恶性肿瘤分子靶向治疗.ppt

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1、恶性肿瘤分子靶向治疗LOGOLOGOLOGO患者患者v肺癌靶向治疗患者（李梅仙等）v肠癌靶向治疗患者（）v乳腺癌靶向治疗患者（）v脑胶质瘤靶向治疗患者（郑？）v淋巴瘤靶向治疗患者（）v多发性骨髓瘤靶向治疗患者（）v肾癌靶向治疗患者（多吉美）v肝癌（多吉美）我科室曾经现在享受靶向治疗患者我科室曾经现在享受靶向治疗患者Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向诊疗基本步骤4结语5概念概念v 针对可能导致细胞癌变的环节针对可能导致细胞癌变的环节（如（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿

2、瘤血管形成、自杀基因细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等）等），从，从分子水平分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的新的生物治疗模式生物治疗模式。v是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗 细胞毒药物1 靶向性：高度特异性 靶向性差 高度选择性 高度亲和作用2 非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重3 疗效/毒性比高 疗效/毒性比低4 个体化程度高 个体化治疗较难实施5

3、对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用 节和稳定作用分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类：1.信号转导途径抑制剂；信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂。叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类：按药物特点可分为二类：小分子化合物小分子化合物()smart drugs)单克隆抗体单克隆抗体（Mab）小分子化合物（小分子化合物（Smart drugs）1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）酪氨酸激酶抑制剂）酪氨酸激酶抑制剂）酪氨酸激酶抑制剂）酪氨酸激酶抑制

4、剂2.Bcr-Abl2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂3.3.血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFR）抑剂制）抑剂制）抑剂制）抑剂制4.4.多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂单克隆抗体（单克隆抗体（monoclonal antibodies）1.1.抗抗抗抗EGFREGFR单抗：单抗：单抗：单抗：西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab,ErbituxCetuximab,Erbitux爱必妥）爱必妥）爱必妥）爱必妥）2.2.抗抗抗抗HER

5、-2HER-2单抗：单抗：单抗：单抗：曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（Trastuzumab,HerceptinTrastuzumab,Herceptin赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀）3.3.抗抗抗抗CD20CD20单抗：单抗：单抗：单抗：利妥昔单抗（利妥昔单抗（利妥昔单抗（利妥昔单抗（RituximabRituximab，美罗华），美罗华），美罗华），美罗华）4.4.抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)单抗：单抗：单抗：单抗：贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗BevacizumabBevacizumab（AvastinAv

6、astin）TextText靶向治疗药物的作用机制靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例及常见药物举例举例：举例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙），易瑞沙）吉非替尼（吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙），易瑞沙）作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：一种口服表皮生长因子受体一种口服表皮生长因子受体一种口服表皮生长因子受体一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（EGFR-TKEGFR-TK）拮抗）拮抗）拮抗）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物剂，是信号传导干预治疗药物剂，是信号传导干预治疗药物剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物属小

7、分子化合物属小分子化合物属小分子化合物)。临床应用：临床应用：目前目前目前目前IressaIressaIressaIressa主要用于治疗主要用于治疗主要用于治疗主要用于治疗NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC。主要毒副作用主要毒副作用主要毒副作用主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹 。Text西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）v作用机制：作用机制：针对针对EGF受体的受体的IgG1单克隆抗体，两者特异单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶受体结合的酪氨

8、酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖抑制癌细胞的增殖 诱导癌细胞的凋亡诱导癌细胞的凋亡 减少基质金属蛋白酶减少基质金属蛋白酶 抑制血管内皮生长因子的产生。抑制血管内皮生长因子的产生。西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）v临床应用：临床应用：单用单用西妥昔单抗西妥昔单抗 伊立替康伊立替康(irinotecan)/乐沙定乐沙定/CF+西妥昔单抗西妥昔单抗 治疗转移性直肠癌治疗转移性直肠癌 TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-a

9、poptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2（一）表皮生长因子受体（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发）在肿瘤发展中的作用展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶（丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated

10、protein kinase,MAPK）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶（激酶（phosphoinositide 3-kinase PI3K）第第1个抗血管形成的抑制剂被美国个抗血管形成的抑制剂被美国FDA批准通批准通过过bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性结直肠化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。癌。Bevacizumab:化疗方案联合一线治疗晚期化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌非小细胞肺癌 举例：举例：BevacizumabBevacizumab（Avastin贝伐单抗）贝伐单抗）贝伐单抗）贝伐单抗）v作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：Avastin是针对VEGF人工合成的一种

11、重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应 常见靶向治疗药物常见靶向治疗药物ConceptTextTextBevacizumab（贝伐单抗）（贝伐单抗）v临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：2004 2004 2004 2004年年年年2 2 2 2月月月月FDAFDAFDAFDA批准的首个血管生成抑制剂。主批准的首个血管生成抑制剂。主批准的首个血管生成抑制剂。主批准的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗要用于一线治疗要用

12、于一线治疗要用于一线治疗晚期结直肠癌晚期结直肠癌晚期结直肠癌晚期结直肠癌。v不良反应：不良反应：不良反应：不良反应：高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。穿孔。穿孔。穿孔。举例：举例：Endostar，恩度，恩度作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。成。成。成。EndostarEn

13、dostar作用机制包括作用于作用机制包括作用于作用机制包括作用于作用机制包括作用于VEGFVEGF的受体的受体的受体的受体KDR/Flk-KDR/Flk-1 1，直接阻断，直接阻断，直接阻断，直接阻断VEGFVEGF；能结合；能结合；能结合；能结合MMP-2MMP-2的催化活性区，阻断的催化活性区，阻断的催化活性区，阻断的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细细胞迁移

