抗菌药物对凝血功能的影响.ppt

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1、抗菌抗菌药物物对凝血功能的影响凝血功能的影响抗菌药物致凝血功能障碍机制抗菌药物致凝血功能障碍机制一、抗菌药物致凝血功能障碍机制骨髓抑骨髓抑骨髓抑骨髓抑制作用制作用制作用制作用A免疫性免疫性免疫性免疫性PLTPLT减少减少减少减少B影响影响影响影响VitKVitK合成合成合成合成C影响谷氨酸影响谷氨酸影响谷氨酸影响谷氨酸-羧基化反羧基化反羧基化反羧基化反应应应应 D代表药物：代表药物：代表药物：代表药物：氯霉素、氯霉素、氯霉素、氯霉素、两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B药物自身免疫性药物自身免疫性药物自身免疫性药物自身免疫性药物的半抗原性药物的半抗原性药物的半抗原性药物的半抗原性VitK1-

2、VitK1-来源于食物（来源于食物（来源于食物（来源于食物（40%50%40%50%）VitK2-VitK2-肠道合成（肠道合成（肠道合成（肠道合成（50%60%50%60%）分子结构：分子结构：分子结构：分子结构：N-N-甲基硫四氮唑甲基硫四氮唑甲基硫四氮唑甲基硫四氮唑侧链基团侧链基团侧链基团侧链基团可能机制可能机制可能机制可能机制A骨髓抑制作用 骨髓巨核细胞减少，血小板减少。氯霉素。（与剂量相关的可逆性骨髓抑制，常见于血药浓度25mg/L；与剂量无关的，常表现为再生障碍性贫血）两性霉素B。（表现为正常红细胞性贫血）B免疫性PLT减少药物自身免疫性（磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机

3、体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。药物的半抗原性（-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。抗病毒药物 更昔洛韦发生贫血和血小板减少症的频率高。C影响VitK合成广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。头孢哌酮40%以上至胆道排泄，以原型经肠道排出，能抑制或杀灭肠道内合成维生素K2的正常菌群，抑制维生素K2的合成，导致维生素K依赖性低凝血

4、酶原血症。D影响谷氨酸-羧基化反应拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺等。主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。二、抗菌药物与抗凝药物相互作用 华法林是双香豆素类中效抗凝剂，其竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。97%的华法林与血浆蛋白结合，这样药物药物动力学特点使华法林容易与其它药物相互作用。1.增强抗凝作用的药物：甲硝唑、磺胺甲恶唑片、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类、头孢菌素

5、等。2.降低抗凝作用的药物：利福平。3.不能合用：阿米卡星、万古霉素。对策治疗时注意预防和处理相关不良反应治疗时注意预防和处理相关不良反应避免进一步出血的发生避免进一步出血的发生一般可自行恢复一般可自行恢复 严重者可使用糖皮质激素、严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白、输血小板或人免疫球蛋白、输血小板或血浆置换，必要时输血血浆置换，必要时输血减少活动，避免饮食、生活刺激减少活动，避免饮食、生活刺激一旦发现，及时停药一旦发现，及时停药重视凝血功能障碍重视凝血功能障碍ADRADR，预防为主，预防为主注意监护，尤其高危人群，注意监护，尤其高危人群，长期用广谱抗菌药必要时长期用广谱抗菌药必要时可予可予

6、VitK1并监测并监测抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻的定义抗生素相关性腹泻(Antibiotic associated diarrhea,AAD)是由于接受抗生素治疗而引起的一系列严重程度不同、以腹泻为主要症状的肠道菌群失调症的总称。抗生素相关性腹泻诊断与治疗.杨云生，2011Aad的病因及发病机制不同种类的抗生素引起腹泻的原因及发病机制不尽相同,归结起来可以分为以下3类：肠道正常菌群遭到破坏 胃肠蠕动加快 肠道黏膜损害 肠道正常菌群遭到破坏一、肠道菌群相关的糖类的代谢降低,致使糖类吸收不良,肠腔中的有机酸、阳离子和糖类聚集,从而导致渗透性腹泻;二、正常菌群的破坏也导致了病原

7、微生物的异常增殖,特别是艰难梭菌的感染。艰难梭菌是一种专性厌氧革兰阳性芽孢杆菌,其致病主要通产生两种毒素介导。毒素A是肠毒素，主要的毒力因子,具有很强的肠毒素活性。通过黏膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻,甚至引起黏膜出血。毒素B是细胞毒素，可直接损伤肠壁细胞，引起炎症，导致渗出性腹泻。肠道正常菌群遭到破坏目前认为艰难梭菌是抗生素相关腹泻的主要病因,10%25%的AAD和几乎所有的PMC均由此菌引起。与AAD有关的其他病原菌如产气荚膜梭菌、金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、念珠菌、催产克雷伯菌、沙门菌等也见有报道。胃肠蠕动增快有些抗生素如红霉素,为胃动素受体激动剂,

