏障、通过消耗中枢的去甲肾上腺素和5-羟色胺而引起嗜睡、疲嗜睡、疲惫、精神抑郁惫、精神抑郁等反应，故驾驶车辆、操作精密机器和仪器的高血压者不宜应用。第五节第五节 神经毒性作用的研究方法神经毒性作用的研究方法 神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同时时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具毒物和毒素也是神经科学研究

47、中的无价工具。（百日咳。（百日咳毒素是毒素是G蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂）阻断剂）现代研究方法：现代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物化形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。学，分子生物学及脑成像等。建立模拟人体神经系统病变的动物模型建立模拟人体神经系统病变的动物模型惊厥模型惊厥模型电刺激电刺激/士的宁士的宁制造制造MPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶制造制造震颤麻痹震颤麻痹（破坏多巴胺能神经元）毒扁豆碱毒扁豆碱制造制造震颤麻痹震颤麻痹（增加脑内的Ach）形态学方法形态学方法形态学方法形态学方

48、法观察病理形态和组织化学改变观察病理形态和组织化学改变肉肉 眼眼光光 镜镜电电 镜镜组织化学组织化学明确神经毒性作用明确神经毒性作用的部位和机制的部位和机制电生理学方法电生理学方法脑电图脑电图诱发电位诱发电位肌电图肌电图电生理电生理明确神经毒性作用的明确神经毒性作用的明确神经毒性作用的明确神经毒性作用的病理生理变化病理生理变化病理生理变化病理生理变化膜片钳膜片钳明确作用机制明确作用机制明确作用机制明确作用机制动作电位动作电位膜片钳膜片钳生化方法生化方法神经病理变化神经病理变化神经生化变化神经生化变化神经组织中能量代谢、神经组织中能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑磷

49、脂、脑磷脂的含量变化的含量变化密切相关密切相关病变有无及程度病变有无及程度药物神经毒性作用研究的特点药物神经毒性作用研究的特点全全面面系系统统行为科学行为科学神经电生理学神经电生理学神经生物化学神经生物化学神经分子生物学神经分子生物学神经组织形态学神经组织形态学神经病学神经病学是否损伤是否损伤剂量閾剂量閾靶组织靶组织靶细胞靶细胞作用机制作用机制明确明确神经性毒物作用示意图神经性毒物作用示意图神经性毒物作用示意图神经性毒物作用示意图接触神经性毒物接触神经性毒物结构改变结构改变 分子水平分子水平 膜水平膜水平 细胞器水平细胞器水平细胞水平细胞水平 多细胞水平多细胞水平 肉眼观肉眼观功能缺失功能缺失

50、 功能精神行为功能精神行为功能神经药理功能神经药理功能电生理功能电生理 排泄、贮存、失活排泄、贮存、失活吸收、分布、生物转化吸收、分布、生物转化原型或活性代谢物原型或活性代谢物进入神经系统进入神经系统神经性毒物与生物化学神经性毒物与生物化学靶相互作用靶相互作用 靶相互可逆性靶相互可逆性 靶相互不可逆性靶相互不可逆性修复：修复分子水平修复：修复分子水平 修复细胞水平修复细胞水平人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读