14、来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。举例：索拉非尼（举例：索拉非尼（举例：索拉非尼（举例：索拉非尼（SorafenibSorafenib多吉美多吉美多吉美多吉美）multikinase inhibitionmultikinase inhibition作用机制：作用机制：靶向作用于靶向作用于RafRaf和和RT

15、KsRTKs的多激酶抑制剂。的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型阻断野生型和突变型 B-RafB-Raf的活性。的活性。阻断阻断VEGFRVEGFR和和PDGFR-PDGFR-的活性的活性。Diagrameeeeeeee 索拉菲尼适应症索拉菲尼适应症1、治疗复发转移的或者、治疗复发转移的或者期且由于内科疾病、外科原因无期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的法手术切除的中晚期肾细胞癌中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌原发肝细胞癌。索拉非尼治疗肾细胞癌疗效索拉非尼治疗肾细胞癌疗效其他临床常见靶向药物举例：其他临床常见靶向药物举例：Gliveec（ST

16、I571，imatinib，格列卫），格列卫）作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：一种能抑制一种能抑制一种能抑制一种能抑制酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第571571号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，可选择性抑制可选择性抑制可选择性抑制可选择性抑制bcr-ablbcr-abl、c-Kitc-Kit和血小板衍生生长和血小板衍生生长和血小板衍生生长和血小板衍生生长因子受体（因子受体（因子受体（因子受体（PDGFRPDGFR）等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属小分子化合物。小分子化合物。小分子化合物。小分

17、子化合物。Gliveec（STI571，imatinib，格列卫），格列卫）临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CMLCML）恶性胃肠间质瘤（恶性胃肠间质瘤（恶性胃肠间质瘤（恶性胃肠间质瘤（GISTGIST）特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征 胃肠间质瘤（GIST）指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的

18、间叶细胞瘤。型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。特点特点特点特点:CD117CD117阳性阳性阳性阳性 CD34CD34阳性阳性阳性阳性胃肠间质瘤胃肠间质瘤2特异的表特异的表达达c-kitc-kit3超过超过3030是恶性的是恶性的（即转移（即转移性或浸润性或浸润性）性）4对常规化对常规化疗和放疗疗和放疗抗拒抗拒5能手术切能手术切除的病人除的病人占很小一占很小一部分部分STI571 produced response rates of 60%PR and 20%SD 6 mos in metastatic GI

19、ST.特特点点1占胃肠道占胃肠道肿瘤肿瘤10%10%曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（HerceptinHerceptin，赫赛汀），赫赛汀）作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：是一种针对是一种针对HER2/neuHER2/neu原癌基因产物的人原癌基因产物的人/鼠嵌鼠嵌合单抗，能特异地作用于合单抗，能特异地作用于HER2HER2受体过度表达的乳腺癌细受体过度表达的乳腺癌细胞。胞。HER2/neu HER2/neu(+)病人病人 单用单用 H H-RR 15%RR 15%化疗化疗+H-+H-RRRR 80%80%曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（HerceptinHerceptin，赫赛汀），赫赛汀）vv19

20、981998年年9 9月美国月美国FDAFDA批临床应用：批临床应用：准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对HER2HER2阳性的转移阳性的转移性乳腺癌患者。性乳腺癌患者。vv与紫杉醇联用，可作为与紫杉醇联用，可作为HER2/neuHER2/neu过度表达或不适合采取蒽过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为TAXTAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。疗方案。vv主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此

21、，主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。不提倡与蒽环类药物同时应用。利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华），美罗华）临床应用：临床应用：1997年年11月美国月美国FDA批准批准 CD20阳性的阳性的B细胞性细胞性NHL CLL及毛细胞性白血病及毛细胞性白血病利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华），美罗华）作用机制：作用机制：利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种针对，美罗华）是一种针对CD20的的人人/鼠嵌合单抗，通过与鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结抗原结合，导致

22、合，导致B细胞溶解，从而抑制细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导B细胞凋细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。（一）治疗靶点的确定（一）治疗靶点的确定v手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材v常规病理常规病理v免疫组化免疫组化v基因分型（基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）v确定组织分子病理标志确定组织分子病理标志附表附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志乳腺癌 ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等 前列腺癌 PSA、

23、PSMA等 GIST CD117、Ki67、CD34等 淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等 肺癌 CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等 胃肠腺癌 EGFR、Her2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等附表附表 常用分子靶向治疗模式及举例常用分子靶向治疗模式及举例（联合或序贯的常用模式）（联合或序贯的常用模式）分子靶向分子靶向+免疫治疗免疫治疗Iressa+CIK/IL-2分子靶向分子靶向+内分泌治疗内分泌治疗Herceptin+TAM 分子靶向分子靶向+中医药治疗中医药治疗Iressa+中医辩证施治分子靶向分子靶

24、向+放疗放疗IMC-225+放疗分子靶向分子靶向+化疗化疗Avastin+IFL或CPT11(单药)Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP常用模式举例常用模式举例（三）疗效的评价（三）疗效的评价v 化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以 WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。v靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。目标可能是长期带瘤存活。v影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。v近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细

25、胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。靶向治疗的不良反应靶向治疗的不良反应v变态反应或者其他过敏反应。v过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高v预防发生严重过敏反应：给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗。1.分子靶向治疗存在的问题 寻找新的特异性分子靶点寻找新的特异性分子靶点 提高分子靶向药物的特异性提高分子靶向药物的特异性 靶向药物合理应用靶向药物合理应用 疗效评价标准疗效评价标准 降低治疗费用降低治疗费用2.分子靶向治疗本身的问题v病理学为主的形态学诊断病理学为主的形态学诊断v免疫学免疫学v细胞遗传学细胞遗传学v分子基因学诊断分子基因学诊断3.分子靶向治疗还有待完善 单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖 多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。常基因。针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用LOGO 谢谢观赏谢谢观赏