8、可使胃肠蠕动增快,导致运动性腹泻;如阿莫西林有刺激肠蠕动的作用,也可导致运动性腹泻。肠道黏膜损害有些抗生素如氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等,可直接引起肠道黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶的活性降低,导致肠道内营养物质的吸收障碍,从而引起吸收不良性腹泻。AAD的危险因素抗生素的种类患者因素医疗干预措施及药物其他AAD的危险因素-抗生素的种类(1)广谱抗生素较窄谱易发AAD,有报道称广谱抗生素引起AAD的概率是窄谱抗生素的1070倍。其中林可霉素、氯洁霉素人工合成青霉素头孢菌素;(2)2、3代头孢菌素易发AAD;喹诺酮类也可引起AAD;AAD的危险因素-患者的因素高龄(60岁)是

9、AAD的一个重要危险因素;危重患者、原发疾病重、急性生理和慢性健康评估(APACHE)评分高的患者易发生AAD;住院时间越长,AAD发生率越高;患者的免疫状况也与发生AAD的危险密切相关,免疫力低下如肿瘤化疗、移植、长期卧床的患者发生AAD的危险明显增加。AAD的危险因素-医疗干预措施及药物医疗干预措施越多,如机械通气、透析、肠内营养的患者发生AAD的风险越高。另外,一些药物如抗肠蠕动药物、抑酸剂等的使用也可增加AAD的危险。AAD的危险因素-其他医院的环境、医务人员手的污染、电子直肠体温计的使用等也是导致院内感染AAD及传播的重要相关因素 AAD的诊断要点近期使用抗生素史临床表现辅助检查AA

10、D的诊断要点-近期应用抗生素史患者在应用抗生素治疗期间或用药后3周内,突然出现腹泻,尤其是老年、病情危重、恶性肿瘤、外科大手术后者,应怀疑AAD的可能性。症状常在抗生素治疗的49天开始出现,但也可能在停用抗生素后发生。AAD的诊断要点-临床表现AAD的临床表现依病变的程度而不同,根据临床表现可分为单纯腹泻型、结肠炎型、出血性结肠炎型、伪膜性结肠炎型及暴发性结肠炎型。根据病情轻重可分为轻、中、重型和暴发型。AAD的诊断要点-临床表现主要症状为腹泻,每日220次,大多数呈黄绿色水样便,少有脓血样便。常伴有腹胀、腹痛、发热,可伴有里急后重。患者可有厌食、精神不振等表现。可伴有发热、恶心呕吐。重症患者

11、可出现脱水、中毒性休克或中毒性巨结肠、腹水、麻痹性肠梗阻甚至死亡。AAD的诊断要点-辅助检查(1)大便检查：大便常规：可见白细胞,多数无肉眼血便或黏液便,有时便潜血可呈阳性。大便培养：敏感性为89%100%;大便培养分离出艰难梭菌即可确诊,但对AAD的诊断缺乏特异性,因为非产毒株也被分离出来,因此培养阴性者也不能除外AAD的诊断。粪便厌氧培养出艰难梭菌后,还应进行毒素鉴定。AAD的诊断要点-辅助检查（2）血常规及生化检查:血常规可见白细胞计数升高,甚至出现类白血病反应。血生化检查:可有电解质、酸碱平衡紊乱、低蛋白血症。艰难梭菌抗原乳胶凝集实验敏感性和特异性均不如其它检查,PCR毒素基因检测尚处

12、于研究阶段。（3）内镜检查是诊断伪膜性肠炎快速而可靠的方法。如病变轻、肠镜检查过早或治疗及时,内镜检查可无典型表现,肠黏膜可正常或仅有弥漫或斑片状充血、水肿。严重者可见黏膜表面覆以黄白或黄绿色伪膜。艰难梭菌便培养和毒素检测呈阳性的腹泻患者中,大约50%患者可以通过内镜发现伪膜。伪膜多局限于直肠或乙状结肠,也可位于结肠的其它部分。早期伪膜呈斑点状跳跃分布,进一步扩大,隆起,周围红晕,红晕周边黏膜正常或水肿。伪膜可呈黄白色、灰色、灰黄色或黄褐色,隆起于黏膜,周围绕以红晕,重症病例伪膜可相互融合成片,甚至可形成伪膜管型。因有穿孔风险,故暴发性重度腹泻患者行结肠镜检查属相对禁忌。AAD的诊断要点-辅助

13、检查（4）影像学检查X线腹部平片可显示肠麻痹或轻至中度肠管扩张。钡灌肠检查对怀疑AAD的患者无助于明确诊断,且有可能使病情加重的危险。CT扫描可发现肠壁水肿或炎症表现,对暴发性重度肠炎诊断有帮助。AAD的治疗对策停用相关抗生素床旁隔离抗艰难梭菌治疗吸附艰难梭菌毒素扶植肠道正常菌群抗休克与全身治疗AAD的治疗对策停用相关抗生素一旦临床高度怀疑或已确诊AAD,应及早停用有关抗生素。对于原发病必须继续使用者,可给予针对性强的窄谱抗生素。轻症者停药后可自行缓解而不需进一步治疗,但由于潜在的高死亡率,目前对大多数患者采取针对病原菌的抗菌治疗。应避免使用止泻药或抗胃肠蠕动药。AAD的治疗对策床旁隔离CDA

14、D患者的粪便可以污染周围环境,引起医院内感染,因此对患者应给予床旁隔离。医护人员接触患者前后要正确洗手。AAD的治疗对策抗艰难梭菌治疗对有严重腹泻或肠炎的患者、老年患者、伴发多种疾病的患者以及不能停用原用抗生素的患者应给予针对艰难梭菌的抗生素治疗。临床常用甲硝唑、万古霉素、杆菌肽、替考拉宁、微生态制剂等。AAD的治疗对策吸附艰难梭菌毒素 考来烯胺散45g,每日34次,714天,适于中度病情或复发者。应注意不能与万古霉素合用。扶植肠道正常菌群 目前临床应用的主要有地衣芽孢杆菌活菌胶囊、双歧杆菌活菌胶囊等。AAD的治疗对策抗休克与全身治疗补充液体、纠正电解质紊乱和酸中毒,必要时使用肾上腺皮质激素、

15、血管活性药物及输全血。对重症或爆发型PMC患者,治疗开始即应选用万古霉素口服治疗。当患者病情严重伴有肠麻痹或中毒性巨结肠时,应加用甲硝唑静滴,剂量为250500mg,每68小时1次。对甲硝唑静滴治疗无效者,可通过鼻胃管或灌肠应用万古霉素。对治疗无效的重症患者以及并发中毒性巨结肠、结肠穿孔等急腹症者应予外科手术治疗。对多次复发者,在应用万古霉素或甲硝唑口服714天控制症状后,在随后的3周内再予下述的一种药物进行治疗:消胆胺4mg,每日4次口服;或乳酸杆菌1g,每日4次口服;或万古霉素125mg,隔日1次口服;用药均为3周。AAD的合理用药由于抗生素相关肠炎的发病诱因主要为抗生素的应用,因此一经确

16、诊,治疗应立即停用相关的抗生素。轻症患者停用相关的抗生素后多能自愈。对于症状较重的患者,需要用针对艰难梭菌的抗生素治疗。合理用药-关于药物的选择 甲硝唑是治疗艰难梭菌感染的一线用药,其疗效与万古霉素相似。首选此药是因为考虑到对万古霉素耐药的肠球菌有逐渐增加的趋势,特别是医院内感染。但对于怀孕的患者应优先考虑使用万古霉素。替考拉宁效果与万古霉素相似,但也需考虑出现耐药肠球菌的可能。阴离子交换树脂可与万古霉素结合,故两药不宜同时服用。合理用药-给药途径 建议口服给药,因为艰难梭菌停留在肠腔内而不侵犯肠黏膜。万古霉素很少经肠道吸收,在肠道内药物浓度高,副作用小,因此不宜静脉使用。对于有肠梗阻的患者,

17、可考虑通过鼻胃管或鼻肠管给与甲硝唑和万古霉素。对合并中毒性结肠扩张的患者,不宜口服给药,可作回肠或横结肠造瘘,经瘘口或直肠将万古霉素作肠腔内注射。对于病情严重无法耐受口服给药的患者可静滴甲硝唑。合理用药-药物的疗程 绝大多数患者在服用万古霉素后2448小时内症状改善。使用甲硝唑治疗至少持续5天后才能判断治疗是否失败。通常抗生素使用时间为1014天。关于口服万古霉素的疗程,我们的经验对于初发的病例最短3天,一般不超过10天。合理用药-对于复发的治疗 艰难梭菌感染特别是医院内感染复发率高达20%25%,复发通常是由于治疗后结肠内遗留的孢子萌发或复原后的再次感染。多次复发的相关因素有:肠道内抗生素未

18、达到有效的抑菌浓度;疗程过短,未完全清除杀灭艰难梭菌。初次复发患者的治疗与初次感染者相同,使用万古霉素或甲硝唑1014天;对于反复复发的患者,目前尚缺乏可靠的治疗手段。有报道对甲硝唑耐药的艰难梭菌介导对万古霉素耐药。合理用药-对于复发的治疗文献报道尝试有多种治疗复发的方法：如甲硝唑治疗10天后给予考来烯胺散加益生菌疗程4周;小剂量万古霉素与阴离子交换树脂交替使用、延长万古霉素疗程,逐渐减少剂量第1周:万古霉素125mg/次,Q6h;第2周:万古霉素125mg/次,Q12h;第3周:万古霉素125mg/次,Qd;第45周:万古霉素125mgd-1,Qod;第67周:万古霉素125mgd-1,Q3

19、d、扶植肠道正常菌群等。目前对反复发作的患者采用生物疗法或疫苗治疗的研究正在进行。合理用药-控制感染的措施 积极采取有效的措施控制医院内感染是治疗艰难梭菌感染的重要组成部分。应对艰难梭菌的腹泻患者实施隔离,医护人员与感染的患者和感染环境接触时要有预防措施,接触患者前后要正确洗手。要合理应用抗感染药物以防二重感染。合理用药-微生态制剂 包括酵母菌、乳酸杆菌或双歧杆菌可帮助恢复肠道正常菌群,有助于缩短抗菌药物的疗程,减少复发。但益生菌对治疗AAD的作用目前尚缺乏足够的设计合理、严格对照的临床研究资料,对于其作为常规治疗AAD的应用尚需进一步证实。病例分析病例分析病例分析患者曾某某，女，患者曾某某，

20、女，83岁岁，因，因“反复双下肢水反复双下肢水肿肿2年，再年，再发发加重伴胸加重伴胸闷闷气气紧紧半月半月余余”入院，住院期入院，住院期间间因肺部感染予抗感染治因肺部感染予抗感染治疗疗。痰培养鉴定结果肺炎克雷伯头孢唑啉耐药环丙沙星耐药头孢哌酮钠舒巴坦钠敏感头孢吡肟、头孢曲松耐药头孢呋辛耐药哌拉西林钠他唑巴坦钠敏感美罗培南、亚胺培南敏感治疗方案2018.6.28哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g bid2018.7.15头孢哌酮钠舒巴坦钠3g bid凝血功能变化PT(S)INRAPTT(S)TT(S)2018.6.2823.31.9845.8152018.7.0119.51.6643.220.42018

21、.7.06141.246.113.92018.7.2032.3 2.73 42.9 17.42018.7.2150.54.2345.917.42018.7.2230.52.5842.217.62018.7.2314.71.2630.616.8血液分析变化2018.7.62018.7.122018.7.20WBC(1012/L)7.617.697.63N(%)65.271.568.1Hgb(g/L)121126129Plt(109/L)166283216大便情况大便次数大便性状大便颜色入院第1-6天0-入院第7天3稀黄入院8-11天12稀黄入院12-出院01稀黄分析1.哌拉西林钠他唑巴坦钠不良反

22、应：胃肠道反应：腹泻、恶心和呕吐（常见），伪膜性肠炎（罕见）血液系统：出血时间延长（罕见），与凝血试验异常相关，并多见于肾功能衰竭患者；白细胞、中性粒细胞、血小板减少（少见），应当定期检查患者造血功能，特别是长期治疗（21天）的患者。分析2.头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应：胃肠道反应：腹泻/稀便最为常见（3.9%），其次为恶心和呕吐（0.6%），伪膜性肠炎 血液系统：直接库姆斯实验阳性（5.5%），低凝血酶原血症（3.8%），一过性嗜酸细胞增多（3.5%），血小板减少症（0.8%）。使用头孢哌酮治疗后出现维生素K缺乏，其机制很可能与合成维生素的肠道菌群收到抑制有关，包括营养不良、吸收不良和长期静脉输注高营养制剂在内的患者存在上述危险，应监测患者凝血酶原时间，需要时另外补充维生素K。分析该患者有长期不能进食、持续使用抗菌药物、输注高营养制剂这三方面的因素，致维生素K缺乏，出现凝血酶原时间的明显延长，予补充维生素K1后，凝血功能迅速恢复，因此这类患者应密切监测凝血功能及造血功能。几乎所有抗菌药物，都有发生伪膜性肠炎的报告，并可在抗菌药物治疗期间或抗菌之后出现，因此，使用抗生素药物后发生腹泻的患者应当注意考虑这一诊断。轻、中度患者，应注意维持体液及电解质的平衡，并适当补充蛋白质，重症患者应注意艰难梭菌的感染。谢谢观赏！2020/11/551